药 物 化 学 第三章 解热镇痛药和非甾体抗炎药.

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1 药 物 化 学 第三章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

2 知识目标： 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药 的概念、分类、结构改造以及作用机制 理解阿司匹林的化学名、合成路线
学习目标 知识目标： 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药 的概念、分类、结构改造以及作用机制 理解阿司匹林的化学名、合成路线 理解芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握非甾体抗炎药结构类型

3 学习目标 能力目标： 能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚的 结构式，非甾体抗炎药芳基烷酸类的结构特点；能认识吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康及贝诺酯的结构式 能应用阿司匹林等典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 能应用常见典型药物化学性质进行药物鉴别试验；熟练从事药物鉴别的基本操作

4 本章结构图

5 解热镇痛药和非甾体抗炎药概况 解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。
它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。 两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎药，是全球用量最大的一类药物。

6 第一节 解 热 镇 痛 药

7 分类 解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平（但对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。
临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类： 水杨酸类 乙酰苯胺类 吡唑酮类

8 水杨酸类 简 介： 水杨酸类为最早使用的一类解热镇痛药。 1838年从水杨树皮中提取得到水杨酸； 1860年化学合成水杨酸；
1875年水杨酸钠首次用于临床； 1899年水杨酸的衍生物-阿司匹林正式用于临床，并逐渐成为解热镇痛药的代表药。 水杨酸类衍生物陆续开发并用于临床。

9 水杨酸钠 水杨酸 阿司匹林

10 相关链接 阿司匹林的百年历史 阿司匹林为历史悠久的解热镇痛药。 阿司匹林从使用至今已有一百多年的历史，成为医 药史上三大经典药物之一。
1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子 1898年德国化学家hoffmann对其进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效很好 1899年由德国拜耳（Bayer）公司推广到临床，取名为阿司匹林 我国于1958年开始生产 阿司匹林从使用至今已有一百多年的历史，成为医 药史上三大经典药物之一。

11 拓展提高 水杨酸类解热镇痛药的结构改造 水杨酸类结构中羧基是产生抗炎作用的重要 基团，但也是引起胃肠道刺激的主要基团。因此， 对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，作成相 应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性，减少 或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在其羧 基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效 果。

12 水杨酸类解热镇痛药 水杨酰胺 对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛作用，但抗炎作用基本消失。 双水杨酸酯 口服胃中不易分解，对胃肠道几乎无刺激性。
二氟尼柳 胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活性都比阿司匹林强4倍，持效时间长。

13 水杨酸类解热镇痛药 水杨酸胆碱 口服吸收比阿司匹林快，胃肠道副作用较小，解热镇痛作用比阿司匹林大5倍。 赖氨匹林
水溶性增大，可制成注射剂，避免胃肠道副反应。 阿司匹林铝 口服胃中几乎不分解，可制成肠溶片，副作用减少。

14 典型药物 阿司匹林 Aspirin 化学名：2-(乙酰氧基)-苯甲酸， 又名乙酰水杨酸。
合成：本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。 一般地，实验室用浓硫酸作催化剂，在50～60℃的水浴上加热约30分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱。 工业上用醋酸作催化剂，可避免杂质硫酸根离子，但需在70～80℃回流8小时。

15 阿司匹林 性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微 带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游 离羧基，显弱酸性，pKa3.5。
稳定性：本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用， 使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化 易水解成水杨酸和醋酸；前者在空气中见 光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡 黄→红棕色→黑色）。故应密封、防潮、 避光保存。

16 阿司匹林 鉴别：本品水溶液加热放冷后，滴加FeCl3试剂，显紫 堇色。依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸 加FeCl3试剂即显紫堇色）。
作用：本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用， 对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发 热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及 活动型风湿性关节炎的首选药物。由于它可以 抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心 血管系统疾病的预防和治疗；本品还有促进尿 酸排泄的作用，用于痛风的治疗。

17 相关链接 阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法 阿司匹林在合成过程中或由于贮存不当可能引入以下三类特殊杂质：
含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸 酯类杂质，如醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯或它们的聚合物等 酸酐类杂质，如乙酰水杨酸酐（易引起过敏反应）等 这些杂质超标会严重影响药品质量与疗效，故药典规定用Fe[NH4Fe(SO4)2]检测含酚羟基化合物；用澄明度检查法检测Na2CO3溶液中不溶性酯类杂质；用色谱法检测乙酰水杨酸酐等杂质。

18 课堂活动 讨论： 有时打开久置或近效期的装有阿司匹林的瓶盖，能闻到较浓的醋酸味，有的药片颜色由白变黄，这是为什么？有些家庭常将阿司匹林药物随意放在靠近窗台的书桌或货架上，你认为这妥当吗？根据所学知识，你认为阿司匹林在贮存保管中应注意什么? 1. 因为阿司匹林长期放置会发生部分水解，生成了水杨酸和醋酸，故能闻到较浓醋酸味；水杨酸还能进一步见光氧化使药片变黄色。 2.不妥当，因为这样会使阿司匹林易受光线照射影响而加速其氧化变色变质，影响质量和疗效。 3.阿司匹林一般应密封、防潮、避光保存。

19 课堂活动 讨论： 对阿司匹林进行哪些结构修饰可以减少其对胃肠道的刺激性副作用?
主要对阿司匹林的羧基进行结构修饰，制成相应的酯和盐，如阿司匹林铝、赖氨匹林、贝诺酯等。通过直接降低羧基的酸性，或加工成不同的剂型以改变给药途径，从而减少或克服其对胃肠道的刺激性副作用。

20 乙酰苯胺类 简介 乙酰苯胺类也是较早使用的一类解热镇痛药。 1886年得乙酰苯胺，俗称“退热冰”，毒性很大
1887年得非那西丁，有毒性与致癌作用， 陆续被各国停止使用 1948年，发现非那西丁的代谢物对乙酰氨基酚，毒副作用小，解热镇痛作用优良。成为乙酰苯胺类的代表药物

21 典型药物 对乙酰氨基酚 Paracetamol 化学名：为4′-羟基乙酰苯胺，又名扑热息痛。
性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦； 在沸水及乙醇中易溶，易溶于氢氧化钠水溶液。

22 对乙酰氨基酚 稳定性：本品分子中具有酰胺键结构，室温下其固体在 干燥的空气中很稳定，但露置在潮湿的空气中
会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一步 氧化成有色的醌型化合物(黄色→红棕色→暗 棕色)，应注意避光保存。遇酸、碱会加速水 解，水溶液在pH=5～7之间较稳定，pH=6时水 解最慢，此时T1/2为21.8年。

23 对乙酰氨基酚 鉴别：本品含酚羟基，遇FeCl3试剂显蓝紫色； 本品水解产物可发生重氮化-偶合反应产生 橙红色沉淀。
作用：本品为解热镇痛药，可用于发热、疼痛， 解热镇痛效果与阿司匹林基本相同，但无 抗炎抗风湿作用，其液体制剂尤适用于儿 科用药。

24 不对。因为对乙酰氨基酚具有酰胺键，在强碱如氢
课堂活动 讨论： 有同学认为利用对乙酰氨基酚分子中酚羟基的弱酸性与氢氧化钠成盐以增加水溶性，并加蒸馏水煮沸可以很方便配制其水溶液制剂。对不对？请用化学反应方程式加以说明。 不对。因为对乙酰氨基酚具有酰胺键，在强碱如氢 氧化钠作用下煮沸易水解变质。反应如下：

25 实例分析 为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨基酚，应如何处置？
分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。在正常剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷胱甘肽GSH结合而失去活性。但大剂量或超剂量服用对乙酰氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽70%被消耗，则可使乙酰亚胺醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘肽的能力弱，更容易出现肝坏死，应慎用。小孩如果误服大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱胺酸等含巯基的化合物解救。 为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨基酚，应如何处置？

26 实例分析 为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？
分析：因为贝诺酯（又名苯乐来、扑炎痛）是利用拼合原理将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基酯化缩合而成的一个前体药物（1965年合成成功）。在体外无活性，在体内能分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，发挥协同作用，因而解热镇痛作用增强，又具抗炎作用。由于分子中没有游离的羧基，因此对胃肠道的刺激性下降，副作用较小，适合老人和儿童用药。 为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？

27 相关链接 吡唑酮类解热镇痛药简介 吡唑酮类药物包括5-吡唑酮和3，5-吡唑烷二酮两种结构类型，前者有较明显的解热镇痛和抗炎作用，一般用于缓解高热和镇痛。如安替匹林、氨基比林、安乃近等。安乃近分子中引入次甲磺酸钠基，水溶性增大，可供注射用，解热镇痛作用显著而迅速，因可引起粒细胞缺乏症，高烧病人需慎用。不少国家已停用。将5-吡唑酮的吡唑烷环上再引入一个酮基即形成3，5-吡唑烷二酮，酸性增强而解热作用减弱，抗炎作用明显增高，成为抗炎药。

28 第二节 非 甾 体 抗 炎 药

29 分类 非甾体抗炎药是从上世纪40年代初迅猛发展起来的一类疗效更好、副作用更低的抗炎药。
主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、风湿热、红斑狼疮及各型关节炎等疾病。 其按化学结构可分为四类： 3，5-吡唑烷二酮类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类 1，2-苯并噻嗪类

30 3，5-吡唑烷二酮类 1946年，瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的保太松，抗炎作用较强而解热镇痛作用较弱，被视为治疗关节炎的一大突破，缺点是对肝、肾及造血系统有毒害，应用日益减少。15年后发现了羟布宗和γ-酮保太松等。

31 相关链接 羟布宗的主要性质与作用特点 本品是研究保太松的体内代谢物时发现的，又名羟基保太松。为白色结晶性粉末，无臭、味苦，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。其与盐酸和醋酸共热水解重排的产物可发生重氮化-偶合反应。具有抗炎抗风湿作用，毒副作用较小。

32 邻氨基苯甲酸类 邻氨基苯甲酸类又称灭酸类，也称芬那酸类。是在上世纪60年代利用经典的生物电子等排体原理，将水杨酸的羟基换成氨基得到的。这类药物抗炎镇痛作用虽较强，但是毒副作用较大，现已少用。相关药物结构如下：

33 芳基烷酸类 芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非甾体抗炎药，结构通式及分类如下：

34 (一)芳基乙酸类 简 介： 研究表明，5-羟色胺是炎症的一种化学介质，其生物来源与色氨酸有关，而风湿病人又能产生大量的色氨酸代谢物，两者都具有吲哚结构，联系到吲哚乙酸具有抗炎作用，对吲哚乙酸衍生物进行构效关系的研究，并从中发现了吲哚美辛(1961年)，抗炎、镇痛效果较好，但毒副作用较严重。其后又合成大量的衍生物。

35 典型药物 吲哚美辛 Indometacin 化学名：为1-(4′-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲 基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。

36 吲哚美辛 性 状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无 臭、无味；在丙酮中可溶，水中几乎不溶。
性 状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无 臭、无味；在丙酮中可溶，水中几乎不溶。 为弱酸性药物，pKa4.5，在氢氧化钠中可溶。 稳定性：本品室温下在空气中稳定，但对光敏感。其水 溶液在pH2～8时较稳定。但在强酸强碱中酰胺 键可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2- 甲基-吲哚-3-乙酸，后者经脱羧可进一步被氧 化形成有色物质。

37 吲哚美辛 鉴别：本品的强碱性溶液与重铬酸钾和硫酸反应显紫 色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐 变黄色。另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛
盐酸液共热，呈玫瑰紫色。 作用：本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿 性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。因毒副 作用较严重，一般作成搽剂、栓剂等使用。

38 课堂活动 1位酰胺键在强酸强碱中可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸；后者3位乙羧基经脱羧反应后可进一步被氧化形成有色物质。本品需避光、密闭保存。 讨论： 对照吲哚美辛的化学结构，指出是哪些基团参与何种反应，最终导致该药氧化变色的?保管时应注意什么？

39 拓展提高 吲哚美辛的构效关系及芳基乙酸类的结构改造 对吲哚美辛构效研究表明：
①3位羧基是抗炎活性必须基团，羧基若被醛、醇、酯等替换则活性下降，酸性越强，抗炎活性越大； ②5位甲氧基可被二甲氨基、乙酰基、氟原子等取代，活性都比未取代物强； ③2位甲基取代比芳基取代活性高； ④1位N-酰化比烷基化活性强，常用对位卤代芳酰基取代。 为克服吲哚美辛羧基酸性对胃肠道的刺激及本品对肝、心血管系统的毒副作用，通过结构改造，分别得到舒林酸、托美丁、依托度酸、双氯芬酸钠、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸类抗炎药。

40 双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium
化学名：为2-[（2，6-二氯苯基）氨基]苯乙酸钠， 又名双氯灭痛。 性 状：本品为白色或类白色或淡黄色结晶性粉末，无 臭；在水和乙醇中易溶。其水溶液pH为7.68， 游离体双氯芬酸pKa 4.0～4.5。

41 双氯芬酸钠 稳定性：本品性质较稳定。 鉴 别：因含氯原子，加碳酸钠炽热炭化，加水煮 沸，滤过后，滤液显氯化物的鉴别反应。
鉴 别：因含氯原子，加碳酸钠炽热炭化，加水煮 沸，滤过后，滤液显氯化物的鉴别反应。 作 用：本品具有解热、镇痛和抗炎作用。其镇痛 和解热作用分别为吲哚美辛的6倍和2倍，适 用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及 各种原因引起的发热。 本品是环氧合酶（COX）和脂氧化酶（LOX） 的双重抑制剂，可避免因单纯抑制COX而导 致LOX活性突增引起的副作用。

42 （二）芳基丙酸类 芳基丙酸类结构通式与构效关系
芳基丙酸类是在芳基乙酸类的基础上发展起来的。在研究芳基乙酸类构效关系时，发现苯环上引入疏水基团如异丁基可增强抗炎活性，进一步将乙酸基α碳上引入甲基后产生芳基丙酸类，得到了布洛芬(1966年)，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降，为临床常用的非甾体抗炎药。布洛芬的出现，导致了对芳基丙酸类化合物及其构效关系的广泛研究，相继开发了许多优良品种。该类抗炎药结构通式如下：

43 芳基丙酸类构效关系 ①羧基应连在一平面结构的芳环（通常是苯环，也可以是芳杂环）上
②羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基α位上有一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其维持适当构型与受体或酶结合，以增强其消炎镇痛作用 ③在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团X，以增强抗炎活性，X可以是烷基、苯环、芳杂环、环己基等，如非诺洛芬和酮洛芬 ④在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在间位引入吸电子基团如F、Cl等，以加强其抗炎作用,如氟比洛芬和吡洛芬。

44 典型药物 布洛芬 Ibuprofen 化学名：α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸 又名异丁苯丙酸。
性 质：本品为无色结晶性粉末，有异臭，无味； 在乙醇等有机溶剂中易溶，水中几乎不 溶。药用品为外消旋体。

45 布洛芬 稳定性：本品呈弱酸性，pKa 5.2，可溶于氢氧化碱或碳酸 钠溶液中，可与赖氨酸成盐。
鉴 别：本品与氯化亚砜作用，与乙醇成酯后，加盐酸羟 胺在碱性条件下产生羟肟酸，在酸性条件下再与 三氯化铁试液作用可生成红色至暗红色的异羟肟 酸铁。 作 用：本品用于治疗（类）风湿性关节炎、骨关节炎、强 直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等症。

46 萘普生 Naproxen 性 状：本品为白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，乙 醇中可溶。药用品为S（+）异构体。
性 状：本品为白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，乙 醇中可溶。药用品为S（+）异构体。 稳定性：本品呈弱酸性，pKa 5.2。光照可缓慢变色，故 需避光保存。

47 萘普生 构效关系：本品分子中甲氧基若移位，则抗炎作用减 弱；甲氧基若被较大基团取代活性也下降。
但甲氧基被较小亲脂性基团如Cl、CH3、SCH3 等取代可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮 基取代活性也保留。 作 用：本品用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直 性脊椎炎等症。

48 拓展提高 芳基丙酸类的光学异构体与活性的关系
芳基丙酸类药物羧基α位有不对称碳原子，都有两个旋光异构体。因对酶的适应性不同，同一药物的对映异构体活性和代谢表现不同。一般地S异构体活性比R异构体强。如布洛芬和萘普生的S异构体比R异构体活性分别强28倍和35倍。目前临床仅萘普生药用S(+)异构体（右旋体），布洛芬药用外消旋体或S(+)异构体（右旋体），其他药物则用外消旋体。 布洛芬常用外消旋体是因其拆分困难，且在体内较低活性的R(-)异构体（左旋体）可代谢转化为有较高活性的S(+)异构体（右旋体）。布洛芬如药用S(+)异构体时，剂量只需外消旋体的一半。

49 拓展提高 芳基烷酸类其他常用药物—芳基乙酸类 舒林酸 托美丁
系用-CH=替代吲哚美辛结构中-N=得到的茚酸类前药。作用为吲哚美辛的1/2，作用持久、副作用小 托美丁 属吡咯乙酸类，消炎和镇痛作用分别为保太松的3-13倍和8-15倍。安全、速效

50 拓展提高 芳基烷酸类其他常用药物—芳基乙酸类 依托度酸 属吡喃乙酸类，消炎作用与阿司匹林相似 萘丁美酮
为非酸性前体药物，需经体内代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸产生活性，对COX-2有选择性抑制作用，抗炎作用是吲哚美辛的1/3。 芬布芬 为酮酸型前药。具有长效消炎作用，胃肠道副作用小。

51 拓展提高 芳基烷酸类其他常用药物—芳基丙酸类 酮洛芬 为高效解热药，其解热作用比吲哚美辛强4倍，比阿司匹林强100倍 氟比洛芬
引入第二个疏水性较大的苯基，使抗炎作用增强，是吲哚美辛的5倍。 吲哚洛芬 抗炎作用强于吲哚美辛

52 拓展提高 芳基烷酸类其他常用药物—芳基丙酸类 吡洛芬 疗效优于吲哚美辛，副作用比吲哚美辛和阿司匹林小 舒洛芬
镇痛作用和抗炎活性分别是阿司匹林的200倍和2～14倍

53 课堂活动 讨论： 如何从结构上区分芳基乙酸和芳基丙酸类抗炎药？哪一类具有光学异构体？
两者的基本结构都具有芳环（包括芳杂环）和羧酸基团，且羧酸侧链与芳环直接相连。不同是羧基侧链：其一是乙酸侧链，另一是丙酸侧链。 显然，芳基丙酸类因羧基α位是不对称碳原子，有旋光异构特点，所以都具有光学异构体。

54 1，2-苯噻嗪类 1，2-苯噻嗪类（又称昔康类）的研究始于20世纪70年代，为新型的消炎镇痛药，对COX-2有一定的选择性抑制作用。本类药物结构中虽无羧基，但含有酸性的烯醇羟基，有关药物结构如下：

55 1，2-苯噻嗪类 其中吡罗昔康（又名炎痛喜康）是第一个在临床上使 用的长效抗风湿药，每日服一次，24小时有效；是可
逆的环氧合酶抑制剂，具有疗效显著、作用持久、耐 受性好、副作用小等特点。 美洛昔康为高度的COX-2选择性抑制剂，对慢性风湿 性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃 及十二指肠溃疡的诱发较吡罗昔康弱，可长期治疗类 风湿性关节炎。

56 相关链接 解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制
花生四烯酸（AA）是产生前列腺素类（PGs）、白三烯类（LTs）、血栓素类（TXs）的主要前体物质。 当机体受到刺激后，细胞膜磷脂经磷酸酯酶水解产生AA，AA再经两条途径氧化成不同的代谢物： AA经花生四烯酸环氧合酶（COX）氧化最终得到PGs和TXs两大系统物质 AA经脂氧酶（LOX）氧化最终得到LTs系列物质。 其中PGs和LTs是引起发热、疼痛和炎症的主要原因。而TXs则具有血小板聚集作用，可引起血管收缩形成血栓。 目前使用的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制COX或LOX两种酶，阻断PGs和LTs的合成，从而达到解热、镇痛和抗炎的作用。其与甾体抗炎药作用机制（主要抑制磷酸酯酶）是不同的。

57 相关链接 解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制

58 课堂活动 讨论： 阿司匹林作为经典的解热镇痛药，又常用于预防中风和治疗心血管疾病。但久用易导致胃出血和过敏性哮喘，这是为什么呢？
阿司匹林是花生四烯酸环氧合酶(COX)不可逆抑制剂。本品 的乙酰氧基能使COX的丝氨酸乙酰化，使COX失活且不能恢 复，从而抑制前列腺素类（PGs）的合成产生解热镇痛和抗 炎作用；同时，它还能特异性抑制血小板中血栓素（TXA2） 的合成（TXA2本身具有血小板凝聚和血管收缩作用形成血 栓），因此可用于中风和心血管疾病的预防和治疗。 但是，由于阿司匹林抑制PGs的合成，又会使胃黏膜失去 PGs对其保护作用，而易受损害；还会使支气管平滑肌失去 PGE对它的强大松弛作用，因此长期使用阿司匹林容易导致 胃出血，乃至诱发过敏性哮喘。中老年人用药尤需注意。

59 拓展提高 环氧合酶-2（COX-2）选择性抑制剂的开发
作为目前临床应用的非甾体抗炎药，产生活性主要抑制的环氧合酶有两种亚型：COX-1和COX-2。 COX-1是原生酶，其功能是促进胃黏膜PGs的合成，具有细胞生理调节功能，对消化道黏膜起保护作用 COX-2则是诱导酶，接受刺激诱导而使其水平快速增加，进而在炎症部位促进致炎PGs大量生成，导致炎症的发生。 目前常用非甾体抗炎药如吲哚美辛、布洛芬等由于对COX-1和COX-2缺乏选择性，久用会引起胃出血、胃溃疡。

60 拓展提高 环氧合酶-2（COX-2）选择性抑制剂的开发
近年来研究热点曾是开发具有强大抗炎作用且胃肠道副作用较低的COX-2选择性抑制剂。如20世纪90年代末上市的塞利昔布（Celecoxib）和罗非昔布（Rofecoxib）。大量的药物尚在进一步研制之中。 塞利昔布 罗非昔布

61 重点提示 阿司匹林、对乙酰氨基酚的结构、化学名、理化性质 贝诺酯的结构、作用特点 吲哚美辛的结构、稳定性 双氯芬酸钠的结构、溶解性、作用特点
布洛芬和萘普生的结构、化学名、旋光异构体

62 课 程 小 结 解热镇痛药及非甾体抗炎药 水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类 结构类型 3，5-吡唑烷二酮、邻氨基苯甲酸类、
芳基烷酸类、1，2-苯并噻嗪类 结构类型 解热镇痛药 阿司匹林、对乙酰氨基酚、贝诺酯 典型药物 解热镇痛药及非甾体抗炎药 阿司匹林由水杨酸和醋酐乙酰化得到； 贝诺酯由阿司匹林和对乙酰氨基酚拼合而成 结构通式 药物合成 芳基 烷酸类 分类 芳基乙酸类、芳基丙酸类 课 程 小 结 非甾体抗炎药 阿司匹林和对乙酰氨基酚都能发生水解和氧化变色反应； 均可用FeCl3试剂鉴别等 羧基与芳环间隔一个碳相连； 羧基α位常连一甲基； 芳环上可再连疏水基 主要性质 芳基丙酸类 构效关系 阿司匹林长期应用导致胃出血，有过敏反应； 对乙酰氨基酚致肝毒性、小儿不宜长期过量用药 使用注意 羟布宗、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康 典型药物 作用机制 抑制环氧合酶（COX-1、COX-2）和脂氧化酶（LOX） 布洛芬药用外消旋体 萘普生药用右旋体 ：： 药用构型 ：： 水杨酸类 结构改造 成盐、成酯、成酰胺等，避免胃肠道反应

63 同步测试 单项选择题 １．解热镇痛和非甾体抗炎药主要是抑制下列哪种物质的合成而起作用的（ ）。 A．缓激肽 B．组织胺
１．解热镇痛和非甾体抗炎药主要是抑制下列哪种物质的合成而起作用的（ ）。 A．缓激肽 B．组织胺 C．5-羟色胺 D．前列腺素 ２．属于3，5-吡唑烷酮类的非甾体抗炎药是（ ）。 A．羟布宗 B．吲哚美辛 C．布洛芬 D．吡罗昔康 D．前列腺素 A．羟布宗

64 ３．对乙酰氨基酚是在研究下列哪个化合物的代谢 物时发现的（ ）。 A．苯胺 B．乙酰苯胺
物时发现的（ ）。 A．苯胺 B．乙酰苯胺 C．对氨基酚 D．非那西丁 4. 布洛芬药用品的构型是（ ）。 A．左旋体 B．右旋体 C．外消旋体 D．内消旋体 D．非那西丁 C．外消旋体

65 ６.属于1，2-苯并噻嗪类的非甾体抗炎药是（ ）。 A．羟布宗 B．吲哚美辛
５.萘普生药用品的构型是（ ）。 A．R（-） B．S（+） C．外消旋体 D．内消旋体 ６.属于1，2-苯并噻嗪类的非甾体抗炎药是（ ）。 A．羟布宗 B．吲哚美辛 C．布洛芬　 D．吡罗昔康 7. 下列属于环氧合酶和脂氧化酶双重抑制剂的是（ ）。 A．阿司匹林 B．双氯芬酸钠 C．吲哚美辛 D．美洛昔康 B．S（+） D．吡罗昔康 B．双氯芬酸钠

66 A. 乙醇 B. 醋酐 A. 氧化反应 B. 聚合反应 A．阿司匹林 B．双氯芬酸钠 8．下列哪种化合物可与水杨酸反应，制备阿司匹林（ ）。
8．下列哪种化合物可与水杨酸反应，制备阿司匹林（ ）。 A. 乙醇 B. 醋酐 C. 乙醛 D. 丙酮 9．吲哚美辛在强酸强碱中易发生（ ）。 A. 氧化反应 B. 聚合反应 C. 水解反应 D. 水解反应和氧化反应 10．下列哪种药物可直接与FeCl3试剂显蓝紫色（ ）。 A．阿司匹林 B．双氯芬酸钠 C．吲哚美辛 D．对乙酰氨基酚 B. 醋酐 D. 水解反应和氧化反应 D．对乙酰氨基酚

67 多项选择题 １.贝诺酯是由下列哪几种药物拼合而成的（ ）。 A．阿司匹林 B．对乙酰氨基酚 C．布洛芬
１.贝诺酯是由下列哪几种药物拼合而成的（ ）。 A．阿司匹林 B．对乙酰氨基酚 C．布洛芬 D．非那西丁 E．水杨酸 ２.属于芳基丙酸类的非甾体抗炎药是（ ）。 A．萘普生 B．吲哚美辛 C．布洛芬 D．酮洛芬 E．吲哚洛芬 3.下列哪些药物的水解产物可以发生重氮化-偶合 反应（ ）。 A．对乙酰氨基酚 B．羟布宗 　 C．萘普生 　 D．阿司匹林 E．布洛芬 A．阿司匹林 B．对乙酰氨基酚 A．萘普生 C．布洛芬 D．酮洛芬 E．吲哚洛芬 A．对乙酰氨基酚 B．羟布宗

68 4.下列哪些药物水解后可进一步被氧化变色（ ）。 A．阿司匹林 B．对乙酰氨基酚
4.下列哪些药物水解后可进一步被氧化变色（ ）。 A．阿司匹林 B．对乙酰氨基酚 C．吲哚美辛 D．布洛芬 E．贝诺酯 ５.下列哪些药物不属于环氧化酶-2(COX-2) 选择性抑制剂（ ）。 A．阿司匹林 B．双氯芬酸钠 C．吲哚美辛 D．美洛昔康 E．布洛芬 A．阿司匹林 B．对乙酰氨基酚 C．吲哚美辛 E．贝诺酯 A．阿司匹林 B．双氯芬酸钠 C．吲哚美辛 E．布洛芬

69 A．阿司匹林 B．对乙酰氨基酚 A．阿司匹林 B．双氯芬酸钠 4.下列哪些药物水解后可进一步被氧化变色（ ）。
4.下列哪些药物水解后可进一步被氧化变色（ ）。 A．阿司匹林 B．对乙酰氨基酚 C．吲哚美辛 D．布洛芬 E．贝诺酯 ５. 下列哪些药物不属于环氧化酶-Ⅱ(COX-Ⅱ) 选择性抑制剂（ ）。 A．阿司匹林 B．双氯芬酸钠 C．吲哚美辛 D．美洛昔康 E．布洛芬 A．阿司匹林 B．对乙酰氨基酚 C．吲哚美辛 E．贝诺酯 A．阿司匹林 B．双氯芬酸钠 C．吲哚美辛 E．布洛芬

70 A．吡罗昔康 B．萘普生 A．布洛芬 B．吲哚美辛 6.下列属于前体药物的是（ ）。 7.分子结构中不含游离羧基的非甾体抗炎药是（ ）。
6.下列属于前体药物的是（ ）。 A．吡罗昔康 B．萘普生 C．贝诺酯　 D．阿司匹林 E．舒林酸 7.分子结构中不含游离羧基的非甾体抗炎药是（ ）。 A．布洛芬 B．吲哚美辛 C．萘普生 D．美洛昔康 E．吡罗昔康 C．贝诺酯 E．舒林酸 D．美洛昔康 E．吡罗昔康

71 区别题 （用化学方法区别下列各组药物） １．阿司匹林和对乙酰氨基酚 蓝紫色（对乙酰氨基酚） 无变化 紫堇色 （阿司匹林） 对乙酰氨基酚
FeCl3 试剂 无变化 阿司匹林 水溶液 紫堇色 （阿司匹林） FeCl3 试剂

72 ２．布洛芬和吲哚美辛 吲哚美辛 玫瑰紫色（吲哚美辛） 布洛芬 无变化 红色至暗红色（布洛芬） 新制香草醛盐酸液 C2H5OH SOCl2
盐酸羟胺 NaOH FeCl3 HCl 红色至暗红色（布洛芬）

73 问答题 １．引起阿司匹林水解和制剂变色的主要原因是什么？其制剂应如何保存？
阿司匹林分子中存在酚酯结构，在邻位羧基的邻助作用下，极易自动水解。水解产物水杨酸含游离酚羟基能进一步氧化变色。空气中湿度、氧气，光线，溶液中酸碱度、重金属离子等均能催化其水解和氧化反应。 其制剂应该密封、防潮、避光保存。

74 ２．为克服水杨酸类药物对胃肠道的刺激性，可进行哪些有益的结构改造或修饰？
水杨酸类药物结构中的羧基是引起胃肠道刺激的主要基团。因此，对水杨酸类药物的羧基或羟基进行结构修饰，制成相应的盐、酯和酰胺，可以通过降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果。上述结构修饰的药物如:贝诺酯、水杨酰胺、阿司匹林铝、二氟尼柳等。

75 3．写出芳基烷酸类非甾体抗炎药的结构通式和分类，概括芳基丙酸类的结构特点。
芳基烷酸类的结构通式和分类表示如下： 芳基丙酸类的结构特点是： ①羧基应连在一平面结构的芳环上； ②羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基α位上有一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其维持适当构型与受体或酶结合，以增强其消炎镇痛作用； ③在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团X，以增强抗炎活性； ④在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在间位引 入吸电子基团如F、Cl等，以加强其抗炎作用。