利尿药 Diuretics 作用机制: 离子转运抑制剂 作用环节: 肾小管与集合管的重吸收 张永鹤

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1 利尿药 Diuretics 作用机制: 离子转运抑制剂 作用环节: 肾小管与集合管的重吸收 张永鹤

2 学习提要 复习肾脏生成尿的生理基础 利尿药的分类、作用特点和作用部位。 利尿药的作用机制、临床应用、不良反应。

3 肾小管各段功能及利尿药作用部位 NaCl Ca2+ (+PTH) NaHCO3 NaCl 2 近曲小管 K+ 远曲小管 集 合 管 Ca2+
稀释 5 Mg2+ 皮质部 Na+ K+ 2Cl- NaCl 醛固酮 髓质部 Na+ K+ H2O 2Cl- 4 浓缩 H2O (+ADH) Na+ 1 K+ H2O 浓缩 H+ 髓袢 逆流倍增机制 PTH: 甲状旁腺激素 ADH: 抗利尿激素

4 Na+ Na+ Na+ 浓缩 浓缩 逆流交换模式图 皮质 尿素 稀释 外髓 尿素 内髓 尿素 NaCl H2O Na+ K+ 2Cl-

5 肾小管各段功能及利尿药作用部位 NaCl Ca2+ (+PTH) NaHCO3 NaCl 2 近曲小管 K+ 远曲小管 集 合 管 Ca2+
稀释 5 Mg2+ 皮质部 Na+ K+ 2Cl- NaCl 醛固酮 髓质部 Na+ K+ H2O 2Cl- 4 浓缩 H2O (+ADH) Na+ 1 K+ H2O 浓缩 H+ 髓袢 逆流倍增机制 PTH: 甲状旁腺激素 ADH: 抗利尿激素

6 髓袢升支粗段 roximal convoluted tubule
35% Na+ 重吸收 管腔 间液 肾小管细胞 Ca2+ Mg2+ K+ K+ K+ ATP Na+ Na+ 2Cl- Cl- Furosemide 速尿 肾的稀释功能 浓缩功能

7 呋塞米 furosemide (速尿, 呋喃苯胺酸)
常用利尿药 袢利尿药(高效) 呋塞米 furosemide (速尿, 呋喃苯胺酸) 【作用特点】 迅速，强大，短暂 【体内过程】 Decreased urinary secretion Increased 口服：1小时血药浓度达高峰 Loop diuretics Na+ K+ Ca++ Volume of urine

8 【临床应用】 严重水肿：急性肺水肿、脑水肿 高钙血症： 高血钾症： 急慢性肾功能衰竭： 高血压危象的辅助治疗 【不良反应】 水和电解质紊乱: 低镁血症 耳毒性: 高尿酸血症:

9 新型降压利尿药――托拉塞米 (Torasemide) 比利时Christtiaens（Nycomed）研制
德国贝林格尔－曼海姆公司(1993年) 用于治疗高血压、心力衰竭、各种水肿及尿崩症等。 特点： 属于髓袢利尿药，利尿作用强大。 具有保钾的特点。 非肾脏清除 《国家级化学医药新产品开发指南》第三辑的推荐品种

10 肾小管各段功能及利尿药作用部位 NaCl Ca2+ (+PTH) NaHCO3 NaCl 2 近曲小管 K+ 远曲小管 集 合 管 Ca2+
稀释 5 Mg2+ 皮质部 Na+ K+ 2Cl- NaCl 醛固酮 髓质部 Na+ K+ H2O 2Cl- 4 浓缩 H2O (+ADH) Na+ 1 K+ H2O 浓缩 H+ 髓袢 逆流倍增机制 PTH: 甲状旁腺激素 ADH: 抗利尿激素

11 远曲小管Distal convoluted tubule
重吸收：Na+、Cl- : 12%；分泌: K+、 H+ * 吸收与分泌受 甲状旁腺激素(PTH)和机体平衡状况调节 管腔 间液 肾小管细胞 K+ Cl- 2Cl- K+ K+ ATP Na+ Na+ Na+ PTH Ca2+ Ca2+ Thiazides (中效): 肾功低下效降低

12 A. 氢氯噻嗪 (Hydrochlorothiazide)
Thiazides and related agents A. 氢氯噻嗪 (Hydrochlorothiazide) 【药理作用】 利尿作用： 温和而持久; 长期应用可致低血K+; 减少尿Ca2+排出. 降压作用：降低外周阻力 抗利尿作用: Decreased urinary secretion Increased urinary secretion Thiazide diuretics Na+ K+ Ca++ Volume of urine

13 尿崩症: 内分泌代谢障碍 下丘脑-垂体受损--抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)分泌减少或缺乏--肾小管上皮细胞对ADH的敏感性降低(即肾源性尿崩症)

14 【临床应用】 1. 水肿: 1) 轻, 中度心脏性水肿，注意强心苷中毒 2) 肾性水肿： 3) 肝硬化腹水：与螺内酯合用。 应注意补K+ 2 高血压病： 3 尿崩症：特发性高尿钙伴有尿结石者。

15 【不良反应及防治】 低血钾、低血镁、低血钠、低氯性碱血症 高尿酸血和高钙血症: 3.抑制胰岛素释放及葡萄糖的利用; 4.增加血脂及低密度脂蛋白、胆固醇量 5.低血容量 【体内过程】 口服吸收迅速,1-2小时起效.

16 氯噻酮 Chlortalidon 噻嗪类 Thiazides 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide B.苄氟噻嗪 (Bendrofluazide)

17 肾小管各段功能及利尿药作用部位 NaCl Ca2+ (+PTH) NaHCO3 NaCl 2 近曲小管 K+ 远曲小管 集 合 管 Ca2+
稀释 5 Mg2+ 皮质部 Na+ K+ 2Cl- NaCl 醛固酮 髓质部 Na+ K+ H2O 2Cl- 4 浓缩 H2O (+ADH) Na+ 1 K+ H2O 浓缩 H+ 髓袢 逆流倍增机制 PTH: 甲状旁腺激素 ADH: 抗利尿激素

18 抗醛固酮利尿药 (Antisterone)
螺内酯 (排钠留钾) 醛固酮

19 Potassium-sparing diuretics (低效)
A. 螺内酯(Spironolactone, antisterone) Mechanism: 竞争醛固酮受体 2. Actions: 留钾利尿. Decreased urinary secretion Increased urinary secretion 3. Therapeutic uses: 与醛固酮升高有关的水肿. Potassium-sparing diuretics Na+ K+ 4. Adverse effects: 低钠血症、高钾血症 Ca++ Volume of urine

20 肾小管各段功能及利尿药作用部位 NaCl Ca2+ (+PTH) NaHCO3 NaCl 2 近曲小管 K+ 远曲小管 集 合 管 Ca2+
稀释 5 Mg2+ 皮质部 Na+ K+ 2Cl- NaCl 醛固酮 髓质部 Na+ K+ H2O 2Cl- 4 浓缩 H2O (+ADH) Na+ 1 K+ H2O 浓缩 H+ 髓袢 逆流倍增机制 PTH: 甲状旁腺激素 ADH: 抗利尿激素

21 B. 氨苯蝶啶及阿米洛利 Triamterene and amiloride 氨苯蝶啶 阿米洛利

22 近曲小管Proximal convoluted tubule
重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：65%；HCO3- ：85%； Glucose、aa：100% Lumen Blood 肾小管上皮细胞 Na+ Na+ Na+ HCO H+ H+ + HCO3- HCO3- H2CO3 H2CO3 Na+ ATP CA CA K+ H2O+CO2 CO2+H2O CO2 CA :Carbonic anhydrase 乙酰唑胺（弱效） 碳酸酐酶抑制剂

23 碳酸酐酶: 分布:眼睛睫状体上皮细胞、肾脏肾小管上皮细胞、胃粘膜上皮细胞和大脑细胞等. 乙酰唑胺: 抑制眼睫状体上皮细胞中碳酸酐酶的活性 抑制大脑细胞中碳酸酐酶的活性 抑制胃粘膜上皮细胞碳酸酐酶的活性

24 水通道（water channel）蛋白 水孔蛋白（aquaporin, AQP） 分子克隆Peter Agre 分布：肾、汗腺、脑脉络膜丛、唾液腺、肺 支气管、生殖系统、眼前房 AQPs：10种亚型 AQP1：近曲小管和髓袢降支细段上皮细胞顶质膜 AQP2：集合管上皮细胞 功能的异常—肾源性尿崩症

25 The function of vassopressin on water transportation in the collection duct by AQP water channels.

26 Summary of relative changes in urinary composition induced by diuretic drugs
Decrease Increased Decreased Increase Acetazolamide Thiazide diuretics Na+ Na+ K+ K+ Ca++ Ca++ HCO3- Volume of urine Volume of urine Potassium-sparing diuretics Loop diuretics Na+ Na+ K+ K+ Ca++ Ca++ Volume of urine Volume of urine

27 Summary of relative changes in urinary composition induced by diuretic drugs
Decrease Increased Decreased Increase Ca+ excretion Na+ excretion K+ excretion Volume of urine 乙酰唑胺 Acetazolamide 袢利尿药 Loop Diuretics 噻嗪类利尿药 Thiazide diuretics 留钾利尿药 K+-Sparing diuretics

28 利尿药的临床应用 消除水肿的方法： 1.对因治疗：去除病因. 2.减少钠盐摄入：低盐或无盐膳食. 3.采用利尿药抑制肾小管对钠的再吸收.
4.补充蛋白质，提高血浆胶体渗透压. 一、心脏性水肿：强心甙为主要治疗药物； 氢氯噻嗪:辅助治疗 急性左心衰所致肺水肿：合用高效利尿药 右心衰：回心血量减少，心室充盈压下降 严重心衰：注意代谢性碱中毒 低血钾：强心苷中毒，与留钾利尿药

29 二、肾性水肿： 肾炎、慢性肾炎及肾病综合征： 限盐，限水 噻嗪类加留钾利尿药 急性肾衰早期及慢性肾衰：高效利尿药； 三、肝性水肿： 肝硬化: 高效利尿药易引起电解质紊乱,加速肝衰竭和诱 发肝昏迷. 一般先单用留钾利尿药或与噻嗪类利尿药合用

30 利尿药的潜在危险 长期应用：心律失常、动脉硬化、冠心病脑中风、肠癌和糖尿病等。 缺镁、钾是导致心律失常的主要原因
利尿药所致低血钾时，往往同时伴有低血镁，倘若单纯补钾不能纠正低血钾时，补镁（静注硫酸镁）后则易于纠正。

31 What else should doctor notice?
Allergies to other medicines. Pregnant, or breast feeding baby. Diabetes. dehydrated easily. Pancreatitis [医]胰腺炎. Kidney problems. Lupus狼疮. Gout痛风 or high risk for developing gout. 月经期 problems：Potassium-sparing diuretics can make these problems worse.

32 脱水药 Dehydrants 甘露醇 Mannitol 组织脱水：脑水肿 利尿作用