新药研究概论 Outline of Drug Research

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1 新药研究概论 Outline of Drug Research

2 新药研究概论 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化
Lead optimization

3 Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 新药 药物分子设计 Molecular Drug Design
新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound

4 New Drugs 新化学实体 NCE new chemical entities
新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构

5 新药研发过程 1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE
2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前22项（新药证书，25项） 中药临床前19项（新药证书，22项）

6 新药研发过程 3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） 4、上市后研究，临床药理
Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: >2000例

7 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学
制药工艺学

8 新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈

9 Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 药物分子设计 Molecular Drug Design
新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound

10 Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定
药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。

11 Molecular drug design 药物设计大致阶段 生物靶点的选择 检测系统的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化

12 Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行 药物设计学 基因组 生物信息学 数学 统计学 分子生物学
结构生物学 药物设计学 药物化学 有机药物化学 计算机科学 计算化学 分子药理学 一般药理学

13 Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 药物分子设计 Molecular Drug Design
新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound

14 先导化合物 Lead compound 又称原型物（Prototype），简称先导物（Lead），是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。

15 Lead compounds A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.

16 新药研究概论 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization
引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization

17 Lead discovery 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物
药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物

18 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物

19 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低
大多数结构复杂，作用强度不同

20 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 黄花蒿 Artemisia annula 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether
生物利用度较低 复发率高 黄花蒿 Artemisia annula 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether

21 Camptotheca acuminata
天然生物活性物质作为先导物 喜树碱 喜树 Camptotheca acuminata 水溶性较差，毒性大 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin 拓扑替康 Topotecan

22 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇 红豆杉 Taxus 紫杉醇 Taxol 紫杉特尔 Taxotere

23 天然生物活性物质作为先导物 局麻药 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 可卡因 Cocaine 普鲁卡因
Procaine

24 天然生物活性物质作为先导物 抗生素类 微生物培养液 天然抗生素 半合成抗生素

25 天然生物活性物质作为先导物 他汀类降脂药 桔青霉菌等 Penicillium citrinum 美伐他汀Mevastatin
洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin 氟伐他汀 Fluvastatin

26 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药
鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物

27 利用药物的副作用 （1）单胺氧化酶抑制剂的发现 异丙烟肼

28 利用药物的副作用 促毛发生长的米诺地尔 米诺地尔 降压药开发的治疗脱发

29 利用药物合成的中间体 阿糖胞苷 环胞苷

30 （三）用药理模型筛选 作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验测定的生物模型。一般开始是用离体方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进行活性评价，在此基础上用实验动物的病理模型进行体内试验。

31 二战期间，17个大学及商业实验室参加寻找代替奎宁的抗疟药。用15000多个化合物进行了筛选，用小鸡作为动物模型，每个化合物的评价需用50-120只小鸡。最后得到了两个优秀的抗疟药：氯喹和伯胺喹。
伯氨喹

32 （四）通过组合化学的方法得到 组合化学技术： 将一些基本的小分子（构造砖块）通 过化学或生物合成的程序系统地装配成不
同的组合，得到大量具有多样性特征的分 子，不进行混合物的分离通过高通量筛选, 找出具有生物活性的化合物，再确定活性 化合物结构的一种新药研究方法。

33 （五）根据生理病理机制设计 随着人们对生理病理的深入了解，人们可能在更多的生理病理知识的基础上提出相对合理的假说，从而设计药物的化学结构。这称为药物设计的理性途径，又称为合理药物设计（Rational Drug Design）。

34 合理药物设计：根据药物作用的靶点生物大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与其相嵌合互补的天然配体或底物的结构片段来设计活性化合物分子的方法。
分为： 基于机制的药物设计 （Mechanism-based drug design） 基于结构的药物设计 （Structure-based drug design）

35 以生物化学为基础发现先导物 以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物
从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发 基于生物大分子结构或作用机理 Structure-based or mechanism-based drug design

36 基于机制的药物设计 以酶、受体、离子通道、核酸、功能蛋白、糖及信号分子等作为靶物质。

37 1、以酶作为药物作用靶 1）二氢叶酸还原酶抑制剂 如：甲氧苄啶（抗菌增效剂） 2）β -内酰胺酶抑制剂 如：克拉维酸、舒巴坦（抗菌增效剂）
3）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）， 如：卡托普利、依纳普利（抗高血压） 4）羟甲戊二酰辅酶A（ HMG-CoA）还原 酶抑制剂,如：辛伐他汀、洛伐他汀（血脂调节药）

38 5）单胺氧化酶（MAO）抑制剂 如：吗氯贝胺（抗抑郁） 6）花生四烯酸环氧酶抑制剂 如：阿司匹林（解热、镇痛、抗炎） 7) 乙酰胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱 8）磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农

39 9）DNA螺旋酶抑制剂：喹诺酮类抗生素 10）粘肽转移酶抑制剂：β内酰胺类抗生素 11）拓扑异构酶抑制剂：喜树碱

40 2、以受体作为药物作用靶 受体激动剂、受体拮抗剂 1）肾上腺能受体α1、α2、β1、β2等； 2）多巴胺受体； 3）苯二氮卓受体；
4）血管紧张素Ⅱ受体（A Ⅱ受体）拮抗剂 如：氯沙坦（抗高血压药） 5）M胆碱受体拮抗剂：盐酸苯海索、溴丙胺太林

41 6）N受体拮抗剂：氯琥珀胆碱

42 基于生物大分子结构 和作用机理设计先导物 合理药物设计 Rational drug design
合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug design

43 Structure-based drug design
了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用 数据库搜寻 分子碎片连接 从头构建

44 基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用的分离

45 Promethazine异丙嗪（抗过敏药）
异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药） Chlorpromazine 氯丙嗪（安定） Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张）

46 基于生物转化发现先导物 磺胺的发现

47 保泰松的代谢活化

48 药物合成的中间体作为先导物

49 组合化学 Combinatorial chemistry
同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度

50 组合合成 Combinatorial synthesis
平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成 七学期选修课“组合化学与新药研究”

51 反义核苷酸 Antisense oligonucleotides
能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。

52 反义核苷酸 Antisense oligonucleotides
基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。 碱基配对是反义核酸作用的基础

53 反义核苷酸 Antisense oligonucleotides
反义核苷酸作为药物的条件 制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能与靶细胞内特定位点作用 不与其他生物大分子反应

54 反义核苷酸 Antisense oligonucleotides
反义核酸 mRNA

55 反义核苷酸 Antisense oligonucleotides
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节 12－25范围，15－20较佳 反义核苷酸的类似物 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等） 骨架类似物（PNA等）

56 反义核苷酸 Antisense oligonucleotides

57 Peptide Nucleic Acids (PNA)

58 幸运发现的先导物 抓住意外机遇 青霉素的发现 苯二氮卓的发现 顺铂的发现 联苯双酯的发现

59 筛选发现先导物 随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening 高通量筛选
High-throughput screening (HTS) 虚拟筛选 Virtual screening

60 Virtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ，成为in silico-in vitro-in vivo模式 。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。

61 Virtual screening

62 类药性 Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。

63 药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的
决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式

64 毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。
基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。

65 知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。

66 基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。

67 新药研究概论 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化
Lead optimization

68 先导化合物的优化 Lead optimization
先导物优化的一般方法 定量构效关系QSAR Topliss决策法 前药的设计 软药 抗体导向酶催化前药

69 先导物优化的一般方法 剖裂物 类似物 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排 孪药

70 剖裂物－简化复杂结构

71 剖裂物－简化复杂结构

72 类似物－局部结构变化 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性

73 同系物变换 Homology principle
A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion

74 Duration of Anaesthesia (min)
活性递增 100 90 80 R Duration of Anaesthesia (min) H 11 CH3 23 C2H5 34 C3H7 49 C4H9 93 70 60 50 40 30 20 10 H C1 C2 C3 C4 C5 C6

75 活性递增 R Spasmolytic activity CH3 8 C2H5 12 C3H7 24 C4H9 98 C5H11 240
410 C7H15 490 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 H C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7

76 PAF-acether 同系物的抗凝作用 Chain length 1400 1200 1000 800 600 400 200 3 5 9
3 5 9 11 15 17 19 Chain length

77 GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性 70 60 50 40 30 20 10 n=1 n=2 n=3 n=4 n=5

78 氨基喹啉类的抗疟活性 100 80 60 40 ％ Effect 20 n 4 5 6 7 8 9 10

79 羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性 60 50 40 30 20 10 n 3 4 5 6 7

80 Inversion R 血压升高 血压降低 H ＋＋ － CH3 C2H5 ＋ C3H7 i-C3H7 C4H9 i- C4H9

81 Inversion Carbachol 拟胆碱药 Dibutoline 抗胆碱药

82 引入烯键 插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。
可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。

83 引入烯键 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。
插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。

84 引入烯键

85 引入烯键 作用相似，时间缩短

86 合环和开环 合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药

87 合环和开环 作用增强

88 合环和开环

89 合环和开环

90 合环和开环 环氯胍 氯胍 前药

91 大基团的引入、去除或置换 引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位
将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布

92 引入大基团往往造成生物活性很大变化

93 引入大基团往往造成生物活性很大变化

94 在易变结构附近引入障碍基团， 可稳定易变部位

95 在易变结构附近引入障碍基团， 可稳定易变部位

96 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用
中枢积蓄致惊

97 引入极性或离子性基团，可限制药物分布

98 限制药物分布可改变药物的作用范围

99 改变基团的电性 诱导效应 共轭效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力
分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动

100 诱导效应（+I/-I） 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 正诱导效应的推电子性强弱顺序
-NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, CR=CR2, -CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-

101 共轭效应（+R/-R） 同时具有-R和-I的基团
-NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR

102 生物电子等排 Bioisosterism 1919, Langmuir，无机化学
原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异素物 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32-

103 生物电子等排 Bioisosterism 1921, Huckle 1925, Grimm，有机化学
具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体

104 氢化物置换规则 Hydride displacement theory
从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom 假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似

105 Hydride displacement theory

106 生物电子等排 Bioisosterism 1932, Erlenmeyer，药物化学
原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系

107 生物电子等排 Bioisosterism 50´ Friedman, 生物电子等排
外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体

108 Friedman’s Bioisosteres
I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)

109 生物电子等排 Bioisosterism 70´ Burger nonclassical isosteres

110 classical isosteres 1. Univalent atoms and groups
a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR

111 classical isosteres 3. Trivalent atoms and groups 4. Tetravalent atoms
a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. >C< >Si< b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -S b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH-

112 nonclassical isosteres
1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. Ether -O S- 4. Carbonyl group

113 nonclassical isosteres
5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group

114 nonclassical isosteres
8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen

115 某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性

116 孪药 Twin drugs 拼合原理 Association principle 孪药 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量
拼合的方式 孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。

117 双分子孪药

118 协同孪药

119 双效作用孪药 抗溃疡，治疗褥疮

120 通过间隔基相连

121 药效结构的拼合

122 先导化合物的优化 Lead optimization
先导物优化的一般方法 定量构效关系QSAR Topliss决策法 前药的设计 软药 抗体导向酶催化前药

123 先导化合物的优化 Lead optimization
先导物优化的一般方法 定量构效关系QSAR Topliss决策法 前药的设计 软药 抗体导向酶催化前药

124 前药概念的提出 Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。

125 前药的概念 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。
载体连接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（bioprecursor） 前药特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）共价连接，生成的新化学实体。

126 非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化
生物前体（bioprecursor） 非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化

127 载体连接前药

128 口服氨苄西林前药 氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）
前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min） 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 前药用量（ g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性

129 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药
前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。

130 制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯
羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟

131 前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性

132 前药修饰的方法 化学合成 体内再生 药物 暂时转运基团 + 共价键 药物 暂时转运基团 前药

133 增加药物的溶解度 青蒿素 青蒿琥酯

134 改善药物的吸收和分布 氨苄西林 匹氨西林

135 增加药物的化学稳定性 前列腺素

136 降低毒性减少不良反应

137 延长药物的作用时间 雌二醇3-苯甲酸酯 雌二醇

138 消除药物不适宜的性质 氯洁霉素 氯洁霉素棕榈酸酯

139 增加脂溶性以改善吸收和分布 口服无活性 口服吸收好

140 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高角膜渗透， 水溶液稳定存放

141 提高作用部位特异性 部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药
部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药

142 Site-directed drug delivery
异丙酰肼 单胺的增加率（％） 心脏 大脑 比率 异烟肼 1.0 L-谷氨酰异丙肼 3.3 棕榈酰异丙肼 0.4 异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响

143 Site-directed drug delivery
由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药

144 Site-specific drug release
细菌 大肠抗炎

145 Site-specific drug release

146 提高化学稳定性

147 消除不适宜的制剂性质

148 延长作用时间

149 增加水溶性

150 增加水溶性

151 三节前药 Tripartate prodrug
Carrier Linker Drug enzyme Carrier + Linker Drug spontaneously Linker + Drug

152 三节前药 Tripartate prodrug
口服吸收99％ 15min释出 Ampicillin 口服吸收40％

153 协同前药 Mutual prodrug

154 大分子药物载体系统－聚合物前药 Polymer chain Homing device Solubilizer Spacer Drug

155 大分子药物载体系统－聚合物前药

156 先导化合物的优化 Lead optimization
先导物优化的一般方法 定量构效关系QSAR Topliss决策法 前药的设计 软药 抗体导向酶催化前药

157 软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药

158 软药：本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。
硬药：具有发挥药物作用所必需的结构 特征的化合物，但该化合物不发生代谢 或化学转化，可避免产生不必要的毒性 代谢产物，从而增加药物的活性。 软药：本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。

159 软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率
代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程

160 硬药的软性类似物 氯化十六烷基吡啶鎓 抗真菌药 LD50 = 103 mg/kg Soft analog LD50 = 4110 mg/kg

161 硬药的软性类似物

162 以无活性代谢物为线索设计软药

163 先导化合物的优化 Lead optimization
先导物优化的一般方法 定量构效关系QSAR Topliss决策法 前药的设计 软药 抗体导向酶催化前药

164 抗体导向酶催化前药 Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT
Target 表面抗原 单克隆抗体 ＋ 酶 原药 前药

165 ADEPT的酶系 羧肽酶G2（CPG2） 羧肽酶A 碱性磷酸酶 糖苷酶 青霉素酰胺酶 -内酰胺酶

166 MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2 MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。

167 ADEPT－-Lactamase -内酰胺酶 癌细胞 单抗

168 利用代谢产物开发新药 地西哌的代谢产物奥沙西哌 氟西汀的代谢产物去甲氟西汀 阿米替林的代谢产物去甲替林 保泰松的代谢产物羟布宗

169 下列哪些药物的代谢产物被开发成为新药而用于临床（ ）。 　　A.地西泮 　　B.氟西汀 　　C.奥美拉唑 　　D.阿米替林 　　E.奥美拉唑

170 下列哪些药物经代谢后产生有活性的代谢产物（ ）。 　　A.苯妥英 　　B.保太松 　　C.地西泮 　　D.卡马西平 　　E.普萘洛尔

171 扑热息痛是非那西丁的体内代谢产物。 依那普利的体内代谢产物依那普利拉。 氟西汀的体内代谢产物去甲氟西汀。 阿米替林的体内代谢产物去甲替林。 地西派的体内代谢产物奥沙西泮。 保泰松的体内代谢产物羟基保泰松。 卡马西平体内代谢产物10,11-环氧化卡马西平。

172 属于半合成的抗生素类抗结核病药的是： A 异烟肼 B 链霉素 C 乙胺丁醇 D 利福喷汀

173 作用机制属于抑制细菌蛋白质合成的是： A 青霉素 B 红霉素 C 氨曲南 D 氨苄西林

174 抗肿瘤药卡莫司汀属于下列哪种结构类型： A 氮芥类 B 乙撑亚胺类 C 甲磺酸酯类 D 亚硝基脲类

175 阿米卡星临床应用是 A 抗高血压药 B 抗菌药 C 抗肿瘤药 D 麻醉药

176 以下哪个不属于烷化剂类抗肿瘤药： A 美法仑 B 白消安 C 塞替派 D 巯嘌呤

177 下列哪个药物属于开环核苷类抗病毒药的是：
A 利巴韦林 B 阿昔洛韦 C 特比萘芬 D 克霉唑

178 下列各种类型药物中，哪一种具有降血脂的作用：
A 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 B 血管紧张素转化酶抑制剂 C 钙通道阻断剂 D 磷酸二酯酶抑制剂

179 可以用于治疗心力衰竭的药物是： A 阿替洛尔 B 氨力农 C 盐酸普鲁卡因胺 D 盐酸维拉帕米

180 甾类药物按化学结构可分为： A 雌甾烷类、雄甾烷类、孕甾烷类 B 雌甾烷类、胆甾烷类、孕甾烷类 C 雌激素类、雄激素类、孕激素类
D 雄激素类、蛋白同化激素类、肾上腺皮质激素类

181 临床上用于治疗妊娠呕吐的是： A 维生素C B 维生素B6 C 维生素B2 D 维生素B1

182 青霉素结构不稳定，遇酸碱容易失效，在PH4的时候，他的分解产物是：
A 6-氨基青霉烷酸 B 青霉烯酸 C 青霉酸 D 青霉二酸

183 喹诺酮类药物极易和钙、镁、铁、锌等形成螯合物使抗菌活性降低，是由于结构中含有：
A 6位氟原子 B 7位哌嗪环 C 3位羧基和4位羰基 D 5位氨基

184 异烟肼的化学名为： A 4-吡啶甲酰胺 B 3-吡啶甲酰胺 C 2-吡啶甲酰胺 D 4-甲基-3-吡啶甲酰胺

185 盐酸小檗碱最稳定的形势是： A 醛式 B 酮式 C 醇式 D 季铵碱式

186 紫杉醇对下列哪类难治的疾病很有效： A 白血病 B 乳腺癌、卵巢癌 C 脑癌 D 黑色素瘤

187 下列药物中哪个是β内酰胺酶抑制剂： A 阿莫斯林 B 阿米卡星 C 克拉维酸 D 头孢羟氨苄

188 复方新诺明是由下列哪组药物组成的： A 磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑 B 甲氧苄胺嘧啶和磺胺甲恶唑 C 磺胺嘧啶和甲氧苄胺嘧啶
D 甲氧苄胺嘧啶和克拉维酸

189 按化学结构环磷酰胺属于下列哪种结构类型：
A 氮芥类 B 乙撑亚胺类 C 磺酸酯类 D 多元醇类

190 属于单环β内酰胺类抗生素的是： A 舒巴坦 B 氨曲南 C 克拉维酸 D 亚胺培南

191 化学结构中含有两个手性中心的是： A 青霉素G B 头孢羟氨苄 C 氨苄西林 D 氯霉素

192 β内酰胺类抗生素的作用机制是： A β内酰胺酶抑制剂，阻断细菌细胞壁的合成 B 二氢叶酸合成酶抑制剂 C 二氢叶酸还原酶抑制剂
D D-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻断细菌细胞壁的合成

193 第一个含氮的15元环大环内酯类抗生素是： A 克拉霉素 B 罗红霉素 C 阿奇霉素 D 多西环素

194 下列哪个药物属于碳青霉烯类抗生素： A 舒巴坦 B 亚胺培南 C 克拉霉素 D 硫酸庆大霉素

195 下列药物中哪个不具酸碱两性： A 四环素 B 诺氟沙星 C 青霉素G D 多西环素

196 甲氨蝶呤属于哪一类抗肿瘤药： A 抗肿瘤抗生素 B 抗肿瘤生物碱 C 抗代谢抗肿瘤药 D 烷化剂

197 能引起骨髓造血系统损伤，产生再生障碍性贫血的药物是：
A 磷霉素 B 氯霉素 C 盐酸小檗碱 D 呋喃妥因

198 下列哪个药物有两个手性碳确只有三个手性异构体：
A 麻黄素 B 维生素C C 乙胺丁醇 D 氯霉素

199 哪个抗生素3位上有氯取代： A 头孢噻吩钠 B 头孢羟氨苄 C 头孢克洛 D 头孢哌酮

200 结构当中含有缩酮结构的药物是： A 咪康唑 B 氟康唑 C 酮康唑 D 特比萘芬

201 环磷酰胺体外没有活性，在体内代谢活化，在肿瘤组织中所产生的具有抗肿瘤作用的活性代谢产物是：
A A 4-羟基环磷酰胺 B 4-酮基环磷酰胺 C 醛基磷酰胺 D 磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥