药 物 化 学 Medicinal Chemistry

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1 药 物 化 学 Medicinal Chemistry
孟 歌 Tel: (o), Office: Pharm Building 317 2012，Autumn semester

2 第七章 组胺受体拮抗剂 (抗过敏和抗溃疡药)
Chapter VII Histamine Receptor Antagonists

3 名词解释：Histidine versus Histamine
组胺酸脱羧而成组胺，咪唑乙胺，氨乙基咪唑。 组胺是体内一种化学传导活性胺物质，可影响许多细胞反应，包括过敏，发炎反应，胃酸分泌等，也可影响脑部神经传导，会造成人体想睡觉等效果。

4 Releasing of Histamine

5 组织胺引发过敏反应示意图

6 组胺受体：四个亚型 H1：引起肠道，子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，可导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。
H3：不仅参与调节脑内组胺的释放、合成与代谢，还能调节其它多种神经递质的释放与代谢。它与中枢神经系统的诸多神经行为功能有密切关系。因此组胺H3受体拮抗刺的新药开发有望用于临床治疗精神行为紊乱型疾病如老年性痴呆、帕金森氏综合征等。 H4：中枢神经系统和外周组织中发现。

7 Histamine Receptor Antagonists
过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与组胺有关。

8 Main content 第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药 结构类型，代表药物：盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、阿司咪唑。
第二节 过敏介质与抗过敏药 第三节 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药 结构类型，代表药物：西咪替丁、盐酸雷尼替丁。 第四节 质子泵抑制剂 代表药物：奥美拉唑

9 第一节 抗过敏药 临床使用的抗过敏药主要有： H1受体拮抗剂， 其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、 白三烯拮抗剂 以及激肽拮抗剂。

10 一、H1受体拮抗剂 化学结构：具有类似组胺的药效团结构：

11   （一）乙二胺类 乙二胺类的结构通式为Ar′Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂， 如曲吡那敏（Tripelenamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazoline)。

12 TDs

13   (二) 氨基醚类 用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物,例如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。 为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate, 乘晕宁) 是常用的抗晕动病药物。

14 盐酸苯海拉明 (Diphenhydramine Hydrochloride)
化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 2-(benzhydryloxy)-N,N-dimethylethanamine hydrochloride 用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗

15 性质 1．苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。
2．苯海拉明纯品对光稳定。当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。二苯甲醇等杂质可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生。

16 Antiallergic and Antiulcer Drugs 抗过敏药 抗溃疡药
Review: Classification Antiallergic and Antiulcer Drugs 抗过敏药 抗溃疡药 经典的 无中枢作用的 H1受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物

17 Review last course Oct, 30, 2012 The chemical structure type of H1 antagonists as the Antiallergic Drugs. Reminds tips: H1 受体拮抗剂应具与组胺化学结构类似的结构特征： 与受体结合但没有内在活性的较大头部； 可与受体结合的带有氨基的侧链。

18 H1受体拮抗剂的基本化学结构

19 Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环，
X为C，N，O等电子等排体， 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环, X与N 之间常见2个C原子。

20 抗过敏药物 H1受体拮抗剂化学结构类型 乙二胺类（X=N） 氨基醚类（X=CHO）： 哌嗪类 丙胺类（X=CH） 三环类 哌啶类
Typical drugs：Diphenhydramine Hydrochloride 哌嗪类 丙胺类（X=CH） 三环类 哌啶类

21 一、H1受体拮抗剂的化学结构类型 1. 乙二胺类

22 乙二胺的两个N处于杂环中亦可 特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏

23 一、H1受体拮抗剂的化学结构类型 1. 氨基醚类（X=CHO）

24 Review last course Oct, 30, 2012 Diphenhydramine Hydrochloride:
Diphenhydramine is a first generation (typical) antihistamine used to treat a number of conditions including: allergic symptoms and itchiness.Despite being one of the oldest antihistamines on the market, it is more effective than even some of the latest prescription drugs. It is frequently used when an allergic reaction requires fast, effective reversal of the often dangerous effects of a massive histamine release. Synthesis method: Diphenhydramine, N,N-dimethyl-(diphenylmethoxy)ethylamine, is synthesized by a reaction of 2-dimethylaminoethanol and benzhydrylbromide or benzhydrylchloride, which is synthesized from benzhydryl methanol.

25 结构修饰 1. 苯环对位引入取代基

26 2. 吡啶代替苯环

27 3. 氨基置于环中 活性大于苯海拉明

28 这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用30min后即起效，可持续12h，兼具显著的止痒作用。以RR和RS 型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性有较大的影响。

29 （三）丙胺类 用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar- N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。
例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。 此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。

30 丙胺类结构通式（X=CH）

31 活性E型大于Z型 E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍

32 马来酸氯苯那敏 (Chloropheniramine Maleate)
化学名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 用途:马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。 用作抗过敏药。

33 性质 1．氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构性左旋体,供药用为其消旋体。
2．氯苯那敏结构中有叔胺结构，当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。 3．马来酸结构中有不饱和双键，马来酸氯苯那敏加稀硫酸，加高锰酸钾试液，红色褪去。

34 马来酸氯苯那敏的合成 溴代乙缩醛

35 Synthesis notes Sandmeyer reaction： Leuckart reaction：
Substitution of aromatic amine with various functional groups； Leuckart reaction： Preparation of tertiary amine.

36 （四）三环类 将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得： 该类结构具有抗H1受体活性，但同时还具有其它药理作用。
如： 异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等。

37 当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类 异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显镇静副作用。 丙嗪类衍生物：see also chapter 2.

38 当N被CH替代；或S 被CH=CH替代时 赛庚啶抗组胺作用较强， 还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。

39 TD：盐酸赛庚啶 （Cyproheptadine Hydrochloride）
化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)-哌啶盐酸盐倍半水合物。 作用：强于马来酸氯苯那敏，并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。临床用作抗过敏药。 盐酸赛庚啶：三环类H1受体拮抗剂。

40 赛庚啶的合成： 苯亚甲基苯酞 邻苯二甲酸酐 赛庚啶

41 三环类TDs 氯雷他定(Loratadine)、酮替芬(Ketotifen)是赛庚啶结构类似物。 酮替芬具有H1受体拮抗作用，
还是过敏介质释放抑制剂。 多用于哮喘的预防和治疗。 氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力， 而对中枢受体的作用很低， 为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。

42 2．富马酸酮替芬 （Ketotifen Fumarate）
化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐 药理活性：酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。

43 （五）哌啶类 哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型。

44 哌啶类:非镇静性抗组胺药主要类型 (Terfenadine)

45 哌啶类 TDs

46 TD：阿司咪唑 Astemizole 作用特点：
长效H1受体抗剂，无中枢镇静及抗胆碱能作用。适用于季节性、常年性、过敏性鼻炎、结膜炎、慢性寻麻疹和其他过敏性疾病。

47 阿斯咪唑的合成 邻苯二胺 异硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯

48 Review: 2012,11,01

49 （六） 哌嗪类 1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢作用。 原因，该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障

50 H1受体拮抗剂构效关系（SAR） 结构通式

51 1、原子间距 乙二胺类： 0.48-0.6nm 哌嗪类： 0.56-0.58nm 丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm

52 2. 芳环部分

53 3. 尾部 4. 异构体 光学异构 活性右旋体大于左旋体 且手性 原子靠近芳环时有选择性 几何异构 活性反式大于顺式

54 H1受体拮抗剂构效关系总结 1．H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：Ar1 ( Ar2 )X-(CH2)n -N(CH3)2 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)，n通常为2。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物． 2．芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm ，约为两个碳原子距离，缩短或延长该长度都将降低活性。 3．药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大活性，三环类药物也须符合此要求。 4．许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。

55 其他类型抗过敏药物简介

56 二、过敏介质释放抑制剂 过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠（Cromolyn Sodium）、酮替芬（Ketotifen）都属于这类药物，酮替芬还具有H1受体拮抗作用。

57 三、白三烯拮抗剂 白三烯 (Peptidoleukotriene) 是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。
白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。

58 四、激肽拮抗剂 缓激肽（Bradykinin）等可引发出广泛病理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。
缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。

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60 第二节 抗溃疡药 (Antiulcer Drugs）

61 消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。 消化性胃溃疡多发生在为幽门及十二指肠，其病因与体内的组胺，乙酰胆碱，胃泌素，前列腺素及其相关受体和胃壁细胞／-ATP酶（质子泵）均有密切关系。 曾有人估计在一般人口中，约有5-10% 在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。

62 抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物 加强保护因子的药物 粘膜保护药

63 一．抗酸药

64 二．抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂

65 抗溃疡药 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物

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69 咪唑类衍生物的研究历程 具有明显阻断作用，但有部分激动作用 阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用
不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱

70 拮抗作用是胍基组胺的100倍，几乎无激动作用，但口服无效
活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏。

71 一、H2 受体拮抗剂 西咪替丁（Cimetidine）是第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂，它的发现开辟了抗溃疡药新领域。其后研发出一系列不同类型的抗溃疡药物，主要类型有咪唑类、呋喃类、噻唑类、哌啶甲苯类等。

72 （一） 咪唑类 西咪替丁（Cimetidine）是通过合理药物设计的方法得到第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂。以组胺为先导化合物，保留其咪唑环，由于发现在咪唑环5位引入推电子基团可增强其对H2受体拮抗作用，因此在5位引入甲基，改变4位上的侧链，将侧链延长并在侧链末端引入胍基或硫脲基，将侧链中第二个亚甲基换成硫原子，由于发现分子中有硫脲基时可引起肾损伤及粒细胞缺乏症，以氰胍基取代硫脲基，得到西咪替丁。 西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。

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74  西咪替丁（Cimetidine） 化学名：N-氰基-N‘-甲基-N“-[2-[(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]硫基]乙基胍，又名甲氰咪胍。 用途：西咪替丁为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。

75 西咪替丁的性质 1．西咪替丁微溶于水。分子结构中具有碱性的咪唑环，与盐酸成盐后易溶于水。
 西咪替丁的性质 1．西咪替丁微溶于水。分子结构中具有碱性的咪唑环，与盐酸成盐后易溶于水。 2．西咪替丁性质稳定，在室温、干燥密闭状态下，5年内未见分解。 3．西咪替丁与铜离子生成蓝灰色沉淀，再加过量的氨试液，沉淀溶解。 4．西咪替丁分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使乙酸铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅）。    

76 （二） 呋喃类 将西咪替丁的甲基咪唑环换成二甲氨基甲基呋喃环；氰基亚氨基换成硝基次甲基，称为雷尼替丁，抑制胃酸分泌的作用强于西咪替丁，副作用也低。

77 盐酸雷尼替丁 （Ranitidine Hydrochloride）
化学名：N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-亚乙基二胺盐酸盐； 用途：为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。具有高效、速效、长效及副作用小等特点。

78 性质 1．盐酸雷尼替丁为类白色或浅黄色结晶性粉末，有异臭，极易潮解，吸潮后颜色编深。但是在室温干燥条件下稳定。
2．盐酸雷尼替丁分子结构中有硫原子，当用小火缓缓加热时产生硫化氢气体，可使湿润的硫化氢试纸变黑。

79 Synthesis of Ranitidine

80 中间体：（1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚的合成

81 （三）噻唑类 用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物： 法莫替丁（Famotidine）；
同类药物尼扎替丁(Nizatidine) 亲脂性强，生物利用度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。

82 TD：Famotidine Hydrochloride
3-(((2-((diaminomethylene)amino)thiazol-4-yl)methyl)thio)-N'-sulfamoylpropanimidamide hydrochloride

83 Usages 法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。
对H1受体，M受体，N受体，5-HT受体,α,β受体均无作用，对细胞色素氧化酶P450也无作用。 对H2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。

84 法莫替丁的合成 脒基硫脲

85 （四）哌啶甲苯类 哌啶甲苯类为新型H2受体拮抗剂，例如罗沙替丁(Roxatidine)具有强效、长效特点。

86 哌啶甲苯类衍生物：H2-Receptor Antagonist

87 吡啶类H2受体拮抗剂 依可替丁

88 （五）H2受体拮抗剂的构效关系 将咪唑类、呋喃类、噻唑类等H2受体拮抗剂的化学结构进行比较，不难发现这些药物的结构特点：
芳杂环部分+4原子链+平面的极性基团

89 SAR of H2-Receptor Antagonist
① 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环； ② 平面、极性的基团；例如西咪替丁的对应基团为氰基胍，雷尼替定为硝基脲，法莫替定则为氨基磺酰脒基，此外还有嘧啶酮，噻二唑等。这些基团都是平面的，在生理PH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键。 ③ 上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关。

90 二、质子泵抑制剂 H+／K+-ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。质子泵抑制剂直接抑制／－ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。

91 TDs  例如奥美拉唑（Omeprazole）和兰索拉唑（Lansoprazole）因为它们都有苯并咪唑的结构，故这类药物被称为苯并咪唑类质子泵抑制剂，这类药物是非竟争性酶抑制剂，它们与H＋／K＋－ATP酶发生共价结合，但是这种结合是可逆的。兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强2~10倍。

92 奥美拉唑（Omeprazole） 化学名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole     洛赛克

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97 奥美拉唑的药理活性特点 肠溶胶囊制剂应用。
奥美拉唑本身为无活性的前药，口服后迅速被吸收，由于其具有弱碱性，能选择性的分布于胃壁细胞的低pH环境中，经氢离子催化为活性物质与H+／K+- ATP酶结合抑制胃酸分泌的第三步即最后一步。临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂。

98 Synthesis of Omeprazole

99 5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的合成 重要中间体

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102 杂环稠合咪唑类：

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104 前列腺素类化合物

105 PGE1类

106 PGE2类

107 Review：要求 掌握H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂的结构类型；
掌握代表药物盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、阿司咪唑、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑的名称、化学结构、理化性质和作用用途； 掌握盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、雷尼替丁、奥美拉唑的合成方法； 熟悉H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂的构效关系及作用机理； 了解H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂的发展。

108 本章重点提示 H1受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型、构效关系
代表性药物：苯海拉明、马来酸氯苯那敏、酮替芬、赛庚啶、阿斯咪唑及其作用特点 合成 抗溃疡药物的分类: H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型 代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点

109 复习题 1．组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出一例药物名称。
2．写出盐酸苯海拉明的化学结构，说明其成品中可能含有何种杂质？此杂质来源及对苯海拉明的稳定性有何影响？ 3．写出化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1受体拮抗剂的名称及化学结构式。指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。 4．根据H1受体拮抗剂的结构类型，试总结写出该类药物的基本结构。 5．H2受体拮抗剂有哪些主要结构类型？各举出一例药物。 6．写出雷尼替定的化学结构式，并说明与西咪替丁结构相比，有那些改变？ 7．试说明奥美拉唑的作用机理及用途？为什么说奥美拉唑是一种前药？