第 三 章 Sedative-hypnotics 镇静催眠药、抗癫痫药和 抗精神失常药

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1 第 三 章 Sedative-hypnotics 镇静催眠药、抗癫痫药和 抗精神失常药
第 三 章 镇静催眠药、抗癫痫药和 抗精神失常药 Sedative-hypnotics Antiepileptics and Drugs for psychiatric disorders 1

2 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 1

3 1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本约为3070万。
催眠药和镇静药 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态 的药物。 1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本约为3070万。

4 镇静催眠与剂量的关系 大剂量 深度抑制（麻醉） 过量 死亡（自杀） 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 苯巴比妥的用法 镇静 催眠 麻醉 口服
肌注 g g g 一日三次 睡前服 术前1/2-1小时

5 镇静催眠药的分类 巴比妥类： 异戊巴比妥、苯巴比妥 苯并二氮杂卓类： 镇静催眠药 利眠宁、安定、去甲安定、阿普唑伦、三唑伦 其它类：
水合氯醛、乌拉坦

6 一、巴比妥类 （一）巴比妥类药物的发现 1、1847年合成了氯仿，发现它的麻醉作用。 2、发现水合氯醛为良好的 催眠药。
3、发现氨基甲酸乙酯（乌 拉坦）为良 好的催眠药。 4、1903年，Fisher等将季碳和酰胺结构拼合在 一个分子中，发现了巴比妥类催眠药。

7 一、巴比妥类 （二）巴比妥类药物的结构 苯巴比妥Phenobarbital 巴比妥酸 巴比妥 Barbituric Barbital
acid 苯巴比妥Phenobarbital 巴比妥 Barbital pKa 7.40 pKa 4.12

8 一、巴比妥类 （三）巴比妥类药物的分类 长效巴比妥：显效时间较迟（0.5~1小时) 作用维持较长（6~12小时） 巴比妥 Barbital
苯巴比妥Phenobarbital

9 一、巴比妥类 （三）巴比妥类药物的分类 2. 中效巴比妥：显效时间中等（15~30分钟) 作用维持较长（2~6小时） 异戊巴比妥
环己烯巴比妥

10 一、巴比妥类 （三）巴比妥类药物的分类 3. 短效、超短效巴比妥： 显效时间迅速，静脉注射时即显效。 作用维持极短（ 0.5~1小时）
司可巴比妥 硫喷妥钠

11 一、巴比妥类 （四）巴比妥类药物的作用机制 1、抑制上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋 性下降，从而产生镇静催眠作用。
2、属于结构非特异性药物。 3、作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性 质，与药物的解离常数（pKa）及脂溶性 （油水分配系数）有关。

12 酸性解离常数对药物作用的影响 名称 pKa 未解离 百分率 作用 巴比妥酸 4.12 0.052 无效 5-苯基巴比妥酸 3.75
0.022 苯巴比妥 7.29 43.70 长效 异戊巴比妥 7.9 75.97 中效 戊巴比妥 8.0 79.92 短效 海索比妥 8.40 90.91 超短效 1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸 － 100

13 脂水分配系数对药物作用的影响（1） lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4－10
烯烃取代，体内易氧化，作用时间短 引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失

14 脂水分配系数对药物作用的影响（2） 酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用
2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失

15 巴比妥类药物的酸性 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。

16 一、巴比妥类 （五）巴比妥类药物的合成 合成通法

17 一、巴比妥类 （五）巴比妥类药物的合成 2. 异戊巴比妥的合成

18 一、巴比妥类 （六）巴比妥类药物的分解 巴比妥类药物钠盐注射液不能预先配制后加热灭菌，必须做成粉针剂。

19 巴比妥类药物的使用限制 疗效确实，生产简便，历史悠久 停药反跳 成瘾性 肝酶诱导活性，耐药 过量引起中毒，甚至死亡

20 一、巴比妥类 （七）其它结构类似物 导眠能 美解眠 作用迅速，毒性小 对抗巴比妥类药物， 解毒

21 二、苯并二氮杂卓类 （一）苯并二氮杂卓类药物的结构特征 20世纪60年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药。
具有苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核。

22 氯氮卓(Chlodiazepoxide)利眠宁(Librium)
二、苯并二氮杂卓类 （二）苯并二氮杂卓类的发展 1. 第一个用于临床； 2. 具有安定、肌肉松 弛、抗惊厥作用； 3. 缺点：产生耐药性 氯氮卓(Chlodiazepoxide)利眠宁(Librium)

23 二、苯并二氮杂卓类 （二）苯并二氮杂卓类的发展 利眠宁 地西泮 （安定） 研究发现：脒基及氮上的氧不是活性必要部分。

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25 二、苯并二氮杂卓类 （三）苯并二氮杂卓类的结构类型 较好的抗焦虑和镇静、 催眠作用；􀁺 安全范围大；􀁺 目前几已完全取代了
巴比妥类成为首先的 镇静催眠药物。 安定（Diazepam) 又名：地西泮

26 二、苯并二氮杂卓类 （三）苯并二氮杂卓类的结构类型 地西泮体内代谢： 主要在肝脏进行 a. N-1去甲基
b. C-3羟基化，其产物与葡萄糖醛酸 结合排出体外

27 二、苯并二氮杂卓类 （三）苯并二氮杂卓类的结构类型 从代谢产物中发现； 镇静催眠活性很好，毒副作用较小 。 去甲羟安定(奥沙西泮）
(Oxazepam)

28 二、苯并二氮杂卓类 （三）苯并二氮杂卓类的结构类型 增强了药物与受体的 亲和力 2. 增加代谢稳定性， 3. 增强了药物生理活性。
2. 增加代谢稳定性， 3. 增强了药物生理活性。 R = H 阿普唑伦（Alprozolam) R = Cl 三唑伦 （Triazolam)

29 二、苯并二氮杂卓类 （三）苯并二氮杂卓类的结构类型
【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg。

30 三唑仑 , 又称海乐神、酣乐欣，淡蓝色片剂。是常用的有效催眠药之一，也可用于焦虑及神经紧张等。它是一种强烈的麻醉药品，口服后可以迅速使人昏迷晕倒，（0.75mg的三唑仑，能让人在10分钟快速昏迷,昏迷时间可达4--6小时）故俗称迷药、蒙汗药、迷魂药。可溶于水及各种饮料中,也可以伴随酒精类共同服用。三唑仑没有任何味道，见效迅速，药效比普通安定强45—100倍。

31 R1 R2 R3 R4 X Names CH3 H Cl O 地西泮 NO2 硝西泮 氯硝西泮 (CH2)2N(C2H5)2 F 氟西泮 氟地西泮 CH2 氟托西泮 OH 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 CH2CF3 S 夸西泮

32 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 以噻吩代替苯环，保留安定作用 R Names C2H5 依替唑仑Etizolam Br
溴替唑仑Brotizolam

33 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强 咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam

34 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物 R1 R2 R3 R4 Names CH3 H Cl
噁唑仑Oxazolam F Br 卤噁唑仑Haloxazolam 氯噁唑仑Cloxazolam 美沙唑仑Mexazolam CH2CH2OH 氟他唑仑Flutazolam

35 苯二氮卓类药物的结构类型

36 二、苯并二氮杂卓类 （四）苯并二氮杂卓类的作用机理 苯并二氮杂卓类药物 苯并二氮杂卓受体
增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA)的传递功能和突触抑制效应 增强GABA与GABA受体相结合的作用 中枢神经系统的抑制

37 3). 苯二氮卓类药物的作用机理 中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。

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39 神经递质 （一）外周神经递质 （二）中枢神经递质 ⑴ 突触前神经元内具有合成神经递质的物质及酶系统，能够合成该递质。
⑵ 递质贮存于突触小泡，冲动到达时能释放入突触间隙。 ⑶ 能与突触后膜受体结合发挥特定的生理作用。 ⑷ 存在能使该递质失活的酶或其它环节（如重摄取）。 ⑸ 用递质拟似剂或受体阻断剂能加强或阻断递质的作用。

40 神经递质分类 分类 家 族 成 员 胆碱类 乙酰胆碱 胺类 多巴胺、NE、5—HT、组胺 氨基酸类 谷氨酸、门冬氨酸、甘氨酸、GABA
分类 家 族 成 员 胆碱类 乙酰胆碱 胺类 多巴胺、NE、5—HT、组胺 氨基酸类 谷氨酸、门冬氨酸、甘氨酸、GABA 肽类 下丘脑调节肽、ADH、催产素、阿片肽、 脑-肠肽、AⅡ、心房钠尿肽等 嘌呤类 腺苷、ATP 气体 NO、CO 脂类 PG类

41 受体： 是一种高分子化合物，主要由蛋白质、脂蛋白及核酸等所组成，具有一定的立体构型。

42 受体学说： 在药物引起药理作用的过程中，首先是药物与细胞的相应受体相结合。当药物的构型与受体构型互补，两者即能相互嵌合，并通过分子间的作用力与受体的活性基团相结合，使受体由无活性状态变为活性状态，进而引起一系列生化反应，从而产生有关效应。

43 激动剂：凡能与受体结合并能激动受体产生一 拮抗剂：药物与受体相结合，但无内在活性，不引起生理效应。这类药物可阻断激动剂对受体的作用。
定生理效应的药物。 拮抗剂：药物与受体相结合，但无内在活性，不引起生理效应。这类药物可阻断激动剂对受体的作用。 部分激动剂：对受体具有较强的亲和力，能与 受体结合，但仅有较弱的内在活性。 混合的激动-拮抗剂：对一种或多种受体亚型有亲和力和内在活性，对至少其它一种 受体亚型有拮抗作用。

44 2.受体与配体结合的特性：特异性；饱和性；可逆性。 3.分类： 分布部位分：突触前受体、突触后受体 生物效应分：
(三)神经递质受体 1.概念： 激动剂：能与受体发生特异性结合并产生生物效应的化学物质。 拮抗剂：能与受体发生特异性结合不产生生物效应的化学物质。 配体 2.受体与配体结合的特性：特异性；饱和性；可逆性。 3.分类： 分布部位分：突触前受体、突触后受体 生物效应分： 与离子通道偶联受体 激活G蛋白和蛋白激酶途径受体 结合递质分： 胆碱能受体(N、M) 肾上腺素能受体(α、β) 5-HT受体、氨基酸类受体等

45 4、主要的递质、受体系统 M1 M2 M3 M4 外周： 所有自主N节前纤维、大多数副交感N节后纤维、少数交感N节后纤维、骨骼肌N纤维；
递质 受 体 第二信使 拮抗剂 通道效应 递质主要分布 外周： 所有自主N节前纤维、大多数副交感N节后纤维、少数交感N节后纤维、骨骼肌N纤维； 中枢： 脊髓前角运动N元、丘脑后部腹侧的特异感觉投射N元、脑干网状结构上行激动系统、纹状体、边缘系统等。 N1 （肌肉型烟碱受体） 筒箭毒 十烃季铵 ↑Na+ 和其他小离子 N2 （N元型烟碱受体） 筒箭毒 六烃季铵 ACh M1 ↑IP3/DG ↑Ca2+ 阿托品 M2 (心) ↓cAMP ↓K+ ↓cAMP M3 M4 (腺体) ↑IP3/DG

46 α2 β1 β2 α1 ↑IP3/DG ↓K+ ↑K+ ↓Ca2+ ↓cAMP NE D1，D5 ↑cAMP ↑K+ ↓Ca2+ ↓cAMP
递质 受 体 第二信使 拮抗剂 通道效应 递质主要分布 α1 外周： 多数副交感N节后纤维； 中枢： 低位脑干及上行投射到皮层、边缘前脑、下丘脑以及下行到达脊髓后角、侧角、前角的纤维。 ↑IP3/DG 酚妥拉明 ↓K+ α2 （突触前膜 小肠） 酚妥拉明 ↑K+ ↓Ca2+ ↓cAMP NE 育亨宾 β1 (心) β2 心得宁 阿提洛尔 ↑cAMP 丁氧胺 D1，D5 ↑cAMP 黑质-纹状体、 结节-漏斗、 中脑边缘系统。 多巴胺 ↑K+ ↓Ca2+ ↓cAMP D2，D3，D4 中缝核内及上行投射到纹状体、下丘脑等以及下行到脊髓背角、侧角、前角。 5-HT1 ↓cAMP ↑K+ 5-HT 5-HT2 ↑IP3/DG ↓K+

47 二、苯并二氮杂卓类 （四）苯并二氮杂卓类的作用机理 苯并二氮杂卓类药物 苯并二氮杂卓受体 增强GABA与GABA受体相结合的作用
中枢神经系统的抑制

48 苯二氮卓类药物的构效关系（1） A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl
在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性

49 苯二氮卓类药物的构效关系（2） B环（1） ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团
＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降

50 苯二氮卓类药物的构效关系（3） B环（2） ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降
＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性

51 苯二氮卓类药物的构效关系（4） C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H
＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低

52 第二节 抗癫痫药物 Antiepileptics 1

53 一、癫痫病 （一）癫痫病理 大脑功能失调综合症 –由于大脑局部病灶神 经元兴奋性过高； –产生阵发性放电； –并向周围扩散。

54 一、癫痫病 （二）癫痫病分类 大发作 小发作 精神运动性发作 局限性发作 癫痫持续状态

55 1、 泛发性强直痉挛发作（全身性大发作）：个案意识完全不清，且会跌倒在地上而易受到伤害；从意识丧失到苏醒历时数分钟，四肢和脸部常出现无法控制的痉挛。
2、 失神性发作：患童正在进行中之行为或活动突然停止，彷彿录影带被按了'暂停'钮一般。通常在数秒或三十秒后，发作会结束。原来暂停的行为又可接续下去。有时发作中会合并眨眼、咀嚼的动作。 3、 肌抽跃性发作：此类型较难以言语描述。举例来说，若是我们冷不防被别人从背后大叫一声而吓了一跳，所产生的那种全身抖了一下的动作，就是一种全身性的肌抽跃性发作。 4、 失张力性发作：可想像一个原本用线操纵的木偶，突然间线全部断掉的情况。患童便像这断线的木偶般，突然全身无力的倒下。

56 5、 单纯局部癫痫：上述的种类皆属于泛发性发作，也就是发作时意识丧失，和患者说话时皆无反应。但是局部发作时患者的意识清楚，和外界的互动良好。而症状可以是一手或是一脚抽动，或部分的身体有奇怪的感觉等。
6、 婴儿点头痉挛：通常是发生在２岁以内的婴儿，在刚睡醒时或将入睡时，会有点头的动作，类似在打瞌睡，不过通常都是连续十几次以上，连躺在床上都可以看得出来，如果动作很大，也会合并躯干弯曲及两手前伸。 7、 复杂性部分发作：通常发作之前病童会有感觉快要发作，继之以各种不自主的动作，并且丧失意识，整个人事后完全不复记忆。不自主动作可以是眨眼、咀嚼、两手漫无目的乱摸及到处走来去等等。整个发作时间超过一分钟。

57 二、抗癫痫药 （一）抗癫痫药的作用方式 抗癫痫药的作用通过两种方式来实现： 一、是防止或减轻中枢病灶神经元过度放电；
二、是提高正常脑组织的兴奋阈从而减轻来自 病灶的兴奋扩散，防止癫痫的发作 。

58 二、抗癫痫药 （二）抗癫痫药的分类 巴比妥类：苯巴比妥 乙内酰脲类：苯妥英钠 抗癫痫 噁唑酮类：三甲双酮 药 物 丁二酰亚胺类：乙琥胺
抗癫痫 噁唑酮类：三甲双酮 药 物 丁二酰亚胺类：乙琥胺 二苯并氮杂卓:卡马西平 苯二氮杂卓:地西泮 其它：丙戊酸钠（地巴辛）

59 二、抗癫痫药 环内酰脲类 共同结构：（酰亚胺）

60 二、抗癫痫药 （三）环内酰脲类 巴比妥类 噁唑酮类 乙内酰脲类 丁二酰亚胺类

61 二、抗癫痫药 （四）巴比妥类 苯巴比妥是最早用于抗癫痫的合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。
苯巴比妥Phenobarbital 苯巴比妥是最早用于抗癫痫的合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。

62 二、抗癫痫药 乙内酰脲类 （ 大伦丁） （ 大伦丁钠） 苯妥英 苯妥英钠 1938年上市
苯妥英 苯妥英钠 （ 大伦丁） （ 大伦丁钠） 1938年上市 大发作，精神运动型发作; 诱发小发作; 抗外周神经痛，抗室性心律失常; 生效慢，用于维持和预防发作; 消化系统、神经系统、造血系统毒性

63 二、抗癫痫药 丁二酰亚胺类 苯琥胺 乙琥胺 甲琥胺 乙琥胺治疗癫痫小发作效果最好。

64 二、抗癫痫药 二苯并氮杂卓 卡马西平（Carbamazepine）
1974年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常; 肝、造血系统毒性 毒性较苯妥英钠小。

65 二、抗癫痫药 脂肪酸类 丙戊酸钠（地巴京，Depakene)
能抑制GABA的降解或促进其合成，增加了脑内GABA的浓度，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用。􀂃 1978年，广谱低毒;增加脑内GABA浓度

66 二、抗癫痫药 丙戊酸钠的合成

67 二、抗癫痫药 GABA类似物 氨己烯酸（Vigabatrin)
为GABA的结构类似物，对GABA氨基转移酶有不可逆的抑制作用，从而提高脑内GABA的浓度而发挥抗惊厥作用，是治疗指数高，比较安全的一种抗惊厥药。􀂃

68 二、抗癫痫药 GABA类似物 加巴喷丁（Gabapentin)
其最大优点是同其他抗癫痫药物联用无相加的副作用。􀂃

69 第三节 抗精神失常药 Drugs for psychiatric disorders 1

70 抗精神失常药的分类 抗精神病药 Antipsychotic drug 抗抑郁药 抗精神失常药 Antidepressant drug
抗焦虑药 Antianxiety drug

71 一、抗精神病药 抗精神病药特点 – 具有不同程度的镇静作用； – 不影响意识； – 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状；
– 激活精神，改善退缩、淡漠等症状； – 长期应用一般无成瘾性。

72 发展历史 20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日
1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过 1952年分离到利血平，次年用作镇静药 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药

73 发展历史 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树” 1961年利眠宁上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的

74 一、抗精神病药 抗精神病药作用机制 a.目前一般认为精神分裂症可 能与患者脑内DA过多有关； b.本类药物作用主要与阻断多 巴胺受体；
c.阻断了多巴胺受体也必然损伤运动功能，产生 锥体外系副作用。

75 经典的抗精神病药物的作用机制多数与多巴胺受体有关，长期使用会反馈地引起多巴胺神经受体反常的增加，或多或少都有椎体外系副作用。
第一是急性肌张力障碍，局部肌肉群持续强直性收缩，可出现各种怪异动作和姿态，突然斜颈、吐舌、面肌痉挛等；第二是震颤麻痹综合征即帕金森副作用，不能运动或运动迟缓，唇、舌、双手震颤，面部表情呆板，还可出现多汗等。第三是静坐不能，为不自主，有节律的刻板式运动，如鼓腮、舔舌、咀嚼、歪颈等。

76 一、抗精神病药 抗精神病药的分类 1. 吩噻嗪类：氯丙嗪 2. 噻吨类： 泰尔登 抗精神病药 （按化学结构） 3. 丁酰苯类：三氟哌丁苯
4. 二苯并氮杂卓类：氯氮平 5. 苯酰胺类：舒必利

77 一、抗精神病药 （一）吩噻嗪类 氯丙嗪的发现 研究抗组织胺药异丙嗪 过程中，发现它： – 具镇静作用 – 并能延长大鼠对巴比妥 的睡眠时间
异丙嗪（非那根） 研究其构效关系 􀂃 发现了氯丙嗪，具有很强的抗精神失常作用 – 为精神病的化学治疗开辟了新的领域

78 一、抗精神病药 （一）吩噻嗪类 又名冬眠灵 ，主要用于治疗精神分裂症和躁狂症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。
氯丙嗪（Chlorpromazine) 又名冬眠灵 ，主要用于治疗精神分裂症和躁狂症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。

79 氯丙嗪 氯丙嗪在空气中放置逐渐变为红棕色。
使用吩噻嗪类药物后，在日光的作用下可引起氧化反应，有一些病人在日光的强烈照射下发生严重的光毒性反应。

80 吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质 可致病人光化毒反应

81 一、抗精神病药 （一）吩噻嗪类 精神病的治疗 􀂃1917 疟疾治疗 􀂃1922 睡眠治疗 􀂃1927 胰岛素休克治疗
􀂃1936 精神外科治疗 􀂃1936 电休克治疗 􀂃1949 锂盐治疗 􀂃1952 氯丙嗪

82 一、抗精神病药 氯丙嗪结构改造: 作用强度 三氟丙嗪 3.6 奋乃静 9.8 氟奋乃静 87.2
奋乃静 氟奋乃静 羟乙基成庚酸酯、癸酸酯，可长效（2~3周注射一次）

83 一、抗精神病药 吩噻嗪类药物构效关系: 2）10位N与碱性N之间 以3个碳距离较为合适；侧链 末端的碱性基团常为叔胺，可为直链，也可为环状。
1）2位为吸电子基团如：Cl、 CF3、COCH3等取代活性 增强，若在1、3、4位取 代则活性下降； 2）10位N与碱性N之间 以3个碳距离较为合适；侧链 末端的碱性基团常为叔胺，可为直链，也可为环状。 3）母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体 来替代。

84 与多巴胺受体结合： ① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 ② 立体专属性：B区 > C区 > A区
R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体

85 ④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直
其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 ⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应

86 一、抗精神病药 (二）噻吨类 氯普噻吨（Chlorprothixene） or 泰尔登（Tardan) Z > E
抗精神病作用较氯丙嗪弱，而镇静催眠作用较氯丙嗪强，毒性较氯丙嗪小，并有抗抑郁和抗焦虑作用。 Z > E

87 一、抗精神病药 (二）噻吨类 氯哌噻吨 由奋乃静结构改造得到的，其活性比氯丙嗪强10倍。 Z > E

88 一、抗精神病药 (二）噻吨类 泰尔登的合成：

89 一、抗精神病药 （三）丁酰苯类 哌替啶（Pethidine) 氟哌啶醇（Haloperidol） 研究镇痛药的基础上发展起来的
治疗急慢性精神分裂症，燥狂症

90 一、抗精神病药 （三）丁酰苯类 三氟哌丁苯 （三氟哌多）
1985年上市，其特点是持续时间长，半衰期21h，锥体外系副作用80%，而且有致畸作用。 安定作用更强

91 丁酰苯类药物的构效关系

92 一、抗精神病药 （四）苯酰胺类 舒必利 (sulpiride) 瑞莫必利 （remoxipride) 抗精神病、止吐
作用类似于丁酰苯类，副作用小，很少有椎体外系副作用。。

93 一、抗精神病药 （五）二苯并二氮杂卓类 氯氮平（氯扎平） (Clozapine) 几乎没有锥体外系副作用，用于对其他药物无效的精神病患者。

94 二、抗抑郁药 （一）抑郁症的临床表现 –情绪异常低落 –常有强烈的自杀倾向 –自主神经或躯体性伴随症状（失眠、便秘等）
（二）抑郁症的发病机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关 –去甲肾上腺素（NE） –5-羟色胺（5-HT）

95 抑郁症至少有 10 %的患者可出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。另外我们常说的抑郁症，其实是指临床上的重症抑郁症（major depression），人群中有16%的人在一生的某个时期会受其影响。患抑郁症除了付出严重的感情和社会代价之外，经济代价也是巨大的。据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患,预计到2020年,可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。

96 抑郁症临床表现 具体可表现为显著而持久的抑郁悲观，与现实环境不相称。程度较轻的患者感到闷闷不乐，无愉快感，凡事缺乏兴趣，感到“心里有压抑感”、“高兴不起来”；程度重的可悲观绝望，有度日如年、生不如死之感，患者常诉说“活着没有意思”、“心里难受”等。更年期和老年抑郁症患者可伴有烦躁不安、心神不宁、浑身燥热、潮红多汗等，而儿童和少年可以表现为易激惹（如不耐烦、为一点小事发怒）。典型的抑郁心境还具有晨重夜轻节律的特点，即情绪低落在早晨较为严重，而傍晚时可有所减轻。

97 抑郁症临床表现 患者本人可能会反馈大脑反应迟钝，或者记忆力、注意力减退，学习或者工作能力下降或者犹豫不决，缺乏动力，什么也不想干，以往可以胜任的工作生活现在感到无法应付；患者不仅开始自我评价降低，有时还会将所有的过错归咎于自己，常产生无用感、无希望感、无助感和无价值感，甚至开始自责自罪，严重时可出现罪恶妄想（反复纠结与自己一些小的过失，认为自己犯了大错，即将受到惩罚）、反复出现消极观念或者行为。

98 抑郁症临床表现 很多患者没有节食时会伴有食欲下降或者亢进、体重减轻或者增加（例如，一个月内体重变化超过5%），几乎每天都有失眠或睡眠过多。
　　值得注意的是，由于中国文化的特点，一些患者的情感症状可能并不明显，突出的会表现为各种身体的不适，以消化道症状较为常见，如食欲减退、腹胀、便秘等，还会有头痛、胸闷等症状，患者常常会纠缠于某一躯体主诉，并容易产生疑病观念，进而发展为疑病、虚无和罪恶妄想，但内科检查却发现没有大的问题，相应的治疗效果也不明显。

99 抑郁症的危害 处于抑郁状态的患者本人承受着精神甚至躯体的极大痛苦，影响生活治疗，影响患者的家庭或者职业功能，并且抑郁症自杀风险很高，一旦患者疑似有抑郁症，需引起患者及家人的重视，及时去精神卫生机构进行专业诊断和治疗。需要特别指出的抑郁症一经识别最好接受及时、充分彻底的治疗（即急性期治疗获得临床痊愈，并有充分的巩固治疗和维持治疗），否则会导致疾病的慢性化、难治化。 抑郁症目前诊断还是以临床诊断为主，因此诊断需要到正规医院进行专业判断，确诊为抑郁症需要有2位精神科副主任医师以上职称者均一致诊断为抑郁症才能确诊。

100 CCMD—3抑郁发作诊断标准 抑郁发作以心境低落为主，与其处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵。严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。某些病例的焦虑与运动性激越很显著。

101 【症状标准】以心境低落为主，并至少有下列4项
　　(1)兴趣丧失、无愉快感； 　　(2)精力减退或疲乏感； 　　(3)精神运动性迟滞或激越； 　　(4)自我评价过低、自责，或有内疚感； 　　(5)联想困难或自觉思考能力下降； 　　(6)反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为； 　　(7)睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多； 　　(8)食欲降低或体重明显减轻；

102 二、抗抑郁药 神经递质： 也称介质，外周神经末梢之间以及神经节的神经冲动的传递过程等由其完成。

103 二、抗抑郁药 单胺类神经递质： 多巴胺（DA） 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT） 肾上腺素（E）

104 二、抗抑郁药 肾上腺素的生物合成： 酪氨酸羟化酶 多巴胺脱羧酶 多巴胺N甲基转移酶 多巴胺羟化酶

105 二、抗抑郁药 去甲肾上腺素的释放、重摄取和代谢： NE生物合成存于囊泡中 神经冲动 NE释放入突触间隙中 单胺氧化酶（MAO）
作用于受体产生生理效应 重摄取（>75％）入神经末梢 代谢失活

106 二、抗抑郁药 （三）抗抑郁药的分类 按作用机制： – 去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂 – 选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂
– 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

107 二、抗抑郁药 1 、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类： 丙咪嗪（Imipramine) 1940年作为氯丙嗪的生物电子等排体被合成出。
动物试验--作为镇静药进行临床试验； 临床观察，发现对抑郁症病人有效； 以后被用作抗抑郁药。

108 二、抗抑郁药 1 、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类： 阿米替林 (Amitriptyline)
三环类抗抑郁药中镇静作用最强，可使抑郁症患者情绪明显改善 。

109 二、抗抑郁药 1 、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类： 阿莫沙平(Amoxapine)
80年代后发展起来的“第二代”抗抑郁药为二苯并氧氮杂卓类，具有混合的抗抑郁和神经安定作用。

110 二、抗抑郁药 1 、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 马普替林(Maprotiline) 四环类抗抑郁药，作用与丙咪嗪类似，副作用小。

111 二、抗抑郁药 2、5-羟色胺（5－HT）重摄取抑制剂 氟西汀（Fluoxetine)
作用机理： 抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高5-HT浓度，从而改善病人的情绪。 氟西汀（Fluoxetine) 选择性强（较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性），副作用小，是优秀抗抑郁的药物。

112 二、抗抑郁药 3、单胺氧化酶抑制剂 （Monoamine Oxidase Inhibitor) 吗氯贝胺(Moclobemide) 单胺氧化酶（Monoamine oxidase,MAO）是单胺类递质（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺）等的重要灭活酶，单胺氧化酶抑制剂的作用在于抑制单胺类递质的代谢失活而达到抗抑郁的目的。

113 二、抗抑郁药 3、单胺氧化酶抑制剂 吗氯贝胺的合成

114 三、抗焦虑药 抗焦虑药是指能缓解不安、紧张等状态的一类药物。主要苯并二氮杂卓类。 苯并二氮杂卓类： 安定、去甲羟安定 阿普唑仑、三唑仑