5例复发性卵巢癌的探讨--- 何时治疗？如何治疗？如何选药？

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1 5例复发性卵巢癌的探讨--- 何时治疗？如何治疗？如何选药？
赵晓东 北京医院妇产科

2 病例1的初始治疗 288317，59年出生 2002年10月因“腹胀、自觉下腹包块1个月”收入院；查体：盆腔一10cm包块，活动差；B超检查：盆腔一直径10cm包块，囊实性；CA u/ml。 拟诊卵巢癌，于2002年10月25日行卵巢癌减灭术（全子宫双附件+大网膜+阑尾切除+盆腔淋巴结清扫+转移瘤切除），结直肠表面残留病灶>2cm。 术后病理：卵巢浆乳癌，低分化，大网膜转移、腹壁多发转移、淋巴结阳性。 术后一线化疗：紫杉醇+卡铂（TC）8次（2次维持化疗），CA125变化：6153（02年10月）→3344 →208 →117 →100 →48 →31 →31 →31 →31（03年7月） 化疗结束后（03年7月），查体、全身CT无异常，临床完全缓解。

3 病例1的问题之一---- 诊断复发吗？ 04年1月发现，CA u/ml， 04年2月（无治疗间期TFI 8个月） CA /ml，无症状、查体、全身CT无异常。 问题之一：诊断复发吗？

4 病例1的问题之一---- 诊断复发吗？ 复发的诊断: 出现症状：腹痛、排便改变、腹胀、腹部不适、肠梗阻等
具体体征：盆腔或腹部包块，具体的复发灶或粘连成团的肠管 影像学检查：发现具体病灶或胸腹水；PET-CT的价值 CA125升高：Rustin标准

5 病例1的问题之一---- 诊断复发吗？ 复发的Rustin诊断标准：
1）如果一线治疗后CA125降至正常，随访中CA125≥2×正常值上限，并被下次测量所证实； 2）如果一线治疗后CA125未降至正常，随访中CA125≥2×最低值，并被下次测量所证实。 Rustin等应用这个标准评价了88例患者，仅有1例假阳性（CA125升高而临床未证实复发）。 Vergote I, Rustin GJS, et al. Natl Cancer Inst, 2000, 92: Rustin GJS, et al. J Clin Oncol,1996,14:

6 病例1的问题之一---- 诊断复发吗？ 本病人的情况：
符合Rustin的CA125复发诊断标准，（一线治疗结束后CA125 31u/ml，现在CA u/ml，超过正常值上限的2倍，即70u/ml），可以诊断复发。

7 病例1的问题之二---- 需要治疗吗？ 本病例可以诊断复发。但是没有发现具体病灶。 问题之二：这种情况需要治疗吗？
治疗的指征：综合患者的症状、体征、影像学检查以及CA125检查的动态变化，对于相对明确的复发患者才考虑下一步的治疗。 单独的CA125升高需要治疗吗？有争议。 最近，Han等建议按CA125倍增时间来判断预后，倍增时间不超过40天，中位OS 10.6个月，而倍增时间超过40天，中位OS 22.1个月，建议：对于倍增时间短者，宜早治疗。Han LY，et al. Eur J Cancer, 2010, 46(8):

8 病例1的问题之二---- 需要治疗吗？ 本病例的选择：需要治疗。

9 病例1的问题之三---- 选择什么方法治疗？
复发后的治疗方法：主要包括手术、化疗，有时也可以放疗。 问题之三：本病例选择什么方法治疗？手术？放疗？化疗？ 比较明确----化疗

10 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？
本病人既然需要上化疗， 问题之四---选择什么化疗药物？争议最大。

11 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？
化疗：是复发性卵巢癌的主要治疗手段，化疗药物的选择是争议最大的问题。现在一般先将复发分类，分为铂类潜在敏感和铂类潜在耐药两类，再进一步选择化疗药物。

12 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？
治疗人群的分类 治疗间隔时间（TFI）:TFI是指从一线化疗结束到二线化疗开始的间隔时间。 现在一般按TFI将复发病人分成铂类潜在耐药和铂类潜在敏感两类。 铂类潜在耐药：一般定义为一线化疗期间没有取得临床缓解（包括进展或稳定）或TFI小于6个月复发者，一般占20%-30%。这类病人一般对铂类不敏感，预后很差，一般存活1年以内。 。 铂类潜在敏感：一般定义为TFI不小于6个月者。这类病人一般首选铂类联合化疗，预后尚可，一般可存活2年以上 。

13 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？
铂类药物二线化疗的有效率与TFI的相关性 间隔（月） 总例数 有效例数 有效率（％） <3 39 4 10 4~6 11 1 9 7~9 36 10~12 6 17 13~15 2 50 16~18 3 75 19~21 100 >21 16 15 94

14 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？
铂类药物二线化疗的有效率与TFI的相关性 Markman等回顾性分析了铂类化疗在卵巢癌二线化疗中的作用，结果提示顺铂间隔时间小于24个月和超过24个月的二线顺铂临床缓解率分别是30%和59%，有显著差异。 Markman M, et al. J Clin Oncol, 1991,9:

15 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？
本病例TFI 8个月，属于铂类潜在敏感，化疗宜选择铂类联合化疗。 但是，选择铂类联合哪种药物化疗更好呢？ 我们先从临床试验的规范化角度，看看各种化疗药物的比较； 然后再从疗效预测的个体化角度，看看具体如何选择化疗药物。

16 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？规范化？
铂类潜在敏感患者的二线化疗 铂类联合紫杉醇是最常用的方案 Gonzalez-Martin等比较铂类联合紫杉醇和铂类单药，结果联合组临床缓解率显著高于单药组（76%对50%），PFS也显著延长（49周对34周）。 Ann Oncol, 2005, 16(5): ICON4也证实了这一点，2年生存率 57%对50%，2年PFS 50%对40%。 Int J Gynecol Cancer, 2005, 15( Suppl 1):31-35 Dizon等（2002年）：分析了84例一线化疗期间完全缓解（62%接受顺铂联合紫杉醇），6个月以后复发的病人，给予卡铂联合紫杉醇，结果临床缓解率70%，完全缓解42%，PFS 13个月，OS 27个月。 J Clin Oncol, 2002, 20:

17 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？规范化？
铂类潜在敏感患者的二线化疗 铂类联合吉西他滨也是一种选择 Pfisterer等比较了卡铂联合吉西他滨和卡铂单药对铂类潜在敏感病人的疗效，结果联合组缓解率显著高于单药组（47%对31%），中位PFS也显著较长（8.6个月对5.8个月。 Pfisterer J, et al. Int J Gynecol Cancer, 2005, 15 (Suppl 1):36-41

18 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？规范化？
铂类潜在敏感患者的二线化疗 铂类联合拓扑替康也是一种选择 2006年ASCO，28例铂类潜在敏感性复发卵巢癌接受拓扑替康（0.75mg/m2/d,d1-3）联合卡铂（AUC=5，d1，21天1疗程），结果临床缓解率50%，中位PFS 7.7个月，重度中性粒细胞减少、血小板减少分别为30%和7%。 D. Koensgen, et al. ASCO, 2006, a5089 D. Koensgen, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2008 , 62: 2006年ASCO，30例铂类潜在敏感性复发卵巢癌接受拓扑替康（1mg/m2/d,d1-3）联合卡铂（AUC=5，d3，21天1疗程），结果临床缓解率83%，中位PFS 8.2个月，重度中性粒细胞减少、血小板减少分别为38%和13%。 P. Hanjani, et al. ASCO, 2006, a15001 此方案及铂类联合吉西他滨没有显著神经毒性，研究者认为可以作为有蓄积性神经毒性的铂类潜在敏感患者的首选化疗方案。

19 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？规范化？
铂类潜在敏感患者的二线化疗 铂类联合脂质体阿霉素也是一种选择 2006年ASCO，20例铂类潜在敏感复发癌接受铂类联合脂质体阿霉素，结果缓解率80%（其中完全缓解50%），中位缓解持续时间15个月，重度中性粒细胞减少3例（15%），没有显著神经毒性。 L. Wei, et al. ASCO, 2006, a15035 2006年ASCO，探讨脂质体阿霉素联合奥沙利铂，结果28例TFI超过12个月者缓解率79%，15例TFI 6-12个月者缓解率47%，而12例TFI小于6个月者缓解率50%。 M. O. Nicoletto, et al. ASCO, 2006，a15054

20 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？规范化？
铂类潜在敏感患者的二线化疗 铂类联合脂质体阿霉素也是一种选择 脂质体阿霉素联合卡铂与卡铂单药的比较： Markman等最近报道了SWOG 0200 结果，脂质体阿霉素联合卡铂可以改善缓解率（67%对32%），改善PFS（12个月对8个月），但OS无显著差异（31个月对18个月）。 Markman M, et al. Gynecol Oncol, 2010, 116: 铂类联合脂质体阿霉素与铂类联合紫杉醇的比较： 2010年， Bafaloukos等比较铂类联合脂质体阿霉素与铂类联合紫杉醇对铂类敏感性复发卵巢癌的疗效，结果缓解率51%对58%（NS），完全缓解率23%对34%（NS），中位PFS 11.8对10.8个月（NS），中位OS 24.7对29.4个月（NS）。 Bafaloukos D, et al. BMC Med, 2010,8:3

21 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？规范化？
铂类潜在敏感患者的二线化疗 其他方案： 1）奥沙利铂/多西紫杉醇：30例铂类潜在敏感性复发卵巢癌接受多西紫杉醇联合奥沙利铂，结果临床缓解率66.6%（其中完全缓解43.3%），中位缓解持续时间43周（5～124周），26.7%疾病稳定，中位持续稳定时间26.5周（12～43周），仅6.7%（2例）化疗中进展，重度中性粒细胞减少、血小板减少分别为29%和0%，重度神经毒性2.8%。 G. Ferrandina, et al. ASCO, 2006, a5086

22 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？规范化？
铂类潜在敏感患者的二线化疗 其他方案： 2）铂类/紫杉醇/吉西他滨：19例铂类潜在敏感病人接受顺铂或卡铂/紫杉醇/吉西他滨，结果100%临床缓解，其中37%完全缓解。 3）顺铂/VP-16：每周顺铂联合口服足叶乙甙，23例铂类潜在敏感病人接受这个方案，结果46%临床缓解。 4）多西紫杉醇/卡铂：25例铂类潜在敏感患者接受多西紫杉醇联合卡铂，结果临床缓解率72%（其中完全缓解64%），重度中性粒细胞减少60%，3度腹泻12%。 5）维诺利宾：24例铂类潜在敏感病人二线化疗的缓解率约29%，62%病人出现3/4度中性粒细胞减少。 6）他莫昔酚：他莫昔酚对铂类潜在敏感病人二线化疗的临床缓解率约15%。

23 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？规范化？
铂类潜在敏感患者的二线化疗 其他方案： 7）铂类联合培美曲赛：Matulonis等报道55例铂类敏感复发卵巢癌，接受培美曲赛（500mg/m2）联合卡铂（AUC=5） , 21天1疗程，结果缓解率51%，中位PFS 7.5个月。 Matulonis UA, et al. J Clin Oncol,2008,26: 8）CAP或CP等传统方案

24 病例1的问题之四---- 选择什么化疗药物？规范化？
总结： 对于铂类潜在敏感患者，一般选择铂类联合化疗，可以联合紫杉醇、吉西他滨、拓扑替康、脂质体阿霉素、培美曲赛、VP-16、环磷酰胺、阿霉素、5-FU等。 从临床试验的规范化角度，各种化疗药物的疗效接近，不良反应不同，可根据不良反应和医生的经验、用药习惯来选择化疗药物。 选药是很关键的，如果连续选几次无效药物，肿瘤在进展，病人不断衰竭，与连续选几次有效药物，病人的生存时间和生存质量区别很大。

25 病例1的问题之五---- 选择什么化疗药物？个体化？
问题之五：本病人现在应该具体选择铂类联合哪一种化疗药物？紫杉醇？拓扑替康？吉西他滨？ CPT-Ⅱ？脂质体阿霉素？VP-16？环磷酰胺？ 如何选择具体的化疗药物？？？ 临床试验提示：上述各种药物，疗效接近。 但是临床试验是群体行为，不代表个体，每个肿瘤个体分子表达各异，耐药蛋白的表达也不同，对不同化疗药物的反应也会不同。 因此，如果在化疗之前能够根据肿瘤个体的不同分子表达，可以预测疗效就更好了？

26 病例1的问题之五---- 选择什么化疗药物？个体化？
疗效可以用分子表达预测吗？ 很多研究者发现不同化疗药物有各自相应的疗效预测分子： 顺铂对p53阳性肿瘤相对耐药；而紫杉醇对p53阳性肿瘤相对敏感。 Stoehlmacher J, et al. Br J Cancer,2004,91(2): 紫杉醇对β-tubulin Ⅲ型亚单位低表达肿瘤相对敏感，而对P-gp阳性肿瘤相对耐药。 Green H, et al. Clin Cancer Res, 2006, 12(3 Pt 1): Penson RT, et al. Gynecol Oncol,2004,93(1):98-106

27 病例1的问题之五---- 选择什么化疗药物？个体化？
疗效可以预测吗？ 蒽环类药物对拓扑异构酶-2高表达肿瘤相对敏感，对P-gp阳性肿瘤相对耐药。 Martin-Richard M, et al. Oncology,2004,66(5): Scandinavian Breast Group Trial J Clin Oncol, 2006, 24(16): 异环磷酰胺等烷化剂对MGMT启动子甲基化失活肿瘤相对敏感，对MMR缺陷肿瘤相对耐药。 Hegi ME, et al. Clin Cancer Res,2004,10(6): Curtin NJ, et al. Clin Cancer Res,2004,10(3):

28 病例1的问题之五---- 选择什么化疗药物？个体化？
疗效可以预测吗？ 拓扑替康或CPT-Ⅱ对拓扑异构酶1高活性肿瘤相对敏感，对高MSI肿瘤相对敏感，对p53突变肿瘤相对耐药。 Kigawa J, et al. Int J Cancer,1999,84(5): Bras-Goncalves RA, et al. Br J Cancer,2000,82(4): 吉西他滨对P-gp阳性肿瘤相对敏感，对核苷酸还原酶M1亚单位（RRM1）低表达肿瘤相对敏感，对脱氧胞苷激酶（dCK）低表达肿瘤相对耐药。 Bergman AM, et al. Br J Cancer,2003,88(12): Rosell R, et al. Clin Cancer Res,2004,10(4): Achiwa H, et al. Cancer Sci,2004,95(9):

29 病例1的问题之五---- 选择什么化疗药物？个体化？
这些研究提示我们可以用这些疗效预测分子指导临床用药，根据不同肿瘤个体表达的疗效预测分子不同，选择相对敏感的化疗药物，避开相对耐药的化疗药物。

30 病例1的问题之五---- 选择什么化疗药物？个体化？
本病人的选择： 检测疗效预测分子：免疫组化检测肿瘤组织标本的部分疗效预测分子表达。结果：p53 （++）、 Pgp（-）、ErbB-2（ ++ ）、 Topo-2α（+）、Bcl-2（-）、TS（-） 。 根据这些疗效预测分子表达指导化疗药物选择，可供选择的药物有：紫杉醇类、VP-16、5-FU类。 本病人选择铂类联合VP-16，因为简单、便宜、不良反应小。 本病人二线化疗的选择：顺铂+VP-16，4疗程，CA125变化：125（04年2月11日）→58 →39 →28 →15（04年6月2日） 二线化疗结束，查体、全身CT无异常，临床完全缓解。

31 病例1的问题之五---- 选择什么化疗药物？个体化？
患者于05年5月9日（TFI 11个月）CA125又升高到113u/ml，CT无异常，但查体发现盆腔一直径2cm实性结节。 诊断：复发（铂类潜在敏感） 根据临床试验和分子表达，以及上一次化疗的有效，本次化疗仍选择顺铂+VP-16，化疗6疗程，CA125变化：113（05年5月）→92 →34 →24 →21（05年9月5日） 复查CT无异常，查体盆腔结节仍存在，无明显改变。

32 病例1的问题之六--- 有具体病灶，治疗方法的选择？
患者于06年1月10日CA125又升高到125u/ml，PET-CT提示：腹主动脉旁2cm病灶，余（-）。 问题之六---与以前单纯CA125升高不同，本病人现在有具体病灶，治疗方法的选择？手术？放疗？化疗？

33 病例1的问题之六--- 有具体病灶，治疗方法的选择？
手术的应用： 复发瘤局限、复发间隔时间超过12～18个月、预计有有效的二线化疗药物，而且只有完全切尽才有好的预后（中位存活50个月）。 R. Salani, et al. ASCO, 2006, a5029 孤立的盆腔或腹主动脉旁淋巴结复发：手术联合化疗优于单纯化疗，也可以手术结合放疗。Gadducci A, et al. Gynecol Oncol, 2010, 116: 生殖细胞肿瘤的复发：“生长性畸胎瘤综合征”（growing teratoma syndrome） 。 肠梗阻的姑息治疗 多科合作

34 病例1的问题之六--- 有具体病灶，治疗方法的选择？
放疗的应用： 有时复发病灶局限或化疗耐药的局部病灶，可以考虑放疗，但是，效果很差，多起缓解症状的作用。 有时也用于局部复发手术或化疗后的补充治疗。

35 病例1的问题之六--- 有具体病灶，治疗方法的选择？
本病人的选择：手术+术后化疗 于06年1月16日行二次减瘤术，术中切除腹主动脉旁肿物1个4cm，肠系膜结节2个3cm及4cm，阴道残端结节1个2cm，切净，术后病理提示前两者为转移灶，阴道残端结节为线结肉芽肿，术后CA u/ml（术前125u/ml ）。 术后化疗的选择：结合临床试验、分子表达，不考虑经济和不良反应，选择较强的方案，卡铂联合紫杉醇（TC） 6疗程，CA125变化：70（06年1月）→14 →8 →7 →7 →8（06年6月12日） 复查CT无异常、查体无异常，临床完全缓解。

36 病例1的后续治疗 患者于07年2月（TFI 8个月）CA125又升高到55u/ml，CT、查体均并无病灶。
给予TC 3疗程，CA125变化： 55（07年2月）→38 →26（07年4月12日）。 07年10月（TFI 6个月）CA125有升高到228u/ml，PET-CT提示肝脏多发转移结节、盆腔腹主动脉旁多出淋巴结转移、腹膜膈面多处转移。 问题：可以手术吗？ 我们判断无法手术，尚属铂类潜在敏感，给予铂类联合化疗，顺铂+VP-16，6疗程，CA125变化： 228（07年10月）→95 →60 →65 →53 →33 →46 →61 （08年6月12日），之后CA125升高，连续2次，考虑铂类耐药，需要换药。

37 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
问题之七---与以前TFI大于6个月不同，现在病人的TFI小于6个月，属于铂类潜在耐药，如何选择化疗药物？

38 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类潜在耐药患者的二线化疗 目前常采用的化疗药物主要包括：紫杉醇、多西紫杉醇、扑拓替康、脂质体阿霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、口服足叶乙甙、维诺利宾、伊立替康(CPT-Ⅱ )、他莫昔酚、米非司酮等。 临床试验显示，这些药物的临床缓解率很低，一般20%～30%，中位无进展生存时间（progression-free survival, PFS）2～6个月，中位总生存时间（overall survival, OS）6～12个月。 具体的药物选择如前所述，先看临床试验，是否有显著疗效的药物，再根据预测分子表达选择具体药物。

39 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类潜在耐药患者的二线化疗 紫杉醇：在铂类联合紫杉醇作为一线化疗之前，紫杉醇是铂类难治病人二线化疗最有效的药物之一。 早期临床Ⅱ期研究指出对于铂类难治病人二线化疗的缓解率约33%，PFS 4个月，OS 16个月. Thigpen JT, et al. J Clin Oncol, 1994, 12: 用于三线以上化疗，缓解率仅仅4%，OS 8个月。 Markman M, et al. J Clin Oncol, 1996, 14: 紫杉醇和奥沙利铂的比较： Piccart等比较了紫杉醇与奥沙利铂对于铂类耐药病人的疗效，结果紫杉醇优于奥沙利铂（缓解率分别是16%和6%）。 Piccart MJ, et al. J Clin Oncol,2000,18:

40 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 多西紫杉醇 对25例铂类难治病人给予多西紫杉醇，临床缓解率约35%，OS 8个月。 Francis P, et al. J Clin Oncol, 1994, 12: 对于32例紫杉醇耐药的病人临床缓解率23%，30%疾病稳定。 Verschraegen CF, et al. J Clin Oncol, 2000, 18:

41 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 拓扑替康： 拓扑替康单药： Bookman等的大样本研究指出对铂类和紫杉醇难治性卵巢癌的临床缓解率为12.4%，对潜在敏感性的缓解率约19%，但82%病人出现4度中性粒细胞减少，25%出现4度血小板减少 . Bookman MA, et al. J Clin Oncol, 1998, 16: 拓扑替康与紫杉醇的比较： ten Blokkel等比较拓扑替康与紫杉醇的疗效，结果对于铂类耐药患者的缓解率分别为13.3%和6.7%（NS）；对于铂类敏感患者的缓解率分别为28%和20%（NS）。 ten Blokkel, et al. J Clin Oncol, 1997,15:

42 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 拓扑替康： 拓扑替康与脂质体阿霉素的比较： Gordon等比较了拓扑替康与脂质体阿霉素的疗效，结果：对于铂类耐药患者的缓解率分别为6.5%对12.3%（NS），PFS分别为14周对7周，OS分别为41周对35周（NS）；对于铂类敏感患者，脂质体阿霉素优于拓扑替康。 Gordon AN, et al. J Clin Oncol, 2001,19: 拓扑替康单药和拓扑替康联合其他药物的比较： Sehouli等比较拓扑替康单药和拓扑替康联合其他药物(VP-16或吉西他滨）对复发性卵巢癌的疗效，结果疗效没有显著差异，而单药不良反应更小，联合用药容易出现重度血小板减少。 Sehouli J, et al. J Clin Oncol, 2008,26:

43 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 吉西他滨：是目前研究较多的一种新药。 吉西他滨单药对铂类/紫杉醇难治病人的缓解率约12%-18%，副作用较小 。 吉西他滨联合紫杉醇：Garcia等报道35例铂类/紫杉醇潜在耐药患者给予紫杉醇（80mg/m2/d,d1，8，15）联合吉西他滨（1000mg/m2/d,d1，8，15），4周1疗程，结果缓解率40%，中位PFS 5.7个月，中位OS 13个月，副作用较少，重度中性粒细胞减少49%，重度血小板减少20%。 Garcia AA, et al. Gynecol Oncol, 2004, 93(2):

44 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 吉西他滨： 吉西他滨联合拓扑替康： Goff等报道23例铂类/紫杉醇潜在耐药患者给予吉西他滨（800mg/m2/d,d1，8）联合拓扑替康（2.5mg/m2/d,d1，8），3周1疗程，结果缓解率7%，7中位PFS 3个月，中位OS 12.6个月。 Goff BA, et al. Gynecol Oncol, 2008, 110: Joly等报道77例铂类/紫杉醇潜在耐药患者（TFI小于12个月）给予吉西他滨（1000mg/m2/d,d1，8，15）联合拓扑替康（2.5mg/m2/d,d1，8，15），4周1疗程，结果缓解率14%，其中TFI小于6个月者7%，TFI 6-12个月者20%，中位PFS分别为4.9和6.4个月，中位OS分别为7.5和15.6个月，副作用较少，重度中性粒细胞减少23%。 Joly F, et al. Gynecol Oncol, 2009, 115:

45 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 吉西他滨： 吉西他滨联合脂质体阿霉素： 2006年ASCO，82例铂类潜在耐药患者接受吉西他滨(800～1000mg/m2/d,1,8)联合脂质体阿霉素(25mg/m2,d1,21天1疗程），结果缓解率32%，中位PFS 7个月。 M. R. Mirza, et al. ASCO, 2006, a5094 2009年，Karaoglu等报道35例铂类潜在耐药患者接受吉西他滨(1000mg/m2/d,1,8）联合脂质体阿霉素（25mg/m2,d1,28天1疗程），结果缓解率29%，疾病稳定46%，中位PFS 6个月，中位OS 17个月，不良反应小，重度中性粒细胞减少9%。 Karaoglu A, et al. Asian Pac J Cancer Prev, 2009, 10:63-66

46 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 脂质体阿霉素： 早期的临床Ⅱ期实验提示脂质体阿霉素对35例卵巢癌二线以上化疗的临床缓解率约25.7%，PFS 5.7个月，OS 11个月。 Muggia FM, et al. J Clin Oncol, 1997, 15: 后来的大样本的研究提示脂质体阿霉素对130例铂类难治卵巢癌的临床缓解率为12.3%，PFS 7.1周，OS 35.6周。Gordon AN, et al. J Clin Oncol, 2001,19:

47 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 脂质体阿霉素： 吉西他滨和脂质体阿霉素的比较： Ferrandina等比较吉西他滨和脂质体阿霉素对TFI在12个月内复发的卵巢癌疗效，结果缓解率分别为29%和16%(P = .056)，PFS和OS没有显著差异。 Ferrandina G, et al. J Clin Oncol,2008,26: Mutch等比较吉西他滨和脂质体阿霉素对TFI在6个月内复发的卵巢癌疗效，结果缓解率分别为6.1%和8.3%（NS），PFS分别为3.6个月和3.1个月（NS），OS分别为12.7个月和13.5个月（NS）。 Mutch DG, et al. J Clin Oncol,2007,25:

48 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 伊立替康（CPT-Ⅱ） CPT-Ⅱ联合顺铂治疗25例复发卵巢癌（85%难治性），缓解率40%，其中难治者33%，PFS 6个月，OS 12个月。 Sugiyama T, et al. Cancer Lett, 1998, 128: CPT-Ⅱ（60mg/m2,d1,8, 15）联合多西紫杉醇（30mg/m2,d1,8, 15, 28天1疗程），26例TFI小于6个月的缓解率为10%，疾病稳定40%，缓解持续时间17周，62%重度中性粒细胞减少，没有重度非血液学毒性。 T Matsumoto, et al. ASCO, 2007, a16062

49 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 培美曲赛（pemetrexed）：力比泰是治疗恶性胸膜间皮瘤和恶性腹膜间皮瘤的非常有效的一种新药，是用于复发性卵巢癌的一种新药，前景广阔。 培美曲赛单药：GOG观察51例铂类耐药的复发卵巢癌，给予培美曲赛单药化疗(900mg/m2, 21天1疗程） ，结果缓解率21%（其中完全缓解2%），缓解持续时间8.4个月，疾病稳定35%，中位PFS 2.9个月，中位OS 11.4个月。 Miller DS, , et al. J Clin Oncol,2009,27:

50 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 培美曲赛（pemetrexed）： 培美曲赛联合吉西他滨：培美曲赛与吉西他滨有协同作用。 Gasent等观察10例铂类耐药卵巢癌，给予培美曲赛(500mg/m2,d1)，联合吉西他滨(1000mg/m2, d1,8），3周1疗程，结果1例完全缓解，2例部分缓解，中位PFS 4个月，中位OS 5个月。 Gasent Blesa JM, et al. Clin Transl Oncol, 2009, 11:35-40 2006年ASCO报道了培美曲赛(500mg/m2)联合吉西他滨(1500mg/m2），2周1疗程，治疗16例铂类耐药复发卵巢癌，缓解率27%。 M. L. Hensley, et al. ASCO, 2006, a5083

51 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 异环磷酰胺 对于铂类难治病人的临床缓解率约12%，OS 9个月。 Markman M, et al. J Clin Oncol,1992, 10: 对于铂类/紫杉醇难治病人的临床缓解率约10%。 Markman M, et al. Gynecol Oncol,1998,70: 异环磷酰胺联合VP-16：Kang等观察37例多线化疗失败的复发卵巢癌，给予异环磷酰胺 (1000mg/m2/d,d1-5,）联合VP-16 (100mg/m2/d, d1-3），21天1疗程，结果TFI小于6个月者，缓解率13%，TFI超过6个月者，缓解率50%。 Kang H, et al. J Korean Med Sci, 2009, 24:

52 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 口服足叶乙甙：41例铂类难治病人的临床缓解率26.8%，PFS 5.7个月，OS 10.8个月，一般应用不宜超过6个月，否则有继发白血病的危险。Rose PG, et al. J Clin Oncol, 1998, 16: 维诺利宾：对33例复发性卵巢癌二线化疗（其中24例铂类难治），临床缓解率15%，疾病稳定21%，PFS 4个月，OS 10个月。Bqietta E, et al. J Clin Oncol, 1996, 14:

53 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 口服卡培他滨（西罗达，capecitabine）：口服卡培他滨是口服5-FU衍生物，可以在组织内（主要是肿瘤细胞内）代谢为5-FU。 Wolf等报道41例铂类/紫杉醇潜在耐药、多线化疗失败患者（平均接受过4线化疗，63%接受过脂质体阿霉素，63%接受过拓扑替康，29%接受过吉西他滨），给予卡培他滨，结果缓解率7.3%，中位持续时间5疗程（15周），疾病稳定54%，中位持续时间5.5疗程（19周），PFS 3.1个月，中位OS 13个月，副作用较少，没有重度血液学毒性，46%出现3度疲乏，10%出现3度腹泻，研究者认为对于接受过多线化疗的耐药患者可以试行本方案，副作用较小。 Wolf JK, et al. Gynecol Oncol, 2006, 102:

54 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 激素：他莫昔酚对77例铂类难治病人的临床缓解率约13%。最近的研究提示GnRHa治疗铂类/紫杉醇难治病人的缓解率是0%，PFS 11周， OS 30周。米非司酮对34例对铂类/紫杉醇难治病人的缓解率是26.5%，疾病稳定11.8%。最近GOG的24例研究，米非司酮的缓解率4.5%，基本无效。Rocereto TF, Gynecol Oncol, 2010, 116: 2006年ASCO报道了AI（来曲唑）对45例ER阳性复发性卵巢癌的临床缓解率9%，42%疾病稳定，包括2例长期缓解超过2年。

55 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 激素： 他莫昔酚与传统化疗药物的比较：Kristensen等收录236例铂类耐药患者，随机接受他莫昔芬或化疗（紫杉醇或脂质体阿霉素），结果化疗组的缓解率、PFS、OS均显著优于他莫昔芬组。 G. Kristensen, et al. ASCO, 2008, a5508

56 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 生物治疗： 35%-70%的卵巢上皮癌高表达EGFR，其抗体或EGFR的小分子硌胺酸激酶抑制剂逐渐在临床上开始应用。 Gordon等观察了一种EGFR硌胺酸激酶抑制剂Tarceva治疗34例铂类难治患者，结果2例部分缓解（缓解率6%），15例疾病稳定（44%），副作用很小。 来自M.D.Anderson的研究观察了12例铂类/紫杉醇耐药患者，接受硌胺酸激酶抑制剂Gleevec治疗，结果没有一例缓解，33%疾病稳定，没有严重副作用，研究者认为，虽然副作用很少，但没有什么疗效。 Schilder等（GOG 170C）观察了另一种硌胺酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib，Iressa），27例复发性卵巢癌中1例（4%）缓解，EGFR突变与疗效有相关性，研究者认为Iressa副作用小，但疗效甚微，结合EGFR检测可能会提高疗效。

57 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
铂类耐药患者的二线化疗 生物治疗： Posadas等观察了吉非替尼治疗24例多线化疗失败的复发性卵巢癌（8例接受过5-8线化疗，15例接受过9线以上化疗），结果没有临床缓解，37%疾病稳定。 2006年ASCO报道了1项vEGFR拮抗剂Bevacizumab的疗效，44例铂类耐药、拓扑替康或脂质体阿霉素治疗无效的复发性卵巢癌，缓解率16%，中位缓解时间12周，因出现严重并发症（11%肠穿孔），试验提前终止。 Chan等报道17例铂类/紫杉醇潜在耐药、多线化疗失败患者（71%过3线以上化疗），给予反应停，结果缓解率18%，疾病稳定35%，1年以后仍有35%维持缓解或稳定，副作用较少，主要是便秘（76%）。

58 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
总结： 在临床化疗选药上，我们首先要遵循治疗的规范化原则，从临床试验证实相对有效的药物中选择具体的化疗药物。 其次，我们可以试验性地从肿瘤个体化角度，根据疗效预测分子的表达不同，选择预计相对敏感的药物。 那么，本病例选择什么药物呢？从临床试验来看，有近10种化疗药物疗效接近，可以选择，我们可以根据分子表达从中选择相对合适的药物。

59 病例1的问题之七--- 铂类耐药，如何选择化疗药物？
本病人的选择： 检测疗效预测分子：免疫组化检测肿瘤组织标本的部分疗效预测分子表达。结果：p53 （++）、 Pgp（-）、ErbB-2（ ++ ）、 Topo-2α（+）、Bcl-2（-）、TS（-） 。 根据这些疗效预测分子表达指导化疗药物选择，可供选择的药物有：紫杉醇类、VP-16、5-FU类。本病人选择多西紫杉醇周疗。CA125变化： 61（08年5月）→31 →14（08年7月1日），缓解后停药。 08年11月19日（TFI 4个月）CA125升高到136u/ml，考虑上次化疗不全，而且有效，继续给予多西紫杉醇周疗， CA125变化： 136（08年11月）→84 →109 →126（09年2月），耐药进展。 此过程中，紫杉醇的缓解持续时间9个月（08年5月到09年1月）。 之后给予IFO 1疗程，CA125上升到230u/ml。病人回家观察。

60 病例1的后续治疗 09年6月（4个月后），CA125上升到588u/ml，肝脏转移瘤增大，病灶约6cm，腹腔其他病灶均增大，外科给予肝脏转移瘤射频消融治疗，治疗后观察，2个月后（09年8月）CA125升高到1989u/ml，肝脏病灶较治疗前更大，病人消瘦明显，进食差。 之后根据分子表达给予奈达铂+5-FU 4疗程， CA125变化： 1989（09年8月）→2275 →1690 →963 →1205 →1262 （10年1月），耐药进展。 之后经验用药，给与吉西他滨3疗程， CA125变化：1262（10年1月）→1505 →3518（10年3月），耐药进展，病人放弃治疗。

61 病例1的结局 病人1个月后死亡（10年4月20日），恶液质，肠梗阻。
总结：手术残留>2cm，一线完全缓解，TFI 8个月，化疗47次，OS 7年6个月。

62 病例2的初始治疗 305657，1956年出生 04年6月30日因“腹胀2个月”收入院。查体：盆腔一6cm包块，活动差。B超检查：盆腔6cm囊实性包块，伴大量腹水。CA u/ml。拟诊：卵巢癌。 于04年7月8日行卵巢癌减灭术（全子宫双附件+大网膜+阑尾+盆腔淋巴结清扫+转移瘤切除），残留结肠表面和大网膜根部>2cm。 术后病理：卵巢浆乳癌，低分化， p53 （-）、 Pgp（++）、ErbB-2（ - ）、 Topo-2α（++）、Bcl-2（+）、TS（-）。 术后一线化疗：TC（腹腔联合静脉） 6次， CA125变化： 3891（04年6月）→39 →86 →31 →42 →23（04年12月）。查体、CT均无异常。临床完全缓解。

63 病例2的复发后化疗药物选择 05年4月26日（TFI 4个月），出现腹胀，CT提示腹水、盆腔腹膜多个小结节，CA125上升到42u/ml。
问题1：本例符合复发诊断和治疗指证吗？ 问题2：本例可以手术吗？ 问题3：如何选择二线化疗药物？ 结合临床试验和分子表达，可选择吉西他滨或VP-16，考虑患者经济条件，选择VP-16，考虑到患者可能紫杉醇耐药，而且VP-16与顺铂协同作用显著。 给予患者顺铂联合VP-16二线化疗，3疗程（静脉）， CA125变化： 42（05年4月）→27 →17 →10（05年7月29日），之后PLI持续1-4万，CT提示腹水、结节均好转，暂停化疗。观察。

64 病例2的复发后化疗途径选择 05年11月16日（TFI 4个月），又出现大量腹水，CA125升高到368u/ml，PLT 5万。
入院后给予ADM+DDP+IFO全身化疗1疗程，之后CA u/ml，PLT下降至1万以下。 问题4：本次化疗选择有问题吗？ 问题5：静脉化疗和腹腔化疗有何区别？如何选择化疗途径更合理？ 矫正血小板减低后，PLT升至5万，腹胀难耐，放腹水，给予腹腔化疗DDP+VP-16，8疗程，CA125变化： 356（05年12月）→235 →40 →35 →32 →74 →64 →85 （06年7月），化疗期间PLT一直在1-5万之间，之后化疗效果渐差，病人耐受力也越来越差，放弃治疗。

65 病例2的结局 病人3个月后死亡，大量腹水，恶液质。 手术残留>2cm，一线完全缓解，TFI 4个月，共化疗18次 OS 2年

66 病例3的初始治疗 314824，1949年出生 05年4月26日因“腹胀3个月，自觉左下腹包块1周”收入院；查体：左盆腔包块10cm，右盆腔包块6cm；CT检查：双附件囊实性包块（10cm及6cm）；CA u/ml。拟诊：卵巢癌。 于05年4月30日行卵巢癌减灭术（全子宫双附件+大网膜+阑尾+盆腔淋巴结清扫+转移瘤切除），切净。 术后病理：卵巢浆乳癌，低分化，大网膜（+）、LN（-）, p53 （+++）、 Pgp（++）、ErbB-2（ ++ ）、 Topo-2α（++）、Bcl-2（+）、TS（++）。 术后一线化疗：TC 6次，CA125变化： 3055（05年4月）→109 →42 →58 →47 →41（05年9月）。查体、CT均无异常。临床部分缓解（CA125未降到正常）。

67 病例3的复发后化疗药物选择 06年8月29日（TFI 11个月）CA125升高到583u/ml，有腹胀，PET-CT提示有少量腹水，有活性。
问题1：本例符合复发诊断和治疗指证吗？ 问题2：本例可以手术吗？ 问题3：如何选择二线化疗药物？ 结合临床试验和分子表达，可选择吉西他滨或VP-16或CPT -Ⅱ ，考虑先用简单、便宜的药物。 给予患者顺铂联合VP-16二线化疗，6疗程（静脉）， CA125变化： 583（06年8月）→246 →124 →85 →44 →23 （07年1月），PET-CT提示活性腹水消失，临床完全缓解。观察。

68 病例3的复发后化疗药物选择 07年12月（TFI 11个月），CA125升高到2087u/ml，PET-CT提示肝脏周围小结节。
建议病人行腹腔化疗，病人因害怕拒绝，改CPT -Ⅱ 化疗，3次，CA125变化： 2370（08年10月）→2412 →3326（08年12月），腹水增多，出现耐药。 之后又用过拓扑替康1疗程、培美曲塞2疗程，疾病进展，肠梗阻。

69 病例3的结局 于09年7月28日死于肺栓塞，当时CA125>10000u/ml。
手术切净，一线完全缓解，TFI 11个月，共化疗25次 OS 4年3个月

70 病例4的初始治疗 303226，1946年出生 04年4月13日因“腹胀1个月”收入院；查体：盆腔增厚；CT检查：右附件实性包块（3cm）、腹水、腹壁增厚、网膜增厚；CA u/ml。拟诊：卵巢癌。 于05年4月30日行卵巢癌减灭术（全子宫双附件+大网膜+阑尾+盆腔淋巴结清扫+转移瘤切除），结肠表面残留>2cm。 术后病理：原发腹膜恶性间皮瘤，低分化，大网膜（+）、LN（-）, 阑尾（+），腹膜（+），p53 （++）、 Pgp（++）、ErbB-2（ - ）、 Topo-2α（+）、Bcl-2（-）、TS（+）。 术后一线化疗：吉西他滨+顺铂 8次，CA125变化： 518（04年4月）→77 →37 →32 →17 →13 →18 →12 →11 （04年11月）。查体、CT均无异常。临床完全缓解。

71 病例4的复发后化疗药物选择 05年5月26日（TFI 6个月）CA125升高到188u/ml，无症状，CT未发现异常。
问题1：本例符合复发诊断和治疗指证吗？ 问题2：本例可以手术吗？ 问题3：如何选择二线化疗药物？ 结合临床试验和分子表达，可选择吉西他滨或紫杉醇或VP-16或培美曲塞，考虑先用既往化疗证实可能有效的药物。 给予患者顺铂联合吉西他滨二线化疗，3疗程， CA125变化： 188（05年5月）→64 →61 →54 →89（05年9月），考虑CA125升高，给予经验用药，CAP 2疗程，CA125变化： 89（05年9月）→96 →104（05年11月），考虑疗效不佳，换药。

72 病例4的复发后化疗药物选择 根据预测分子表达，我们选择紫杉醇，虽然有关临床试验认为紫杉醇效果一般。
TC 3疗程， CA125变化： 114（06年1月）→15 →12（06年3月），缓解，患者要求停药，停药观察。 06年11月（TFI 9个月），CA125升高到794u/ml，给予TC 4疗程， CA125变化： 794（06年11月）→178 →159 →274（07年3月），开始缓解，后来进展，出现肠梗阻。 之后给予紫杉醇联合吉西他滨2疗程，DDP+VP-16 2疗程，5-FU+奥沙利铂+VP-16 1疗程，诺维本+阿霉素1疗程，出于经济原因，一直未用培美曲塞，肿瘤逐渐进展，肠梗阻渐重，CA125越来越高，最后到907u/ml（07年10月）。放弃治疗。

73 病例4的结局 08年1月死亡，肠梗阻，恶液质。 手术残留>2cm，一线部分缓解，TFI 6个月，共化疗25次 OS 近4年

74 病例5的初始治疗 291448，1954年出生 03年2月24日因“腹胀20天”收入院；查体：盆腔包块10cm；B超检查：盆腔囊实性包块（11cm），又分隔、乳头；CA u/ml。拟诊：卵巢癌。 于03年3月3日行卵巢癌减灭术（全子宫双附件+大网膜+阑尾+盆腔淋巴结清扫+转移瘤切除），结肠表面残留>2cm。 术后病理：卵巢浆乳癌，中分化，大网膜（-）、LN（+）, p53 （+++）、 Pgp（+）、ErbB-2（-）、 Topo-2α（++）、Bcl-2（+）、TS（++）。 术后一线化疗：TC 6次，CA125变化： 166（03年4月）→16 →21 →12（03年8月）。查体、CT均无异常。临床完全缓解。

75 病例5的复发后化疗药物选择 04年1月7日（TFI 5个月）CA125升高到56u/ml，无症状，CT未发现异常。
问题1：本例符合复发诊断和治疗指证吗？ Rustin的基本标准都不符合，有治疗过度之嫌。 经验用药，给予CAP 3疗程， CA125变化： 56（04年1月）→9→13（04年3月），停药观察。 04年8月11日（TFI 5个月）CA125升高到2171u/ml，CT提示少量腹水、腹膜广泛结节、肝脏多发转移结节。 问题2：可以手术吗？ 问题3：如何选择化疗药物？ 结合临床试验及分子表达，可选择紫杉醇或VP-16或吉西他滨或CPT -Ⅱ ，考虑先用既往化疗证实可能有效的药物。 给予患者紫杉醇+卡铂周疗，3疗程， CA125变化：2171（04年8月）→1849 →120 →21（04年11月）。

76 病例5的复发后化疗药物选择 05年3月（TFI 5个月）CA125升高到499u/ml，CT提示腹水、腹膜结节、肝脏转移结节仍存在，但比04年8月显著减少。 再给予TC 6疗程， CA125变化：499（05年3月）→489 →93 →56 →30 →20（05年8月），缓解，停药观察。 05年12月（TFI 4个月）CA125升高到348u/ml，给予DDP+VP-16 3疗程，CA125变化：348（05年12月）→417 →271 →115（06年3月），缓解，停药观察。 之后CA125逐渐升高，出现肠梗阻和大量腹水，疾病进展迅速。

77 病例5的结局 于06年9月死亡，恶液质，肠梗阻 手术残留>2cm，一线完全缓解，TFI 5个月，共化疗21次 OS 3年7个月

78 总结 面对可能复发的患者，我们需要做什么？ 问题1：是否诊断复发？ 问题2：是否该上治疗？ 问题3：上哪种治疗？手术？放疗？化疗？
问题4：如果上化疗，用什么途径？静脉？腹腔？ 问题5：如果上化疗，如何选择合适的化疗药物？