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口腔粘膜病学系列讲座 口腔粘膜病的诊断与治疗 ------白斑、红斑与黑斑 赵伯元 民勤县医院
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口腔粘膜病的诊断与治疗 临床与基础 口腔与临床 局部与全身 中医与西医 个体和群体 短期与长期 预防与治疗 分散与交叉
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一、定义与临床表现 二、流行病学研究 三、癌变率及其影响因素 四、病因学研究 五、诊断与鉴别诊断 六、治疗与预后
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一、定义与临床表现 口腔白斑 Oral Leukoplakia, OLK WHO 我 国 1978：
我 国 1978： 白斑是一个临床术语，指发生在口腔粘膜上的白色斑块，不能被刮去，也不能被诊断为其它白色病损。 口腔白斑病是口腔粘膜上不能被擦掉的白色斑块，不同于假膜和水肿等其它白色损害。 1983： 白斑是一种带白色的斑块或斑片，不能以临床或组织病理学的方法诊断为其它任何疾病，除烟草外，不伴有任何物理或化学性的刺激因素。 发生在口腔粘膜上的白色角化斑块，属于癌前病变，不包括吸烟等局部刺激因素去除后可以消退的单纯性过角化。 1996： 口腔白斑是口腔粘膜上以白色为主的损害，不具有其它任何可定义的损害特征，一些口腔白斑病将转化为癌。 发生于口腔粘膜上以白色为主的损害，不能擦去，也不能以临床和组织病理学方法诊断为其它可定义的损害，属于癌前病变，不包括吸烟、局部刺激等局部因素去除后可消退的单纯性过角化。
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均质型： 非均质型： 斑块状： 颊部和舌背多见。白色或灰白色较硬的斑块，平或稍高出粘膜表面，不粗糙或略粗糙，一般无明显症状或仅有轻度不适感。
一、定义与临床表现 均质型： 斑块状： 颊部和舌背多见。白色或灰白色较硬的斑块，平或稍高出粘膜表面，不粗糙或略粗糙，一般无明显症状或仅有轻度不适感。 皱纹纸状： 口底和舌腹多见。表面粗糙，边界清楚，周围粘膜正常，自觉症状不明显。 非均质型： 颗粒状： 口角区粘膜多见。充血的粘膜表面有颗粒状突起，表面不平，可有小斑片或点状糜烂，有刺激痛。多数伴有白色念珠菌感染。 疣状： 牙槽嵴、唇部、上腭多见。乳白色，厚而高起，表面有刺状或绒毛状突起，粗糙，质稍硬。 溃疡状： 在增厚的白色斑块上，有糜烂或溃疡，有或无局部刺激因素。可又反复发作史，伴有疼痛。
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一、定义与临床表现
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口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK
一、定义与临床表现 口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK 1978： 口腔粘膜上出现的鲜红色、天鹅绒样斑块，在临床和组织病理学上不能诊断为其它疾病者。(WHO) 1997： 临床或组织病理学不能归为任何其它可定义损害的火红色斑块。(WHO)
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病变较软，鲜红色，表面光滑，无颗粒。表层无角化，红色光亮，状似无皮。损害平伏或微隆起，边缘清楚。红斑区内也可有正常粘膜。
一、定义与临床表现 均质型红斑： 病变较软，鲜红色，表面光滑，无颗粒。表层无角化，红色光亮，状似无皮。损害平伏或微隆起，边缘清楚。红斑区内也可有正常粘膜。 间杂型红斑： 红斑的基底上有散在的白色斑点，临床上见到红白相间，类似扁平苔藓。 颗粒型红斑： 红斑区域内或外周可见散在的颗粒状或斑块状白色角化区，稍高出粘膜表面，有颗粒样微小结节，呈白色或红色。该型往往是原位癌或早期鳞癌。 后两者目前也有称为红白斑(Erythroleukoplakia)
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一、定义与临床表现
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一、定义与临床表现
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与种族性黑色素沉着、系统性疾病综合征所致的口腔粘膜黑色素沉着无关的黑色素沉着斑。
一、定义与临床表现 口腔黑斑 Melanoplakia 与种族性黑色素沉着、系统性疾病综合征所致的口腔粘膜黑色素沉着无关的黑色素沉着斑。 一般无自觉症状，唇部尤其是下唇最为常见，牙龈、颊部、腭部粘膜也可见到。周界清楚，长成均匀一致的片状或小团块状，不高出粘膜表面。色素沉着肠息肉综合征（普杰综合征）时，伴有小肠、结肠息肉，也可见于十二指肠和胃部。
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一、定义与临床表现
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二、流行病学研究 口腔白斑 Oral Leukoplakia, OLK 中老年人常见。 男性多见，吸烟人群多见。
患病率我国为3.13%，欧美地区1.0%~3.6%，全球范围内约0.2%~5.0%，有地区及种族差异。 口腔鳞癌中的17%~35%来源于口腔白斑。 颊部和舌腹最为常见。 口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK 中老年人常见。 无性别差异。 患病率普查人群0.08%~0.13%，美国吸烟人群1.7%。 舌腹多见，部分为原位癌。 口腔黑斑 Melanoplakia 目前缺乏统计。
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分子流行病学研究显示： 口腔白斑 Oral Leukoplakia, OLK
二、流行病学研究 分子流行病学研究显示： 口腔白斑 Oral Leukoplakia, OLK 癌基因和抑癌基因：包括Ha-ras、c-myc、bcl-2、C-erbB-1、nm23、Rb等。 基因表达产物和细胞因子： p53, p16, p21, K10, K13等、基底膜蛋白(LN、FN等)以及表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)及其受体fLK-1、转化生长因子β1(TGF-β1)等多种。 染色体的倍性（ploidy） ：二倍体（diploid），四倍体(tetraploid)和非整倍体(aneuploid)，具有非整倍体性质的患者癌变率明显高于二倍体和四倍体的患者 。
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与口腔癌有关的已知功能基因
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与口腔癌有关的未知功能基因
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口腔白斑病例的年龄构成 口腔白斑病例性别癌变率与年龄构成
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口腔白斑病例损害部位与癌变部位的构成
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口腔白斑病例上皮异常增生与年度癌变率的关系
1年癌变率 2年癌变率 5年癌变率 无异常增生 1.15%±1.14% 2.51%±1.76% 轻度异常增生 0.00% 4.71%±2.88% 中度异常增生 18.18%±9.50%
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口腔白斑癌变相关因素的Cox回归方程 X2: 年龄 X6f：部位
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口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK
二、流行病学研究 口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK 癌基因和抑癌基因：野生型p53抑癌基因突变。 微卫星不稳定/杂合性缺失(LOH)： 3p14、9p21、Rb、DCC等。 染色体的倍性：与口腔白斑相同表现。 口腔黑斑 Melanoplakia 有待进一步研究。
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三、癌变率及其影响因素 口腔白斑 Oral Leukoplakia, OLK 上海第九人民医院口腔粘膜病专科，1978~2004，576例
癌变率因地区、人种、随访时间和统计方法的不同而存在差异，从0.11%~31.4%不等。随访时间越长，癌变率越高。 60岁以下女性癌变率高于男性，而60岁以上男性较高。 舌腹和颊部是癌变的高发部位，我国人群口底白斑的癌变率较低。 吸烟是白斑发生的危险因素，与癌变率的关系仍然有待进一步研究。 随访1年癌变率0.40%±0.40%；2年癌变率2.84%±1.15%；5年癌变率11.28%±2.70%。 首次活检伴轻度、中度上皮异常增生远期癌变率曲线无显著差异，但随访2~5年期间，中度异常增生的癌变率2倍于轻度。 白色念珠菌感染者、非均质型易癌变。
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口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK
三、癌变率及其影响因素 口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK 癌变率14.3%~50.0%。 41~50岁最为高发。 舌缘最多见，牙龈、前庭沟、口底及舌腹、腭部次之。 组织病理学检查几乎全部有异常增生表现，重度异常增生、原位癌和早期鳞癌的比例有报道可高达91%。
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Shafer和Waldron曾对58例均质性红斑（65个部位）检查后发现，浸润癌33例（51%），原位癌及重度上皮异常增生26例（40%），轻、中度上皮异常增生6例（9%）。
郑麟蕃曾分析35例，浸润癌20例（57%），原位癌和重度上皮异常增生3例（9%），轻、中度上皮异常增生11例（31%）。
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唇部粘膜黑斑目前认为是良性病变，其它部位的潜在恶性尚在探讨中。
三、癌变率及其影响因素 口腔黑斑 Melanoplakia 唇部粘膜黑斑目前认为是良性病变，其它部位的潜在恶性尚在探讨中。 有学者认为5年内若出现色泽、大小变化，发生溃疡或出血等，均应采取手术切除。5年以上无变化者，也应密切随访。例如：哈钦森黑斑征（又称恶性雀斑样痣，癌前黑变症）Wayte曾报道50%的病例最终发展成恶性黑色素瘤。 黑色素细胞数量增加 黑色素痣、瘤。
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四、病因学研究 口腔白斑 Oral Leukoplakia, OLK 病因不明。
危险因素包括吸烟、酗酒、白色念珠菌感染、全身微量元素及微循环障碍、易感的遗传因素等。 口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK 病因不明。 危险因素包括咀嚼烟草、酗酒、白色念珠菌感染、HPV或EBV病毒感染等。 口腔黑斑 Melanoplakia 病因不明。有生理性沉着和病理性沉着。 与产黑色素细胞的功能、陈旧性出血、微量元素如铁的局部堆积有关。
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五、诊断与鉴别诊断 口腔白斑 Oral Leukoplakia, OLK
主要根据临床表现和病理学检查相结合加以诊断，属于排除性诊断。建议病理学术语描述为：符合口腔白斑病临床诊断，伴有或不伴有轻、中、重度上皮异常增生。
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口腔白斑诊断中的确定性因子 因子 诊断参考依据 C1 C2 C3 C4 据第一次就诊时通过视诊和触诊所获得的证据而作出的诊断 (暂时性诊断)
五、诊断与鉴别诊断 口腔白斑诊断中的确定性因子 因子 诊断参考依据 C1 据第一次就诊时通过视诊和触诊所获得的证据而作出的诊断 (暂时性诊断) C2 去除可疑致病因子(如机械刺激)2～4周后,得到阴性结果 (损害无改善,肯定性诊断) C3 同Ｃ2,但治疗前有活检资料,组织病理上未发现其他可定义病损 (组织病理证实诊断) C4 外科切除损害,并通过组织病理检查而作出的诊断
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白斑的诊断、处理程序： 口腔白斑病的治疗 暂时性临床诊断：C1 去除可能的病因因素 观察2~4周 没有明确的病因 肯定性临床诊断：C2
五、诊断与鉴别诊断 白斑的诊断、处理程序： 口腔白斑病的治疗 暂时性临床诊断：C1 去除可能的病因因素 观察2~4周 没有明确的病因 肯定性临床诊断：C2 反应良好 无反应 病理活检 可定义的损害 相应处理 可定义的其它损害 组织病理学证实诊断 排除其它可定义的损害：C3 无异常增生的白斑损害 （白色角化病） 有异常增生的白斑损害 （白色异常增生） 治疗并观察 终身随访，间隔6~12个月 终身随访，间隔3~12个月
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口腔白斑的LSCP分级体系 L=extent of the lesion损害的大小 L0=没有损害表现 L1=损害≤2厘米
五、诊断与鉴别诊断 口腔白斑的LSCP分级体系 L=extent of the lesion损害的大小 L0=没有损害表现 L1=损害≤2厘米 L2=损害介于2~4厘米 L3=损害≥4厘米 Lx=损害大小不确定 C=clinical aspect临床方面 C1=均质型白斑 C2=非均质型白斑 Cx=损害类型不确定 S=site of lesion损害的部位 S1=除口底、舌部以外的口腔粘膜 S2=口底和/或舌部的口腔粘膜 Sx=损害部位不确定 P=histopathological features of biopsy组织病理学特征 P1=无异常增生 P2=轻度异常增生 P3=中度异常增生 P4=重度异常增生 Px=增生特征不确定 1期：任何L, S1, C1, P1或P2 2期：任何L, S1, C2, P1或P2 任何L, S2, C1, P1或P2 3期：任何L, S2, C2, P1或P2 4期：任何L, 任何S, 任何C, P3或P4
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口腔白斑的OLEP分级体系 L(size of the leukoplakia, 白斑的大小) L1 单发或多发白斑损害总体≤2厘米
五、诊断与鉴别诊断 口腔白斑的OLEP分级体系 L(size of the leukoplakia, 白斑的大小) L1 单发或多发白斑损害总体≤2厘米 L2 单发或多发白斑损害总体介于2~4厘米 L3 单发或多发白斑损害总体≥4厘米 LX 损害大小不确定 P(pathology, 组织病理学表现) P0 没有上皮异常增生（包括“没有或可能存在的轻度异常增生”） P1 明确的上皮异常增生（包括“轻到中度”和“中度到可能的重度”异常增生） Px 上皮异常增生没有被包括在病理报告内 1期：L1P0 2期：L2P0 3期：L3P0 或 L1L2P1 4期：L3P1
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第三届中华口腔医学会口腔粘膜病专业委员会
第二次全委会 口腔白斑病定义中的要素与分期标准的指标有必要保持一致。 C1 白色损害，第一次就诊时临床视诊和触诊不能诊断为其它疾病或损害。 C2 去除可疑致病因子（如戒烟、机械刺激）2~4周后，损害无改善。 C3 同C2，并且经过组织病理学检查未发现其它可定义的损害，同时未发现上皮异常增生。 C4 外科切除损害并通过组织病理学检查证实上皮异常增生。
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WHO关于上皮异常增生的定义 1978年第一版（12项）
基底细胞极性消失 基底细胞复层样改变 核浆比增加 上皮钉突呈水滴状 上皮分层紊乱 有丝分裂水平增加及异常分裂表现 上皮浅层1/2出现有丝分裂像 细胞异形性 核浓染 核仁增大 细胞间附着减弱或消失 错角化
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WHO关于上皮异常增生的定义 1997年第二版（13项）
基底细胞失极性 基底细胞多层样改变 核浆比增加 上皮钉突水滴状 上皮分层异常 有丝分裂像增加 有丝分裂像异常 上皮浅层1/2出现有丝分裂像 细胞与细胞核异形性 细胞核浓染 核仁增大 细胞间附着丧失 棘细胞层出现角化的单个细胞或细胞团
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WHO关于上皮异常增生的定义 2005年第三版讨论稿
组织学 细胞学 上皮细胞分层不规则 基底细胞极性消失 水滴状钉突 有丝分裂像增加 表层出现异常核分裂 单细胞内出现不成熟角化 上皮钉内出现角化珠 核大小异常 核形态异常 细胞大小异常 细胞形态异常 核浆比增大 核增大 不典型有丝分裂像 核仁数量、大小增加 染色质增多
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鉴别诊断： 良性过角化 白色水肿 白色海绵状斑痣 迷脂症 扁平苔藓 梅毒粘膜斑 白色念珠菌感染 口腔粘膜下纤维性变 先天性厚甲综合征
遗传性良性上皮内角化异常 口腔白斑合并掌跖角化及食道癌
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五、诊断与鉴别诊断 扁平苔藓
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五、诊断与鉴别诊断 扁平苔藓伴白念感染
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五、诊断与鉴别诊断 梅毒粘膜斑
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五、诊断与鉴别诊断 梅毒粘膜斑
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五、诊断与鉴别诊断 梅毒粘膜斑
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五、诊断与鉴别诊断 白色水肿
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五、诊断与鉴别诊断 良性过角化
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五、诊断与鉴别诊断 良性过角化
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口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK
五、诊断与鉴别诊断 口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK 同白斑类似，也属于排除性诊断，根据临床表现和病理学检查相结合加以确认。组织病理学报告同样需要注明上皮异常增生程度，以指导临床治疗手段的选择。 红斑的病理特点是上皮的萎缩，主要见于均质型。在此基础上出现的上皮局部增生，则出现红白相间，或颗粒状损害，分别称为“间杂型红斑”和“颗粒型红斑”。 故镜下所见的红斑常有四种情况： 上皮萎缩 上皮异常增生 原位癌 鳞状细胞癌
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鉴别诊断： 口腔扁平苔藓 盘状红斑狼疮 粘膜良性淋巴组织增生病 萎缩性口腔念珠菌病 天疱疮和类天疱疮 组织胞浆病 遗传性毛细血管扩张症
焰色痔（鲜红斑痣、红斑样血管瘤）
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五、诊断与鉴别诊断 萎缩性扁平苔藓
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五、诊断与鉴别诊断 萎缩性扁平苔藓
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五、诊断与鉴别诊断 萎缩性扁平苔藓
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五、诊断与鉴别诊断 萎缩性扁平苔藓
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五、诊断与鉴别诊断 白色念珠菌感染
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五、诊断与鉴别诊断 盘状红斑狼疮
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五、诊断与鉴别诊断 天疱疮
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五、诊断与鉴别诊断 牙龈肉芽肿
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依据临床表现，口腔粘膜有黑色斑片及病理学检查特点，即可加以诊断。
五、诊断与鉴别诊断 口腔黑斑 Melanoplakia 依据临床表现，口腔粘膜有黑色斑片及病理学检查特点，即可加以诊断。 病理学特点为：上皮基底层黑色素增多，有些表现为固有层上方有噬黑素细胞浸润。 有人将口腔黑斑分为： 局限性黑变痣（临床上未见黑斑，但镜下见黑色素沉着） 吸烟性黑斑（与吸烟有关的以附着龈为主的黑斑） 绝经后黑斑（绝经后出现的附着龈黑斑）
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鉴别诊断： 生理性色素过度 雀斑样痣（单纯性、老年性、恶性） 色素细胞痣（交界痣、粘膜内痣、复合痣、蓝痣） 良性幼年黑色素瘤 太田痣
色素沉着肠息肉综合征 黑棘皮病 色素失禁症 阿狄森病 Albright综合征（多骨性纤维异常增殖症） 多发性神经纤维瘤病 血色瘤（特发性血色素沉着症） 着色性干皮病 重金属中毒（铋、铅、银、汞） 黑毛舌 医源性黑色素沉着（烤辞牙、银汞充填体） 药物着色（安定、氯喹、雷公藤、避孕药、苯妥英钠、二甲磺酸丁脂、米诺环素等）
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五、诊断与鉴别诊断 扁平苔藓后期色素沉着
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阿狄森病
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黑棘皮病
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五、诊断与鉴别诊断 白色念珠菌感染
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六、治疗与预后 口腔白斑 Oral Leukoplakia, OLK 包括预防、药物、理疗和手术等手段。
目前缺乏有效防止复发和癌变的治疗方案。 化学预防是目前治疗方面的研究热点，包括： 微量元素类：维甲酸及其衍生物、β-胡萝卜素、维生素E、硒等。 抗代谢类：5-氟尿嘧啶、博莱霉素等。 非激素类抗炎药物类：阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、消炎痛等。 免疫促进剂类：卡介苗、干扰素、左旋咪唑等。 抗真菌类：氟康唑、制霉菌素等。 抗氧化剂类：丁羟基苯甲醚、丁羟甲苯等。 天然药物类：绞股蓝、山豆根、螺旋藻等。
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口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK 由于存在高癌变率，故一旦确诊，即行手术切除。 术后复发率20.0%~71.4%
六、治疗与预后 口腔红斑 Oral Erythroplakia, OEK 由于存在高癌变率，故一旦确诊，即行手术切除。 术后复发率20.0%~71.4% 目前缺乏根治的手段或药物 细胞生长因子（贝复济、金因肽、康复新） 活血化瘀 口腔黑斑 Melanoplakia 长期随访。出现色泽、大小变化，发生溃疡、出血等症状时应切除。 激光治疗 去除诱发因素（如戒烟、使用树脂材料充填等）
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六、治疗与预后 口腔白斑药物治疗效果对比 治疗前 治疗后
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诊断： 相信书本？ 相信经验？ 相信病理？ 相信……？ 卷外 意外 视野之外 治疗： 墨守陈规 一方到底 追求时新 借鉴 综合 中西医结合
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口腔粘膜斑与癌前病变 口腔粘膜斑与全身疾病
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