成大團隊發表重要論文 揭開香菸導致癌症新機制 團隊成員 成功大學：王憶卿教授 (醫學院藥理所)、 林若凱博士、謝翊萱同學、湯硯安同學

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1 成大團隊發表重要論文 揭開香菸導致癌症新機制 團隊成員 成功大學：王憶卿教授 (醫學院藥理所)、 林若凱博士、謝翊萱同學、湯硯安同學
國家衛生研究院環境衛生與職業醫學組：林嬪嬪博士 台北榮民總醫院胸腔外科：許瀚水醫師 中國醫藥大學附設醫院癌症中心：陳志毅院長 經費支持 衛生署「肺癌基因體研究及臨床應用計畫」(基因體醫學國家型計畫)

2 此圖為在抽煙之肺癌病人癌組織切片中觀察到DNMT甲基轉移酵素在細胞核不正常累積
研究團隊發現NNK（已知香菸中重要致癌物）會使抑癌基因的啟動子上被過度甲基化而不表現，而成為肺癌發生或致死原因之一。此重大研究為人類肺癌的預防與治療開闢了新途徑，研究成果並獲得國際頂尖學術期刊《臨床研究》(The Journal of Clinical Investigation)出刊發表，且獲選為該期刊 2010 年二月份之封面論文。 此圖為在抽煙之肺癌病人癌組織切片中觀察到DNMT甲基轉移酵素在細胞核不正常累積 (DNMT甲基轉移酵素可透過催化啟動子甲基化造成基因不表現而致癌)

3 細胞質 細胞核 香菸致癌物 DNMT甲基化蛋白於細胞核過度累積 癌症發生、惡化 存活率下降 抑癌基因 啟動子過度甲基化而基因不表現 3 3

4 不抽煙病人 抽煙病人 肺癌組織切片 DNMT甲基轉移酵素可透過催化啟動子甲基化造成基因不表現
不抽煙病人 抽煙病人 手術後存活率 其他肺癌病人 (N=86) DNMT 蛋白過度表現之 抽煙病人 (N=38) 手術後時間（月分）

5 戒煙後的肺癌病人其DNMT甲基轉移酵素表現比例下降，且術後存活率可提升！
肺癌病人特徵 DNMT甲基轉移酵素表現量 表現量正常者 過度表現者 人數 人數 (百分比) 總人數 124 64 (51.6) 60 (48.4) 抽煙習慣 持續抽煙者 58 20(34.5) 38(65.5) 戒煙者 35 22(62.9) 13(37.1)0.008＊ 未抽煙者 31 22(71.0) 9(29.0)0.001＊ ＊統計分析依戒煙者與持續抽煙、未抽煙者與持續抽煙肺癌病人之比較。 5 5

6 未處理組 NNK處理組 綠色: DNMT1蛋白 紅色: TrRCP蛋白（負責DNMT1蛋白分解）

7 抽煙病人肺癌組織切片 綠色: DNMT1蛋白 紅色: TrRCP蛋白 藍色：細胞核
DNMT TrCP DNMT1/TrCP/DAPI 抽煙病人肺癌組織切片 綠色: DNMT1蛋白 紅色: TrRCP蛋白 藍色：細胞核 DAPI DNMT1/TrCP 7 7

8 研究團隊合作下，揭開了香菸導致癌症的新機制。NNK（尼古丁衍生之代謝物，為已知香菸中重要致癌物）除了會導致DNA及基因突變 (genetic alteration) 外，本研究也發現NNK會造成癌症形成過程中表基因變異 (epigenetic alteration：不改變基因序列，但卻會改變基因表現)，使抑癌基因的啟動子上被過度甲基化而不表現，成為肺癌發生或致死原因之一。 肺癌為國人癌症死亡的首位，近年來每年約有7500人死於肺癌，但其分子致癌機制至今仍未釐清。台灣地區不論女性或男性肺癌皆高居癌症死亡率之首位，而肺癌的發生與長期暴露於環境中的致癌物質有關。本研究在細胞生物學的基礎及臨床的肺癌檢體中獲得驗證，對於宣導不吸煙或戒煙可降低肺癌發生率與死亡率提供有力的科學證據，這項新發現也提出一個治療肺癌的重要標靶，也就是發展DNMT(DNA甲基轉移酵素) 之抑制劑，未來研究團隊將會以此發現為基礎，致力於肺癌病人之治療及新藥研發。 謝 謝！ 8 8