HIV/AIDS抗病毒治疗时机和抗病毒治疗方案的进展----新治疗指南解读

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1 HIV/AIDS抗病毒治疗时机和抗病毒治疗方案的进展----新治疗指南解读
眉山市人民医院刘俊英

2 主要内容 抗病毒治疗时机的进展 抗病毒治疗方案的进展 特殊人群的治疗进展 治疗失败的方案更换

3 我国免费治疗时机2008年 临床标准 实验室标准 处理意见 急性感染期 任何CD4+T淋巴细胞水平 建议治疗 WHO临床分期Ⅳ期 治疗
任何分期 CD4+T淋巴细胞<200/mm3 WHO临床分期Ⅰ,Ⅱ期 CD4+T淋巴细胞计数在200 ～350/mm之间，而且符合以下任何一条标准， a)1年内CD4+T淋巴细胞计数下降超过30%，或者CD4+T淋巴细胞计数绝对数下降超过100/mm3； b)病毒载量在 拷贝/ml以上； c)患者具有治疗意愿，并可以保证良好依从性。 如果患者为女 性，当使用含 有NVP治疗方 案时，建议推 迟到CD4+T淋 巴细胞<250/µl 以后再开始治 疗

4 我国免费治疗时机2011年 临床标准 实验室标准 处理意见 急性感染期 任何CD4+T淋巴细胞水平 可以考虑治疗* WHO分期Ⅲ、Ⅳ期 治疗
CD4+T淋巴细胞 ≤350/mm3 CD4+T淋巴细胞计数在 /mm3之间 当患者符合以下任何一种情况时： 1、高病毒载量（>100000拷贝/ml）; 2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降低>100个/ mm3） 3、合并活动性HBV； 4、HIV相关肾脏疾病； 5、年龄>65岁 建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。  1、妊娠**  2、单阳家庭中的HIV阳性的一方***

5 抗病毒治疗的目标 减少HIV相关的发病率和死亡率 改善生活质量 重建或者维持免疫功能 抑制病毒载量小于50copies/ml 预防母婴传播
减少免疫重建综合症 较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率 获得正常的期望寿命 减少HIV的传播

6 Incidence per 1000 person-yrs HAART 治疗前的CD4 细胞计数 (cells/mm3)
HIV 门诊患者队列研究 (HOPS) 对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访 60 病死率 48 50 机会感染 40 26 26 Incidence per 1000 person-yrs 30 22 16 20 12 10 8 5 10 2 0-49 50-199 ≥500 HAART 治疗前的CD4 细胞计数 (cells/mm3) Lichtenstein, 13th CROI; 2006; #769

7 起始CD4细胞计数不同时的HAART及生存率
来自研究队列的模拟数据 10,855 名患者纳入 934 进展至AIDS或死亡 IDUs（静脉吸毒）者排除 在不同CD4细胞计数时开始治疗时进展至AIDS或 死亡的累计概率 cells/mm cells/mm cells/mm3 1 2 3 4 5 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 不同CD4细胞计数时的疾病进展和死亡 (/mm3) < 200 vs < 350 vs 进展至 AIDS 的风险(95% CI) 进展至AIDS或死亡的风险 (95% CI） ( ) ( ) 1.52 ( ) 1.26 ( ) 进展至AIDS或死亡的总概率 For more information, go to the Capsule Summary at HAART治疗后的年数 Sterne J, et al. CROI 2006; #525.

8 在CD4细胞计数较高时开始治疗有助于降低药物的毒副作用
HIV 门诊患者队列研究 (HOPS) 对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访 肾功能不全 周围神经病变 脂肪萎缩 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 % Patients <200 <349 <499 >500 * CD4 细胞计数 (cells/mm3) *P<.05 Lichtenstein, 13th CROI; 2006.;#769

9 免疫抑制增加非HIV相关的死亡 (D:A:D研究)
在美国、澳洲及欧洲进行的一项有23,000多名患者参与的队列研究 2000–2004 死亡1,248 (5.3%) (1.6/100人年) 其中, 82% 的患者接受了ART HIV相关和非HIV相关的病死率均与CD4细胞耗竭有关，提示免疫抑制在非HIV相关性死亡原因形成中的作用* 不同免疫功能和特殊原因所致死亡的相对危险性 总体 HIV 恶心肿瘤 心脏 肝脏 100 10 RR 1.0 <50 50–99 100–199 200–349 350–499 >500 This study evaluated whether deaths generally thought to be unrelated to HIV were more likely to occur in patients with low CD4+ count. The D:A:D is a prospective study of 23,441 patients from 11 existing cohorts in Europe, Australia, and USA. Detailed information regarding deaths occurring between initiation of D:A:D in 2000 and February 2004 were collected. Results showed that 5.3% of patients died over a 76,893 pt-yr of follow-up (incidence of death 1.6/100 pt-yr). 82% had used ART prior to enrolment for a median of 2.8 years. The leading cause of death was AIDS (30%). However, other causes included liver-related deaths, 9% were CV-related, and 8% were from non-AIDS malignancies. It was found that the proportion of death from these causes is stable over time. The adjusted relative rate of death from an AIDS-related cause in patients with a latest CD4+ of <50 cells/mm3 vs >500 cells/mm3 was 96.4% [(95%CI 61–150.7)]. Similarly, causes of liver-related deaths had an adjusted relative rate of death in those with CD4+ <50 cells/mm3 of 26.6% (p<0.0001) vs 1% in CD4+ >500 cells/mm3. The study concluded that death from causes thought to be non–HIV-related were more likely to occur in persons with lower rather than higher CD4+ cell count. DAD and Liver analysis CD4+ Cells/mm3 不同免疫功能和特殊原因所致死亡的相对危险性 0.1 *肝脏相关: 慢性病毒性肝炎, 肝衰竭(其他); 恶心肿瘤, 非AIDS相关性肝炎; 心脏相关: 新梗死, 其他 CVD, 其他心脏疾病 HIV Liver Malignancy Heart <50 96.4 26.6 23.5 3.1 50-100 28.5 22.2 15.4 2.1 13.6 13.5 11.4 1.9 3.4 6.5 3.7 1.3 Weber R, et al. 12th CROI, Boston 2005, #595; Weber R et al. Arch Intern Med 2006; 166 (15): 1.9 2.5 1.0 0.8 >500 1.0 1.0 1.0 1.0

10 不同病毒载量异性间HIV传播的研究 所有受试者 男-女的传播 女-男的传播

11 HPTN052研究：早期治疗使HIV传播风险 降低96.3%
第一个评估抗病毒治疗预防作用的大规模、随机对照的Ⅲ期临床研究，计划持续至2015年。 2007年开始，在9个国家的13个地区共纳入1763对伴侣（97%为异性），其中一方为HIV阳性，另一方为HIV阴性。 Infectious Diseases Society of America, May12, 2011

12 1997 年开始的一项生存队列研究中，病毒载量每降低1 个对数单位，HIV的发病率降低74%
在不同的模型中HIV感染者中接受HARRT的人数每增加1%， HIV发病率降低5% ART对HIV血样阳转率的降低起到了重要作用

13 我国抗病毒治疗的一线方案（2008年） 首选AZT+3TC+EFV/NVP方案，
司他夫定（d4T）建议作为齐多夫定（AZT）的替代药物，在AZT不能耐受的时候使用，并且使用剂量上调整为30mg，每日两次。

14 一线抗病毒治疗方案 AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75×109/L的患者。
TDF或AZT TC EFV或NVP AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75×109/L的患者。 对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。 当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC 已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换 成人和青少年艾滋病患者（特殊人群抗病毒治疗除外）抗病毒治疗的标准一线方案建议为TDF或AZT+ 3TC + EFV或NVP，当TDF和AZT都不能使用时，可考虑使用ABC，并介绍了ABC使用的注意事项。已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换。

15 需要注意的几点 AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75×109/L的患者。
使用3TC注意事项：成人服用300mg片剂，每日1次。儿童必须按每日两次的方式服药，不能使用每天1次剂量。 基线CD4+T淋巴细胞≥400/mm3的男性，基线CD4 +T淋巴细胞计数≥250/mm3的女性，NVP会增加肝毒性的危险，并通常出现在开始治疗后的16周以内，因此对上述两类患者应避免使用NVP，可使用EFV。

16 需要注意的几点 TDF的毒副反应：使用TDF的患者有可能出现肾功能损伤和骨密度下降，罕见报道有急性肾功能不全和范可尼（fanconi）综合征。基线存在肾功能异常的患者避免使用TDF。

17 D:A:D研究显示: HIV+患者死亡原因中约70％为非AIDS相关疾病导致
33,347 患者 2.192 死亡病例（共158,959 人.年） 13.8 例死亡 /1,000人.年 (95% CI: ) AIDS-相关32％ 肝脏相关 14% 心血管疾病相关 11% Non-natural 9% Bacterial Infection 7% Lactic Acidosis / Pancreatitis 1% 肾 1% Other unknown 13% 非AIDS癌症 12% Smith C, CROI 2009; 145

18 因毒性或患者/医生的选择，NVP停用的比率
欧洲SIDA研究开始NVP治疗的 后的1571名患者 患者分为： CD4 “高”（男性>400/mm3，女性>250 /mm3 ）或者“低” ART初治或经治 患者组 停药/换药的频率 P 值 CD4高，初治 47.7% (31/65) Ref CD4低，初治 20.3% (28/138) .008 CD4高，经治 27.1% (195/720) .027 CD4低，经治 27.3% (153/581) .045 Methods: The study included EuroSIDA patients starting NVP after 1 January 1999 with CD4 and viral load measured in the 6 months before starting ART. CD4 at starting NVP was classified as high (>400/mm male, >250/mm female) or low and ART naïve or experienced. Key Points: Patients who initiate NVP with high CD4 counts have the highest rates of discontinuation due to toxicity or physician/patient choice. However, even with lower CD4s or experienced patients, rates of discontinuation are still % 18 Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB0104 18

19 一线NRTI突变对选择二线NRTI的影响
3TC, FTC, ZDV, d4T ± ABC, ± ddl, ±TDF AZT/d4T/3TC M184V + TAMS 耐药 突变 活性药物 ?ABC, ?ddl, ?TDF M184V + L74V 耐药 ABC/3TC 3TC, FTC 突变 ZDV, d4T, TDF ABC ± ddl 活性药物 Key Points: First-line regimens using TDF will still maintain full activity to thymidine analogs in second-line. Deep failure to a thymidine analog containing regimen may compromise all of the NRTIs. TDF/XTC TDF, 3TC, FTC, RP ABC, RP ddl M184V + K65R 耐药 突变 活性药物 ZDV, d4T Cozzi-Lepri A, et al. Antiviral Therapy 2005; 10: Johnson V, et al. Topics in HIV Medicine 2007; 15: 19 19

20 HIV/TB的治疗时机 CD4计数 开始ART的时机 <200 cells/ mm3 抗TB治疗2-4周内开始ART
推荐方案：TDF/AZT +3TC+EFV 备选方案：AZT+3TC +ABC/TDF TDF/AZT +3TC+NVP

21 HIV/HBV的治疗 CD4细胞计数 开始ART的时机 < 350／mm3 开始ART同时亦开始抗HBV治疗
一线方案：TDF + 3TC+ EFV 二线方案：AZT+TDF +3TC+ LPV/r

22 HIV/HCV的治疗 CD4细胞计数 治疗处理 ﹤200/mm3
先抗HIV治疗，待CD4上升至>200/mm3并稳定3个月以上，可考虑抗HCV治疗 200～350/mm3 如肝功能异常或转氨酶升高（﹥2ULN）的患者宜在开始HAART前先抗HCV治疗，以降低免疫重建后肝脏疾病恶化的危险。 ＞=350/mm3 先抗HCV治疗，抗HCV治疗过程中如CD4下降至200/mm3以下时启动抗HIV治疗 抗HCV治疗期间HAART方案首选为：TDF+3TC+EFV/(LPV/r)

23 感染艾滋病病毒女性妊娠期、分娩期及哺乳期的抗病毒治疗
孕妇 婴儿 抗病毒治疗从孕14周开始，如果选择母乳喂养，产妇应持续应用抗病毒药物至少至停止母乳喂养后1周。 推荐方案 AZT*+3TC+LPV/r 替代方案 AZT+3TC+NVP**或AZT+3TC+EFV*** *如果孕妇出现Hb≤90g/L，或者基线时中性粒细胞低于0.75×109/L，可使用TDF替换AZT，使用TDF的患者应注意监测肾功能 **NVP只可以用于CD4<250/mm3的女性 ***妊娠3个月内禁用EFV 不论何种喂养方式 每日一次NVP或 每日二次AZT 4-6周

24 HIV阳性孕妇的治疗 推荐方案：AZT+3TC+LPV/r 备选方案：AZT+3TC+EFV
AZT+3TC+NVP 只可用于CD4<250的孕妇 增加了临产时发现的HIV感染孕产妇的抗病毒用药方案及婴儿的HIV母婴阻断用药方案及剂量。

25 治疗失败的确定 治疗12个月以上，换药时机标准：
有条件进行耐药检测的地区，对于VL>1000拷贝/ml的患者，进行耐药检测。按耐药结果更换药物。 没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对VL>5000拷贝/ml的患者，建议在确认依从性良好情况下，更换二线药物。 不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出现免疫学失败，也可更换二线药物

26 二线治疗方案 目标人群 可能的二线方案 成人/青少年 原治疗方案 AZT/d4T+3TC+NVP/EFV
AZT/d4T+ddI+NVP/EFV TDF+3TC+LPV/r TDF+3TC+NVP/EFV AZT+3TC+LPV/r HIV/TB合并感染 使用包含利福布汀的抗结核方案 避免使用含有利福平的抗结核方案 二线方案选择同上 HIV/HBV合并感染 AZT+TDF+3TC+LPV/r

27 职业暴露 治疗方案 常用药物组合 基本用药方案 AZT+3TC TDF+3TC 强化用药方案 基本用药方案+克力芝或EFV
IV暴露后预防用药方案 治疗方案 常用药物组合 基本用药方案 AZT+3TC TDF+3TC 强化用药方案 基本用药方案+克力芝或EFV 基本用药方案和强化用药方案的疗程均为28天。

28 其他更新 CD4监测频率基线一次，之后每半年一次 病毒载量监测频率每半年一次 增加了尿常规监测的要求
增加了使用TDF，ABC和LPV/r时的监测项目及频率要求 NVP的药物致畸作用分级由C级更新为B级， 增加了常用抗病毒药物在不同肾功能水平下的剂量调整

29 HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗的临床及免疫学指标
WHO临床分期 处理原则 <24月 无论临床分期及免疫状态均开始治疗 ≥24月 Ⅳ期 治疗 Ⅲ期 　Ⅱ期 CD4低于年龄相关阈值时治疗；

30 HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗免疫学指标
年龄 ＜24个月 ≥24个月～59个月 ≥5 岁 CD4+T淋巴细胞百分比 任何水平 ≤25% ≤15% CD4+T淋巴细胞计数 ＜750/mm3 ≤350/mm3

31 职业暴露 在我国，81.37%的护士过去1年中至少发生过1次锐器伤，远高于国外35.3%的调查结果。

32 普及性预防 假设所有的人均为HIV、HBV、HCV感染者
在医护环境中，每当工作人员接触血液、深层体液(羊水、心包液、胸腔液、腹腔液、滑液、脑脊液、精液及阴道分泌物)及任何含有血液的体液应视其具有传染性，而要采取防护措施

33 职业暴露处理流程图 完整 皮肤 口腔 眼睛 粘膜损伤 皮肤 刺伤 挤血 肥皂或清水冲洗 生理盐水或清水冲洗 生理盐水或清水冲洗
挤血 肥皂或清水冲洗 生理盐水或清水冲洗 生理盐水或清水冲洗 自来水或柔和的杀菌剂清洗 一般消毒 0.5%碘伏冲洗或涂抹

34 HIV PEP – 患者须知 PEP药物可能出现的副作用（主要是恶心和疲乏），以及如何通过药物、食物和抗呕吐剂来减少这些副作用
推荐的其他血液检测 PEP的一般疗程是4周：如果情况允许，可能会终止预防疗程，不过这样会降低疗效甚至没有疗效

35 HIV PEP – 患者须知 采取防范措施在接下来6个月或在检测排除HIV感染之前预防HIV传播的重要性（例如避免性行为或性行为中使用安全套、不共用针头和不哺乳） 在6个月内不要捐献血液、精液或身体组织 在6个月内更要遵循必要的安全工作实践

36 机会性感染Opportunity Infection
1、肺部感染 2、复发性肺炎 3、卡氏肺孢子菌肺炎 (PCP) 4、念珠菌感Candidainfections 5、隐球菌感染Cryptococcal infection 6、青霉菌感染penicilliosis 7、组织胞浆菌histoplasmosis 8、结核与鸟胞内分枝杆(MAC) 感染 9、巨细胞病毒 (CMV)感染 10、弓形体感Toxoplasmosis

37 PCP 细菌性肺炎

38 CT检查：双肺毛玻璃样改变。

39 高分辨CT检查对早期诊断重要 急性侵袭性肺曲霉病影像学表现
肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成 肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致 图3 d10

40 鹅口疮

41 食道念珠菌病

42 黄甲综合征 脚癣

43 鹅口疮 毛状白斑

44 HIV传播的预防

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46 谢　谢