第6章 细菌的感染与免疫 Infection and Immunity of Bacteria

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1 第6章 细菌的感染与免疫 Infection and Immunity of Bacteria

2 基本概念 bacterial infection细菌的感染 细菌侵入宿主机体后，进行生长繁殖、释放毒性物质等引起不同程度的病理过程
pathogen致病菌或病原菌：能使宿主致病的细菌 非致病菌或非病原菌 （nonpathogenic bacterium/nonpathogen）

3 第一节 人体正常菌群与条件致病菌

4 normal flora正常菌群 Normal microbial flora: 正常菌群
the population of microorganisms that inhabit the skin and mucous membranes of healthy normal persons. 正常人的体表和同外界相通的口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道等腔道中都寄居着不同种类和数量的微生物。当人体免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有些对人还有利，是为正常微生物群，通称正常菌群

5 正常菌群的组成 微生态学 Resident flora 常居菌群/autochthonous flora原籍菌群
是由相对固定的细菌组成，有规律地定居于特定部位，成为宿主不可缺少的组成部分 Transient flora过路菌群 /allochthonous flora外籍菌群 是由非致病菌或条件致病菌所组成，来自周围环境或宿主其它生境，可在皮肤或粘膜上存留数小时、数天或数周。如果宿主免疫功能受损或常居菌群发生紊乱，过路菌群可在体内定植、繁殖和引起疾病 微生态学

6

7

8 健康青年 粪便涂片 健康壮年 粪便涂片 健康 中年 粪便 涂片 肠道的正常菌群

9 正常菌群生理学意义： 1．生物拮抗——作屏障 2．营养作用——产营养 3．免疫作用—— 有免疫 4．排毒作用——除废物

10 conditioned pathogen 条件致病菌 opportunistic pathogen机会致病菌
有些细菌在正常情况下并不致病，在某些条件改变的特殊情况下可以致病

11 条件致病菌致病的条件 免疫功能低下 定位转移translocation/寄居部位的改变 菌群失调（dysbacteriosis）
host defenses are impaired or compromised 定位转移translocation/寄居部位的改变 normal flora is removed into foreign locations 菌群失调（dysbacteriosis） Microbial flora is altered by the use of broad-spectrum antibiotics广谱抗生素. 二重感染(superinfection)： 金黄色葡萄球菌，白假丝酵母菌

12 细菌的致病机制 细菌能引起感染的能力称为致病性（pathogenicity）或病原性。 (质)
致病菌的致病性强弱程度称为毒力（virulence），即致病性的强度(量) 半数致死量（median lethal dose, LD50） 半数感染量（median infective dose,ID50）

13 细菌的致病机制 致病菌的致病机制主要与三方面有关： 细菌的毒力强弱 侵入宿主机体的菌量 侵入部位是否合适

14 细菌的毒力物质 ：侵袭力、毒素 (物质基础)

15 侵袭力（invasiveness） 表面结构 侵袭性物质 致病菌能突破宿主皮肤、粘膜生理屏障，进入机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力 荚膜
粘附素 侵袭性物质

16 黏附与定植 黏附素：菌毛，毛发样突起物

17 侵袭 涉及一系列基因的表达、通过Ⅲ型分泌系统直接将效应蛋白注入宿主细胞内、细菌与宿主细胞之间发生信号转导、宿主细胞膜表面结构改变、细胞内细胞骨架重排、致病菌内在化 侵袭性酶 伤寒沙门菌粘附到上皮细胞后产生很多对持续粘附有重要作用的新蛋白。扫描电镜显示在体外接触上皮细胞15分钟，该菌表面产生与已知鞭毛、纤毛结构明显不同的侵袭体（invasomes）

18 抵抗宿主防御机制/免疫逃逸 抗吞噬和消化 产生IgA蛋白酶 抗原变异

19 毒素 （toxin） 外毒素（exotoxin）多数革兰阳性菌和少数革兰阴性菌在生长繁殖过程中释放到菌体外的蛋白质
内毒素（endotoxin）革兰阴性菌细胞壁的脂多糖,菌体死亡崩解时游离出来

20 Exotoxins外毒素 excreted by living cells
produced by both gram-positive and gram-negative bacteria, mainly gram-positive bacteria. proteins heat-unstable热不稳定, toxicity often destroyed at 60℃, for 1-2hr.

21 Exotoxins外毒素 highly toxic High selection for tissues A-B toxins
The A subunit provides the toxic activity. The B subunits are nontoxic. Strong antigenicity抗原性 stimulate formation of antitoxin抗毒素; converted to toxiod类毒素 Toxoids are used to immunize

22 外毒素种类 神经毒素 破伤风痉挛毒素、肉毒毒素 细胞毒素 白喉毒素、葡萄球菌表皮剥脱毒素、葡萄球菌毒性休克综合征毒素、A群链球菌致热外毒素
神经毒素 破伤风痉挛毒素、肉毒毒素 细胞毒素 白喉毒素、葡萄球菌表皮剥脱毒素、葡萄球菌毒性休克综合征毒素、A群链球菌致热外毒素 肠毒素 霍乱肠毒素、ETEC肠毒素、产气荚膜梭菌肠毒素、葡萄球菌肠毒素 溶细胞毒素 葡萄球菌溶素

23 分子结构：A-B模式 A：活性亚单位 B：结合亚单位 可提纯制疫苗 ETEC不耐热肠毒素 霍乱肠毒素 破伤风痉挛毒素 肉毒毒素

24 内毒素与外毒素的比较 种类 外毒素 内毒素 来源 存在部位 化学成分 稳定性 毒性作用 抗原性 革兰阳性菌及部分革兰阴性菌
活菌分泌或细菌溶解后散出 蛋白质 差、60-80℃ 30分钟破坏 强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现 强，能刺激机体形成抗毒素， 经甲醛脱毒后能形成类毒素

25 Endotoxins内毒素 part of the cell wall of Gram-negative bacteria. Released on bacteria death细菌死亡后释放. Found only in Gram-negative bacteria. Lipopolysaccharides complexes.

26 Endotoxins内毒素 Relatively stable
Weakly immunogenic. Not converted to toxoids. Moderately toxic

27 内毒素毒性作用 发热反应 LPS → Mφ→ 内源性致热原→体温调节中枢→↑ 白细胞反应 ↓， 1～2小时后 ↑ 内毒素血症与内毒素休克
↓， 1～2小时后 ↑ 内毒素血症与内毒素休克 DIC （disseminated intravascular coagulation）

28 内毒素与外毒素的比较 差、60-80℃ 30分钟破坏 好、160℃ 2-4小时破坏 强，能刺激机体形成抗毒素， 弱，能刺激机体形成抗体，
种类 外毒素 内毒素 来源 革兰阳性菌及部分革兰阴性菌 革兰阴性菌 存在部位 活菌分泌或细菌溶解后散出 细胞壁成分、细菌裂解后释出 化学成分 蛋白质 脂多糖 稳定性 差、60-80℃ 30分钟破坏 好、160℃ 2-4小时破坏 毒性作用 强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现 较弱、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，DIC等 抗原性 强，能刺激机体形成抗毒素， 经甲醛脱毒后能形成类毒素 弱，能刺激机体形成抗体， 但无中和作用， 甲醛处理后不能形成类毒素

29 宿主的抗菌免疫机制 人体内存在着较完善的免疫系统。 免疫器官 免疫细胞 免疫分子 天然免疫 获得性免疫

30 天然免疫（innate immunity） （非特异性免疫nonspecific immunity ）
屏障结构 物理屏障 化学屏障 微生物屏障 吞噬细胞

31 物理屏障 1．皮肤与粘膜 2．血脑屏障 3．胎盘屏障

32 化学屏障 微生物屏障 皮肤黏膜分泌的杀菌物质 补体 抗菌肽 急性期蛋白 细胞因子 正常菌群

33 吞噬细胞 外周血中的中性粒细胞 小吞噬细胞 血中的单核细胞和各种组织中的巨噬细胞（单核吞噬细胞系统） 大吞噬细胞 吞噬过程 吞噬后果
外周血中的中性粒细胞 小吞噬细胞 血中的单核细胞和各种组织中的巨噬细胞（单核吞噬细胞系统） 大吞噬细胞 吞噬过程 游走和趋化 识别和结合 吞入 杀灭 吞噬后果 完全吞噬 不完全吞噬

34 获得性免疫acquired immunity （特异性免疫specific immunity 适应性免疫adaptive immunity）
黏膜免疫 体液免疫由特异抗体起主要作用的免疫应答 IgG、IgM、IgA、IgD、IgE 抗菌抗体（调理素） 抗外毒素抗体 细胞免疫是以T细胞为主的免疫应答 CD4Th1细胞 CTL

35 胞外菌（extracellular bacteria）和 胞内菌（intracellular bacteria）
胞外菌寄居在宿主细胞外的组织间隙和血液、淋巴液、组织液等体液中 葡萄球菌、链球菌、志贺菌、霍乱弧菌、破伤风梭菌等 胞内菌 兼性（facultative）和专性（obligate） 专性胞内菌 立克次体、衣原体 兼性胞内菌 结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌、嗜肺军团菌、产单核细胞李氏菌

36 胞外菌感染的免疫 致病机制：产生毒性物质、引起炎症反应 免疫 中性粒细胞吞噬、杀灭 产生抗体 IgG抗体调理细菌促进吞噬（调理素）
抗体中和细菌外毒素（抗毒素） SIgA阻挡致病菌定植 激活补体经典途径

37 胞内菌感染的免疫 致病机制：慢性病理性免疫损伤 胞内菌感染的免疫：T细胞为主的细胞免疫
CD4Th1细胞 产生细胞因子，活化巨噬细胞、CTL、引起迟发型超敏反应 CD8CTL 穿孔素、粒酶破坏感染细胞

38 感染的发生和发展 传染源 大多为正常菌群，少数为致病菌 患者
感染的发生和发展 传染源 exogenous infection外源性感染 来源于宿主体外 患者 带菌者carrier 携带有某些致病菌的健康人，传染病恢复期仍排菌者（重要传染源） 病畜和带菌动物 人畜共患病 endogenous infection内源性感染 来源于宿主体内或体表 大多为正常菌群，少数为致病菌

39 传播方式与途径 呼吸道感染 消化道感染 创伤感染 接触感染 节肢动物叮咬感染 多途径感染

40 感染的类型(结局) inapparent infection隐性感染/subclinical infection亚临床感染
当宿主体的抗感染免疫力较强，或侵入的病菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状。 特点：机体获得足够的特异免疫力 传染源 latent infection潜伏感染当宿主体与致病菌在相互作用过程中暂时处于平衡状态时，病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织中，一般不出现在血液、分泌物或排泄物中。一旦机体免疫力下降，则潜伏的致病菌大量繁殖，使病复发。结核分枝杆菌

41 显性感染apparent infection ( 传染病)
宿主细胞受到不同程度的损害，生理功能发生改变，并出现一系列的临床症状和体征 1．急性感染（acute infection） 2．慢性感染（chronic infection） 1 ．局部感染（local infection） 2 ．全身感染（generalized infection； systemic infection）

42 毒血症（toxemia）： 内毒素血症（endotoxemia）:
致病菌侵入宿主体后，只在机体局部生长繁殖，病菌不进入血循环，但其产生的外毒素入血。外毒素经血到达易感的组织和细胞，引起特殊的毒性症状。例如白喉、破伤风等。 内毒素血症（endotoxemia）: 革兰阴性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后释放出大量内毒素；也可由病灶内大量革兰阴性菌死亡、释放的内毒素入血所致。

43 菌血症（bacteremia）：致病菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。例如伤寒早期。
败血症（septicemia）：致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引起全身性中毒症状。鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞杆菌等。 脓毒血症（pyemia）：化脓性病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通过血流扩散至宿主体的其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿等。

44 带菌状态 有时致病菌在显性或隐性感染后并未立即消失，在体内继续留存一定时间，与机体免疫力处于相对平衡状态。
宿主------带菌者（carrier）,重要的传染源

45 nosocomial infection医院感染 hospital acquired infection医院获得性感染
病人或工作人员在医院内获得并产生临床症状的感染 判定标准是： ①对于有明确潜伏期的疾病，自入院第一天算起，超过平均潜伏期后所发生的感染；对于无明确潜伏期的疾病，发生在入院48小时后的感染； ②患者发生与上次住院直接有关的感染； ③在原有感染的基础上，出现新的与原有感染无关的不同部位的感染，或者在原感染部位已知病原体的基础上，又培养出新的病原体（包括菌株的新种、属、型）； ④新生儿经产道时发生的感染，或发生于分娩48h后的感染。

46 常见病原体及其特点 感染部位 常见病原体 肺部感染
铜绿假单胞菌、肺炎克氏菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、沙雷菌属、呼吸道病毒 泌尿道感染 大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、变形杆菌属、肠球菌属、铜绿假单胞菌、肺炎克氏菌、白假丝酵母菌 感染性腹泻 非侵袭型腹泻 霍乱弧菌、产毒素性大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌 侵袭型腹泻 志贺菌、沙门菌、空肠弯曲菌 抗菌药物相关性腹泻 艰难梭菌、白假丝酵母菌 手术部位感染 葡萄球菌、大肠埃希菌、甲型链球菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、类杆菌和真菌 菌（败）血症 葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希菌、肠杆菌、肺炎克氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌 与输血相关的传染病 人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、梅毒螺旋体

47 特点 大多为条件致病菌 耐药性 具有特殊的适应性

48 医院感染的类型 外源性感染 交叉感染（cross infection） 由医院内患者、病原携带者或医务人员直接或间接接触引起的感染。 医源性感染（iatrogenic infection） 在治疗、诊断和预防过程中，由于所用器械消毒不严而造成的感染。 内源性感染 患者非特异性免疫与特异性免疫受损；接受侵（介）入性诊治措施；微生态平衡遭受破坏，患者自身的正常菌群可因菌群失调或定位转移而引起医院感染。

49 医院感染的传播途径 接触传播 直接接触传播 间接接触传播 空气-飞沫传播 血液-体液传播