靶向治疗－－VEGF(VEGFR) 复旦大学附属肿瘤医院.

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1 靶向治疗－－VEGF(VEGFR) 复旦大学附属肿瘤医院

2 VEGF概述 也被称为血管渗透因子（VPF） 结合于膜受体酪氨酸激酶（RTK） RTKs激发信号转导级联反应 VEGF结合不止一个RTK

3 VEGF家族及其受体 血管形成 淋巴管形成 血管形成 淋巴管形成 PlGF = 胎盘生长因子

4 VEGF的功能 血管形成 淋巴管形成 免疫应答 血管通透性 内皮细胞活化、生存、迁移和增殖 抑制树突状细胞成熟
促进免疫细胞（如造血干细胞、单核细胞）的生存和迁移

5 VEGF在肿瘤生长中的功能 VEGF刺激肿瘤血管形成 VEGF刺激形成的肿瘤血管为异常血管 VEGF是发育不全的肿瘤血管的生长因子
血管形成是肿瘤生长所必需的 VEGF刺激形成的肿瘤血管为异常血管 易渗漏，形态扭曲 发育异常 VEGF是发育不全的肿瘤血管的生长因子 VEGF可以抑制肿瘤的免疫应答 VEGF在许多肿瘤中过表达

6 VEGF是血管形成关键的介导因子 VEGF 合成VEGF的上游激活剂 下游信号传导通路 血管形成 EGF IGF-1 IL-6 bFGF
缺氧↑ COX-2 ↑ NO↑ 癌基因 释放VEGF 结合并活化VEGF受体 内皮细胞 增殖 血管形成 合成VEGF的上游激活剂 下游信号传导通路 生存 迁移 VEGF bFGF IL-6 EGF IGF-1 PDGF H2O2

7 正常脉管系统与肿瘤脉管系统 正常血管 肿瘤血管 成熟的因子出现 支持细胞出现 很少依赖于生存因子 通透性差 降低整合素表达 易渗漏
支持细胞少 优先表达整合素 αvβ3,αvβ5, and αvβ1 生长和生存因子（VEGF等）出现

8 VEGF与异常的肿瘤血管 野生型小鼠的血管 VEGF过表达小鼠的血管
Thurston et al. Science.1999;286:2511.

9 靶向VEGF的原理 抑制VEGF 绝大部分肿瘤过表达VEGF 在动物模型中抑制VEGF可以抑制肿瘤的生长 可以阻止新的肿瘤血管的生长
可以导致血管消退 可以增强抗肿瘤免疫反应 绝大部分肿瘤过表达VEGF 在动物模型中抑制VEGF可以抑制肿瘤的生长

10 VEGFR的小分子抑制剂

11

12 Vatalanib (PTK787/ZK222584) 1、是人工合成的小分子拮抗剂， 2、对目前已知VEGFR均有抑制作用
3、还能抑制PDGFR-β (platelet-derived growth factor receptor beta )和 c-Kit 临床前资料示能抑制裸鼠移植瘤的生长及血管形成

13 药代动力学示剂量可高至1000mg/d, 口服吸收良好，半衰期3－6小时；
但bid的用法可以使谷浓度明显增高

14 FOLFOX4 ± PTK/ZK CONFIRM-1 随机Ⅲ期临床研究
奥沙利铂85 mg/m2 第1天 亚叶酸钙200 mg/m2静脉点滴 大于2小时 5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小时持续静滴 第1-2天,每2周1次 PTK/ZK1,250 mg 口服，每日一次 n=585 既往未经治疗的转移性结直肠癌患者n=1,168 FOLFOX4 奥沙利铂85 mg/m2 第1天 亚叶酸钙200 mg/m2静脉点滴大于2小时 5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小时持续静滴 第1-2天,每2周1次 安慰剂 每日一次口服 n=583 主要终点：无进展生存期和总生存期 次要终点：缓解率和毒性 Hecht JR et al, ASCO 2005, Abstract LBA3.

15 CONFIRM-1: FOLFOX4 ± PTK/ZK 结果
缓解率（％） 42 46 无进展生存期（月） 7.7 7.6 PFS比单用FOLFOX4仅稍有提高，但无统计学差异 Hecht JR et al, ASCO 2005, Abstract LBA3.

16 CONFIRM-1: FOLFOX4 ± PTK/ZK 毒性反应
高血压－3级 21% 6% 静脉血栓 7% 4% 动脉血栓 3.6% 1.7% 出血 NS 穿孔 Hecht JR et al, ASCO 2005, Abstract 3.

17 SU5416（semaxanib） 未再进一步进行临床研究 小分子人工合成的VEGFR-1和-2抑制剂
体内外实验能抑制依赖VEGF的上皮细胞增生，增加B16和GL261细胞的放疗敏感性 毒性较大 II期临床试验在软组织肿瘤、转移性肾癌、恶黑、激素耐药的前列腺癌中未证实单药有明显抗肿瘤活性 III期试验未能证实联合FU、CF对晚期结直肠癌有帮助 未再进一步进行临床研究

18 Sorafenib(BAY 43-9006) 是一种新型口服多激酶抑制剂，针对多个靶点
对Raf-1激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)均具有抑制作用 既能抑制KIT和FLT-3受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖 又能通过抑制VEGFR和PDGFR受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成

19 Sorafenib治疗肾癌－－Targets trail
TARGETs为多中心、随机、双盲III期对照试验，收入903例晚期肾癌患者 随机接受安慰剂和Sorafenib 400mg bid组 结果： 治疗组的无进展生存期为6月， 安慰剂组为3月， （P＜ ） 总生存方面治疗组为19.3月，安慰剂组为14.3月（P＝0.01） 安慰剂组的50％患者在转服Sorafenib后，总体生存期仍可延长1.6月。

20 Sorafenib治疗肝癌的II期试验 最初的国际多中心Ⅱ期临床试验，采用索拉非尼单药 400mg，每日2次，连续口服
治疗137例无法手术切除的进展期肝细胞癌患者 独立评价的结果： 2.2%与5.8%的患者经治疗后分别获部分或微小缓解 33.6%获至少为期16周的疾病稳定 总的临床获益率为41.6% 中位无疾病进展时间4.2月； 总生存期为9.2个月 Ⅲ/Ⅳ度毒副反应主要包括疲倦（9.5%）、腹泻（8.0%）与手足综合症（5.1%）。

21 SHARP试验 一项国际多中心双盲研究（SHARP试验），纳入了602例晚期肝细胞癌患者 SHARP研究的初步结果
为验证索拉非尼单药对晚期肝细胞癌的疗效 评价索拉非尼在改善OS、症状无进展时间、TTP、肿瘤控制率及患者生活质量等指标方面可能存在的优势 随机给予安慰剂或索拉非尼（400mg，每日2次，连续口服）治疗 SHARP研究的初步结果 与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者的总体生存期 两组严重不良反应发生率无显著差异 在负责数据监测的数据管理中心(DMC)建议下，SHARP研究已经提前终止，并让所有安慰剂组患者开始接受索拉非尼治疗。

22 Sorafenib不良反应 1、皮肤症状包括痤疮、红斑、剥脱性皮炎 2、胃肠道症状包括腹泻、食欲减退、消化不良、口腔炎、胃肠反流等
3、白细胞减少，疲劳等 4、感觉神经病变

23 SU11248(Sunitinib) 新型口服多靶点TK抑制剂，针对VEGFRs、PDGFR-β、c-Kit、FLT3
药代动力学示口服吸收良好，半衰期长，约40小时

24 多中心的II期试验发现作为一线治疗失败的晚期肾癌二线治疗
63例患者 40％获PR 27％SD， 中位TTP8.7月（95％CI ） 中位OS16.4月（95％CI 10.8-not attained） 双盲随机对照多中心III期试验（对比sunitinib同安慰剂治疗格列卫耐药的GIST） 病情进展后揭盲，安慰剂组可转入治疗组 Sunitinib明显延长TTP（6.3 vs 1.5m，p< ） 明显延长了OS（p<0.0067） 2006年1月，该药背FDA批准用于肾癌和格列卫耐药的GIST.

25 VEGF的单克隆抗体

26 贝伐单抗 IgG1 单克隆抗体 与VEGF高亲和力结合 直接抑制VEGF的活性
阻断VEGF与内皮细胞表面的VEGFR1(Flt-1)核VEGFR2(KDR)相互作用从而抑制肿瘤血管形成

27 靶向VEGF或VEGFR的一线和二线治疗的临床实验总结
Ⅲ期数据 Ⅱ期数据 一线治疗 AVF2017g (Hurwitz 等) CONFIRM-1 (Hecht 等) AVF2192g (Kabbinavar 等) TREE-2 (Hochster 等) 二线治疗 ECOG 3200 (Giantonio 等) BOND (Cunningham 等) BOND-2 (Saltz 等)

28 伊立替康注射 5FU/LV±贝伐单抗 AVF2107g随机Ⅲ期临床研究
进展后不用贝伐单抗 主要终点：生存期 次要终点：PFS,RR,缓解期，安全性和生活质量 静脉推注IFL +安慰剂 n=412 疾病 进展 进展后允许用贝伐单抗 既往未治疗过的 转移性结直肠癌 静脉推注IFL +贝伐单抗 n=403 疾病 进展 × 进展后允许用贝伐单抗 5FU/LV＋贝伐单抗 n=1 疾病 进展 伊立替康 5-FU 注射 500 mg/m2 LV 20 mg/m2 伊立替康 125 mg/m2 4 周为一个疗程，共6个疗程 5FU/LV 5FU 500 mg/m2 静脉推注 LV 500 mg/m2 6周为一个疗程，共8个疗程 贝伐单抗 5 mg/kg 每隔2周 Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:2335–42.

29 AVF2107g：伊立替康 ±贝伐单抗 生存期 中位生存期 15.6 20.3 伊立替康+贝伐单抗: 20.3 个月
伊立替康+ 安慰剂: 15.6 个月 风险比 = 0.66 (95% 可信区间: 0.54, 0.81) P=.00003 伊立替康+贝伐单抗 伊立替康+ 安慰剂 生存期（月） Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:2335–42

30 AVF2107g：伊立替康 ±贝伐单抗 无进展生存期(PFS)
中位无进展生存期 伊立替康 + 安慰剂: 6.24 个月 伊立替康 +贝伐单抗: 个月 风险比 = 0.54 (95% 可信区间: 0.45, 0.66) P< 伊立替康+贝伐单抗 伊立替康+ 安慰剂 无进展生存期（月） Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:2335–42

31 AVF2107g：伊立替康 ±贝伐单抗 无进展生存期(PFS)
终点 伊立替康 + 安慰剂n=411 伊立替康 +贝伐单抗 n=402 P 总缓解率(%) 完全缓解 部分缓解 中位缓解期(月) 复发风险比 34.8 2.2 32.6 7.1 44.8 3.7 41.0 10.4 0.6 .004 .001 Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:2335–42

32 一线伊立替康＋5FU ±贝伐单抗之后的二线奥沙利铂治疗
一线治疗: 伊立替康 + 安慰剂 伊立替康 +贝伐单抗 二线治疗: 非-Ox (n=122) Ox (n=109) (n=125) (n=97) 中位生存期(月) 15.8 22.2 19.6 25.1 P † <.0001 <.0011 † Log-rank秩检验分层的P值；伊立替康:伊立替康+ 5FU/LV; Ox:奥沙利铂 在一线伊立替康+贝伐单抗之后二线接受奥沙利铂治疗亚群中，患者中位总生存期达到25.1个月

33 AVF2107g：伊立替康 ±贝伐单抗 结论 伊立替康 +注射5FU/LV + 贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗
中位生存期提高导30%, 无进展生存期提高到69%, 缓解率达到29% (35% 到 45%) 与仅次于最佳的化疗方案伊立替康＋注射5FU/LV比较 在选取的患者中毒性反应可以接受 中位生存期为 25.1个月的患者亚组提示，贝伐单抗 + 伊立替康一线治疗后序贯奥沙利铂二线治疗可能是转移性结直肠癌最佳的治疗方案。

34 注射 5FU/AF ±贝伐单抗 AVF2192g 随机Ⅲ期临床研究
有209名不适于5FU/LV/伊立替康治疗患者的多中心、随机临床实验 注射 5FU/AF 疾病 进展 转移性结直肠癌 一线治疗 n=209 注射 5FU/AF+ 贝伐单抗 （5mg/kg/2周） 疾病 进展 主要目标：总生存期 次要目标：缓解率和无进展生存期 患者不适于AVF2107g入组研究 Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol2005;23:3706–12

35 AVF2192g: 5FU/AF ± 贝伐单抗 生存期及PFS
中位生存期 12.9 vs 16.6 个月 风险比=0.79 P=.15 中位无进展生存期 5.5 vs 9.2 个月 风险比=0.48 P=.0002 Kabbinavar FF et al. J Clin Oncol2005;23:3706–12

36 注射 5FU/AF ±贝伐单抗在不适用伊立替康的患者中作为一线治疗
没有显著提高中位生存期（12.9 到 16.6个月， P＝0.159） 二线治疗的疗效？ 提高了无进展生存期（5.9到9.2个月， P=0.0002） 没有显著提高缓解率（15％到26％， P＝0.055） 联合次最佳方案5FU/LV注射 在选取的患者中毒性反应是可以接受的 Kabbinavar FF et al. J Clin Oncol2005;23:3706–12.

37 奥沙利铂为基础的治疗＋贝伐单抗 TREE-1和TREE-2 Ⅱ期临床研究
既往未经治疗的mCRC (N=147) TREE 2 既往未经治疗的mCRC (N=213) mFOLFOX(n=49) 奥沙利铂85 mg/m2, D1 +亚叶酸钙350 mg, 第1天 + 5-FU 400mg/m2弹丸注射 +2,400 持续静脉滴注,大于46小时,第1天,每2周1次 mFOLFOX-B(n=71) mFOLFOX+ 贝伐单抗5 mg/kg 每2周1次 bFOL-B(n=70) bFOL+ 贝伐单抗5 mg/kg 每2周1次 bFOL(n=50) 奥沙利铂85 mg/m2, 第1、15天 +亚叶酸钙20 mg/m2+ 5FU 500 mg/m2弹丸注射, 第 1, 8, 和15天，每4周1次 R R 卡培他滨(n=72) 卡培他滨850 mg/m2 Bid+贝伐单抗7.5 mg/kg 每3周1次 CapOx(n=48) 奥沙利铂130 mg/m2 第1天;卡培他滨1,000mg/m2 Bid,第1-14天,每3周1次 主要终点：在开始的12周内出现3/4级毒性反应 次要终点：疾病进展事件和总生存期 Hochsteret al, ASCO 2005, Abstract 3515.

38 TREE-2:奥沙利铂＋贝伐单抗 疗效 mFOLFOX (n = 49) bFOL (n = 50) CapOx (n = 48) 40.8
ORR（确认，％） 40.8 20.0 27.1 TREE-2 mFOLFOX-B (n = 71) bFOL-B (n = 70) CapOx-B (n = 72) ORR（确认，％） 52 34 45 TREE-2组加入贝伐单抗可以提高客观缓解率(ORR) (P=.011) Hochsteret al, ASCO 2005, Abstract 3515.

39 TREE-2:奥沙利铂＋贝伐单抗 不良事件 TREE 2加入贝伐单抗增加了肠穿孔、3/4级高血压、伤口不愈合的发生率
4.7%的 bFOL-B 患者发生肠穿孔 因不良事件停药 FU + Ox FU + Ox +贝伐单抗 mFOLFOX 30% 45% bFOL 48% 47% CapeOx 49% 50% TREE-2组加入贝伐单抗可以提高客观缓解率(ORR) (P=.011) Hochsteret al, ASCO 2005, Abstract 3515.

40 FOLFOX4 ± 贝伐单抗作为mCRC的二线治疗ECOG 3200随机Ⅲ期临床研究
奥沙利铂85 mg/m2 第1天 亚叶酸钙200 mg/m2 静脉滴注 大于2小时 5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小时持续静滴 第1-2天,每2周1次 n=290 二线，初次应用贝伐单抗的转移性结直肠癌患者n=822 贝伐单抗 10 mg/kg 每2周1次 (n=243) 因疗效较其他组差，于2003年3月终止 FOLFOX4 + 贝伐单抗 奥沙利铂85 mg/m2 第1天 亚叶酸钙200 mg/m2 静脉点滴 大于2小时 5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小时持续静滴 第1-2天,每2周1次 贝伐单抗 10 mg/kg 每2周1次 主要终点：总生存期 次要终点：缓解率和无进展生存期 Giantonio BJ et al, ASCO 2005, Abstract 2.

41 E3200: FOLFOX4 ± 贝伐单抗作为mCRC的二线治疗疗效
结果 FOLFOX4 +贝伐单抗 P 总缓解率（％） 21.8 9.2 <.001 中位无进展生存期（月） 7.2 4.8 <.0001 中位总生存期（月） 12.9 10.8 .0018 Giantonio BJ et al, ASCO 2005, Abstract 2.

42 E3200: FOLFOX4 ± 贝伐单抗作为mCRC的二线治疗疗效
风险比=0.76 A vs B: P=.0018 B vs C: P=.95 A FOLFOX4+贝伐单抗（12.9个月） 总生存期（％） B FOLFOX4（10.8个月） C贝伐单抗（10.2个月） 月 Giantonio BJ et al, ASCO 2005, Abstract 2.

43 E3200: FOLFOX4 ± 贝伐单抗作为mCRC的二线治疗不良事件
FOLFOX4/贝伐单抗治疗组的患者发生高血压、出血、神经病变、呕吐和蛋白尿的机率显著高于单用FOLFOX4组 不良事件 FOLFOX4 +贝伐单抗 P 3/4级高血压 5% / 1% 2% / <1% .018 3/4级出血 3% / 1% <1% / 0% .011 3/4级神经病变 16% /<1% 9% / <1% .016 3/4级呕吐 9% / 1% 3% / <1% .010 Giantonio BJ et al, ASCO 2005, Abstract 2.

44 谢谢大家

45 AVF2107g：伊立替康 ±贝伐单抗 贝伐单抗相关的毒性
伊立替康 + 安慰剂 n=397 % 患者 伊立替康 +贝伐单抗 n=393 出血－3、4度 2.5 3.1 血栓事件 16.2 19.4 动脉 1.0 3.3 静脉 15.2 16.1 深静脉血栓 6.3 8.9 肺栓塞 5.1 3.6 高血压－任何分级 8.3 22.4 3级 2.3 11.0 蛋白尿－任何分级 21.7 26.5 2级 5.8 0.8 胃肠道穿孔 1.5 P<0.01† P<0.01† 资料中IFL+安慰剂组与伊立替康＋贝伐单抗组的中位持续时间没有进行差异校正(27.6周 vs 40.4周) +只包括至少接受过一种临床研究药物的患者 Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:2335–42.