Chapter 12 Synthetic anti-bacterial agents and anti-virus agents

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1 Chapter 12 Synthetic anti-bacterial agents and anti-virus agents
第十二章 合成抗菌药和抗病毒药 Chapter 12 Synthetic anti-bacterial agents and anti-virus agents 孟 歌 Tel: (o), 2013，12， 4~11 autumn semester

2 Main Contents Section I Synthetic Anti-bacterial agents 合成抗菌药
磺胺类抗菌药和抗菌增效剂: 代表药物：磺胺甲噁唑,甲氧苄啶;(P223) 喹诺酮类抗菌药: 代表药物：诺氟沙星, 左氟沙星(P229) Section II 抗结核药 合成抗结核药: 代表药物：异烟肼、盐酸乙胺丁醇; 抗结核抗生素: 代表药：利福平。 Section III Synthetic Anti-fungus agents 合成抗真菌药 唑类抗真菌药: 代表药物 ：氟康唑; 非唑类抗真菌药: 代表药：特比萘芬。 Section IV Anti-fugus agents 抗真菌药物

3 Antimicrobial agents Defination: Antimicrobial agents are the drugs which could inhibit or kill the pathogenic microorganism.

4 一、磺胺类药物及抗菌增效剂 Sulfonamides also called as sulfa drugs;
1908, German Chemist, Sulfanilamide used as intermediate of azo-dye; 1932, Domagk discover Prontosil, 1933, Foerster used prontosil to treat blood poisoning; To overcome the poor solubility, Prontosil soluble was synthesized for better effect.

5 History of Sulfonamides
Sulfanilamide Prontosil Prontosil soluble

6 Development of Sulfonamides
30s in 20 century Rapid >20 kinds clinical drugs; After 40s, Because of the antibiotics such as pennicillin，the importance of sulfa drugs decreased; Sulfa drugs still have lots of merits, such as wide spectra of anti-bacteria, good effects, being took orally, adsorbed rapidly, etc.; Together with TMP, Sulfa drugs are commonly used antibacterial agents; Diuretics and hypoglycemics.

7 Sulfa drugs widely used in clinical
磺胺嘧啶 (Sulfadiazine) 磺胺甲噁唑 (Sulfamethoxazole) 磺胺醋酰 (Sulfaacetamide); 磺胺噻唑 (Sulfathiazole); 磺胺甲氧嗪 (Sulfamethoxypyridazine); 磺胺乙基胞嘧啶 (Sulfa-1-ethyl-cytosine); 柳氮磺胺吡啶 (Salazosulfapyridine).

8 磺胺类药物的基本结构 Structural features of sulfa drugs: 对氨基苯磺酰胺的衍生物 Mechanism ?
For structure specific drugs, mechanism should be specific. Mechanism ?

9 （一）磺胺类药物作用机制 Many theories for mechanism of sulfa drugs:
Wood-Fields “Anti-metabolism Theory” 磺胺类药物作用机制的阐明， 确立了抗代谢学说， 为发展新药开辟了一条新途径。 Provide a new method for new drug research.

10 Anti-metabolism Theory
磺胺药与对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗; PABA(p-Amino Benzoic Acid)为细菌生长所必需; 干扰了细菌的酶系统对PABA利用; 影响细菌生长，产生抑菌活性。 Structue of PABA

11 The biological activity of PABA
二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸；为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。

12 Contrast between PABA and Sulfonamides
L:0.67nm,W:0.23 nm L:0.69nm,W:0.24 nm 磺胺类药物分子大小及电荷分布和PABA及为相似

13 Mechanism of Sulfonamides
二氢蝶啶焦磷酸酯 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸

14 Mechanism of TMP 二氢叶酸 四氢叶酸进一步合成辅酶F； 辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱合成提供一个碳单位。

15 Review on 12, 9, 2013 Anti-metabolism Theory: PASA versus PABA

16 Review: 2013,12, 9 Question？ 人体中的DNA合成如果受阻， 人体正常代谢功能将会如何？ ？

17 Difference between human and microbe
人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢; 微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物敏感。 Notes ! Without harm to human body, except for allergy.

18 （二）磺胺嘧啶(Sulfadiazine)
【Chemical Name】4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺； 【English Name】 4-amno-N-(2-pyrimidinyl) benzenesulfonamide；

19 【Usage】 对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强； 能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。

20 【Physical Properties】
White crystal or powder； No smell, no taste， Slighly soluble in ethanol or acetone， Not soluble in water， But soluble in basic water solution. Soluble in dilute hydrochloride solution. ?

21 【Properties】-1 磺胺嘧啶为两性化合物， (可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解)。
磺酰氨基上的氢，受磺酰基吸电子作用的影响易解离，显弱酸性。 芳伯氨基则显碱性。 芳伯氨基 ？

22 【Properties】-2 磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基； 显芳香第一胺鉴别反应 （重氮化-偶合反应）。

23 【Properties】-3 磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。
这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢原子具有酸性，与硫酸铜试液反应，生成难溶性有颜色的酮盐，各种磺胺类药物的酮盐颜色不同，可供鉴别。 如与硝酸银溶液反应，可生成磺胺嘧啶银(Sulfadiazine Silver)为用于烧伤创面的磺胺药。

24 （三）磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）
【又名】新诺明，SMZ 【Chemical Name】4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺 【Chemical Name】 4-amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl) benzenesulfonamide

25 【Usage】 抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强； 常与抗菌增效剂甲氧苄啶制成复方应用； 临床用于尿路感染、呼吸道感染等。

26 【Physical Properties】
White crystal powder；No smell, no taste； Not soluble in water， But soluble in basic and dilute acid solution. ？

27 【Physical Properties】
1） 两性，Reasons？ 2）与磺胺嘧啶相似，其酮盐为草绿色沉淀。

28 Synthesis Analysis General Method for synthesis of sulfa drug!
Common intermediate!

29 Synthesis Route

30 TMP TMP: Combined usage:
Trimethoprim is was commonly used in a 1:5 combination with sulfamethoxazole, a sulfonamide antibiotic, which inhibits an earlier step in the folate synthesis pathway. Monotherapy: It is used as a bacteriostatic antibiotic mainly used in the prophylaxis and treatment of urinary tract infections.

31 （四）甲氧苄啶(Trimethoprim)
【Chemical Name】5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺； 【English Name】5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidine diamine； 对细菌代谢的二氢叶酸还原酶具有抑制作用,能阻断细菌的新陈代谢。TMP 与磺胺类药物合并应用,能显著提高磺胺药的抑菌作用,有时可产生杀菌效果。 磺胺增效剂 Antibacterial synergist

32 【Usage】 甲氧苄啶为广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。
其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。 与磺胺类药物制成复方合用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时可减少对细菌的耐药性。

33 Synthesis Route-1

34 Alternative Synthesis Route-2

35 二、喹诺酮类抗菌药 （一）喹诺酮类药物的发展

36 第一代喹诺酮类抗菌药 Nalidixic acid Pipemidic Acid 对革兰氏阴性菌有活性物， 仅对革兰氏阴性菌显活性,
 第一代喹诺酮类抗菌药 Nalidixic acid Pipemidic Acid 对革兰氏阴性菌有活性物， 但抗菌谱窄， 易形成耐药性， 作用时间短， 中枢副作用较大，现已少用。 仅对革兰氏阴性菌显活性, 副作用较少， 在体内较稳定， 药物以原形从尿中排出, 对尿路及肠道感染也有作用。

37 第二代喹诺酮类抗菌药 第二代和第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6-引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。 具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的抗菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。

38 第二代喹诺酮类代表物 诺氟沙星 (Norfloxacin) 环丙沙星 (Ciprofloxacin) 氧氟沙星 (Ofloxacin)
左氟沙星 (Levofloxacin) 依诺沙星 (Enoxacin) 洛美沙星 (Lomefloxacin) 培氟沙星 (Perfloxacin) 氟洛沙星 (Fleroxacin) 诺氟沙星 (Norfloxacin) 环丙沙星 (Ciprofloxacin)

39 Some Structures of 2’TDs
培氟沙星 (Perfloxacin) 依诺沙星 (Enoxacin) 洛美沙星 (Lomefloxacin) 左氧氟沙星 (Levofloxacin)

40 第三代喹诺酮类代表物 托氟沙星 (Tosufloxacin) 帕珠沙星 (Pazofloxacin) 伊洛沙星 (Iroxacin)
阿拉曲沙星 (Alatrofloxacin) 病原体： 结核分枝杆菌 衣原体 支原体 那氟沙星 (Nafloxacin) 斯帕沙星 (Sparfloxacin) 格帕沙星 (Grepafloxacin) 加替沙星 (Gatifloxacin)

41 第四代喹诺酮类抗菌药物 曲伐沙星(Trovafloxaxin) 莫西沙星(Moxifloxaxin) 克林沙星(Clinafloxaxin)
吉米沙星(Gemifloxaxin) 超广谱抗菌药物： 拓扑异构酶IV

42 Mechanism 喹诺酮类药靶点：DNA拓扑异构酶Ⅱ, 又称回旋酶gyrase。
DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶，能催化DNA断裂和结合，控制DNA拓扑状态。在RNA转录过程中，拓扑异构酶参与超螺旋结构模板调节。主要存在两种哺乳动物拓扑异构酶。

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44 （二）诺氟沙星（Norfloxacin）
【又名】氟哌酸； 【Chemical Name】：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸；  【Usage】为第三代喹诺酮类药物，用于敏感菌所致的泌尿道、肠道等感染性疾病 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid

45 【Properties】 1． 诺氟沙星母核为喹啉环，由于3-羧基，7-哌嗪基，因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。
2． 诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。  

46 （三）环丙沙星（Ciprofloxacin）
【又名】环丙氟哌酸； 【Chemical Name】1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸， 【Usages】临床以其盐酸盐一水合物制成片剂供口服，以其乳酸盐供注射用。

47 【Properties】 稳定，但加热或光照可致分解。 为第三代喹诺酮类药物，抗菌谱与诺氟沙星相似。

48 （四）氧氟沙星(Ofloxacin) 【又名】氟嗪酸；【Chemical Name】(±)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸， 氧氟沙星为第二代喹诺酮类药物，结构中3-为手性碳原子， 其左旋体称为左氟沙星(Levofloxacin)抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）2倍。 氧氟沙星主要用于革兰阴性菌所致的呼吸道、扁桃体、泌尿道等感染。

49 Synthesis Route-1 成醚 取代 环合 环合 立体选择性还原 -2 EtOH Chiral intermediates

50 Synthesis Route-2 水解 定位保护 选择性N-烃基化反应

51 （五）依诺沙星（Enoxacin） Enoxacin [又名]氟啶酸;
[Chemical Name] 1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-1,8-二氮萘-3-羧酸， 第二代喹诺酮类药物，具有广谱抗菌活性，抗菌谱与氧氟沙星相似。 Enoxacin

52 Review on 12, 11, 2013 Synthesis Method of Common intermediate: N-acetylsulfanilyl chloride:From Acetanilide via sulfochlorination: 1) To 60 mL water add 2 mL concentrated hydrochloric acid with mixing. The next step must be done in the fume hood. Add 2 mL aniline and swirl the mixture. If the solution is colored, add a small amount of decolourising charcoal, swirl the flask for about one minute, and filter off the carbon using a fluted filter paper. In a separate container dissolve 3 g sodium acetate in 10 mL water. Warm the anilinium chloride solution to 50°C on a water bath and add 3 mL acetic anhydride.Swirl to effect dissolution and add the aqueous sodium acetate quickly. Swirl the flask a couple of times and set it in an ice-bath for 20 min. Filter, with suction, the crystals of the amide formed and wash with a small amount of ice-cold water. Continue to apply suction to the Buchner funnel for a few minutes. Dry the material. 2) Operation at 20°C below phenyl acetamide (acetanilide ) uniform joined chlorosulfonic acid, by weight, Acetanilide : chlorosulfonic acid = 1:5.26, 50 ± 2°C reaction 3h. Placed 8h, about 20 C, with suitable decomposition of excess water chlorosulfonic acid, a temperature not exceeding 28°C, the oven, filter, filter cake washing to pH = 3-4, in the paracetamol sulfonyl chloride. The yield was 83%.

53 Review on 12, 11, 2013 Side reaction of the preparation:
If the reaction temperature was not properly controlled (ie: beyond 20~25℃), the multiple byproducts might be produce beside the main product p-acetamidobenzene sulfonyl chloride.

54 R：磺胺及其增效剂的抗菌原理

55 （六）喹诺酮类药物的构效关系 1． 3-羧基和4-羰基是活性必须基团，如果被其他取代基取代则活性消失。
2． 1-取代基对活性影响大，若为脂肪烃基取代，以乙基或乙基体积相近的取代基为好；若为脂环烃基取代，以环丙基最好；若为芳烃基取代，可以是苯基或其它芳烃基。 3． 5-以氨基取代最好。 4． 6,8-分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大。 5． 7-引入五元或六元杂环，抗菌活性增大，以引入哌嗪环为最好。

56 喹诺酮类药物的毒性

57 其他抗菌药简介

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59 三、抗结核药物

60 （一）合成抗结核药 合成抗结核药主要包括： 异烟肼(Isoniazid)、 对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)
乙胺丁醇(Ethambutol)。

61     1．异烟肼 (Isoniazid) 【又名】雷米封（Rimifon）。 【Chemical Name】4-吡啶甲酰肼，

62 2. 异烟肼可与酮、铁、锌等离子络合，生成有色的螯合物，微量金属离子存在，可使异烟肼溶液变色，因此配置时需避免与金属器皿接触。
【Properties】－1 1. 烟肼为无色结晶或白色的结晶性粉末，易溶于水，遇光渐变质。 2. 异烟肼可与酮、铁、锌等离子络合，生成有色的螯合物，微量金属离子存在，可使异烟肼溶液变色，因此配置时需避免与金属器皿接触。    

63 【Properties】－2 异烟肼结构中有肼基，与香草醛缩合生成黄色异烟腙。Mp228~231℃, 熔融时同时分解。

64 异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原性，与氨制硝酸银试液反应，异烟肼被氧化，生成异烟酸铵，同时有黑色的金属银生成，并在试管壁上生成银镜。
【Properties】－3 异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原性，与氨制硝酸银试液反应，异烟肼被氧化，生成异烟酸铵，同时有黑色的金属银生成，并在试管壁上生成银镜。

65 【Properties】－4 异烟肼在酸性溶液中与溴酸钾反应被氧化，生成异烟酸、溴化钾和氮气，此反应可用于含量测定。     

66 异烟肼分子中有酰肼结构，在酸性或碱性条件下，可水解生成异烟酸和肼。光、温度、pH、重金属离子等可使水解加速。
【Properties】－5 异烟肼分子中有酰肼结构，在酸性或碱性条件下，可水解生成异烟酸和肼。光、温度、pH、重金属离子等可使水解加速。 游离肼的毒性大，变质后不可再供药用。

67 Feature of Usage 异烟肼对结核菌有良好的抗菌作用， 为临床用的抗结核药。 常需于其它抗结核药联合应用，
可以增强疗效和减少耐药性。

68 Synthesis Route

69 (catalase-peroxidase)
异烟肼的作用机制 Prodrug：Isoniazid 还原型辅酶Ⅰ 内源酶 过氧化氢酶-过氧化物酶 (catalase-peroxidase) NADH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原态，还原型辅酶Ⅰ。 NADPH是一种辅酶，叫还原型辅酶Ⅱ，学名还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,曾经被称为三磷酸吡啶核苷酸，英文triphosphopyridine nucleotide，使用缩写TPN，亦写作[H]，亦叫作还原氢。在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用，具有重要的意义。它是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）中与腺嘌呤相连的核糖环系2'-位的磷酸化衍生物，参与多种合成代谢反应，如脂类、脂肪酸和核苷酸的合成。这些反应中需要NADPH作为还原剂、氢负离子的供体，NADPH是NADP+的还原形式。 Isoniazid被内源性的酶KatG催化的氧化反应所激活，与过氧化氢酶-过氧化物酶反应，生成各种活性中间体，对结核分枝杆菌的酶系统具有强的酰化能力。

70 过氧化氢酶-过氧化物酶与异烟肼反应生成的活性中间体
经活性中间体异烟酰自由基 (Isonicotinol radical) 或过氧烟酸 (Perisonicotinic acid)，生成异烟醛 (Isonicotinaldehyde)、烟酸 (isonicotie acid)和异烟酰胺(isonicotinamide，这些活性中间体对结核分枝杆菌的酶系统具有强的酰化能力。 对isoniazid的作用机制的研究，还提出经过氧化氢酶-过氧化物酶活化的isoniazid，通过抑制分枝杆菌细胞壁的重要组成部分霉菌酸(mycolic acid)的生物合成，发挥抗菌作用。由于霉菌酸对分枝杆菌的重要性，解释了isoniazid抗菌活性的高度选择性。 对结核分枝杆菌的酶系统具有强的酰化能力

71 Metabolism of Isoniazid
主要代谢物： 50％～90％，并由尿排除 Isoniazid包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收，大部分代谢为失活物质。主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50％～90％，并由尿排除，N-乙酰异烟肼的抗结核活性仅为isoniazid的1％。在人体内这种乙酰化作用受到细胞质的N-乙酰基转移酶 (N-acetyltransferase)，具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速，而具有低浓度此酶的个体乙酰化速率则较慢，因此对乙酰化速率较快的患者需要调节使用剂量。 isoniazid的其他代谢物为异烟酸和肼，异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物，在这种情况下，水解的另一种产物为乙酰肼，乙酰肼被N-乙酰转移酶酰化成无活性的二乙酰肼，这种反应在代谢速率快的个体中发生更快。乙酰肼是在使用 Isoniazid治疗时产生肝毒性的原因，乙酰肼被认为是CYP-450的底物。形成的活性中间体羟胺，进一步生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基，可以将肝蛋白乙酰化，导致肝坏死(图4-5)。 肝毒性 肝蛋白乙酰化，导致肝坏死

72 2．对氨基水杨酸钠 (Sodium Aminosalicylate)
 【Chemical Name】4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水合物  【 Usage】抗结核药。需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。

73 【Properties】： 1）白色或类白色结晶或结晶性粉末，易溶于水。 2）对氨基水杨酸钠在酸性条件下较易脱羧，生成间氨基酚，失去活性。
3）对氨基水杨酸钠水溶液不稳定，露置日光下或遇热，脱羧生成间氨基酚，再被氧化生成棕色的联苯醌类化合物，颜色渐变深。

74 3．盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride )
【Chemical Name】(2R, 2′R)-(+)-2,2′-(1, 2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐 药用为右旋体：为消旋体21倍，左旋体200～500倍。

75 Usages of Ethambutol hydrochloride
盐酸乙胺丁醇为二线抗结核药， 用于其它抗结核药治疗无效的病例， 需于其它抗结核药联合应用， 可以增强疗效和减少耐药性。

76 Properties of Ethambutol hydrochloride
1) 盐酸乙胺丁醇为白色结晶性粉末，略有引湿性，极易溶于水。 2) 分子中有两个手性碳原子，因为分子的对称性，有右旋体、左旋体、和内消旋体三种旋光异构体。药用为其右旋体，右旋体的活性为消旋体的16倍。 3) 盐酸乙胺丁醇水溶液，加硫酸铜试液，再加氢氧化钠试液，生成络合物显深蓝色。

77 Synthesis Route

78 盐酸乙胺丁醇的作用机制 合成受阻 模拟前体 影响分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋喃糖(arabino furanose，A)和半乳糖 (galactose，G) AG组成外封的细胞壁，半乳糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(1ipoarabinomannan，LAM)的构架中，抑制阿拉伯糖基转移酶(arabinosyl transferase)，阿拉伯糖转移酶的作用为催化d-阿拉伯呋喃糖聚合形成AG。 耐药性: 被embAB基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过度表达。

79 （二）抗结核抗生素 抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)、利福霉素(Rifamycins)、环丝氨酸(Cycloserin)、紫霉素(Viomycin)、卷曲霉素(Capreomycin)等。 （链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)见抗生素章）。 利福霉素(Rifamycins)是用链丝菌发酵产生的抗生素，其化学结构为大环内酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，口服吸收差。目前临床上使用的利福霉素类药物是其半合成衍生物，例如利福平(Rifampicin)、利福定(Rifandin)、利福喷丁(Rifapentine)。

80 利福平(Rifampicin, Rifampin)
【Name】3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素，又名甲哌利福霉素。 【Usage】3-主要用于肺结核和其它结核病，也可用于麻风病等。

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82 Section 5 Antifungal drugs
真菌大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起重要作用。 1. 浅表真菌感染: 发生在皮肤、黏膜、皮下组织. 2.深部真菌感染：侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等。 鉴于抗生素的大量使用或滥用和皮质激素作为免疫抑制剂的大量应用以及器官移植或诸如白血病、艾滋病等严重疾病，深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越来越严重，因而抗真菌药物的研究与开发越来越得到重视。 浅部真菌感染：多由浅部真菌（表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌等）引起，主要　侵害皮肤、毛发、趾（指）甲等。 深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隐球菌、荚膜组织胞浆菌等）引起，主要侵害皮肤深层、粘膜、内脏、脑、骨等部位。

83 抗真菌药物的分类 抗生素类：灰黄霉素 多烯类 两性霉素B、 制霉菌素 合成药：唑类 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、依曲康唑
合成药：唑类 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 　　　　　 三唑类：氟康唑、依曲康唑 其它类： 氟胞嘧啶、特比萘芬

84 抗真菌药物的分类 ① 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 ② 麦角甾醇生物合成抑制剂：唑类抗真菌药
③ 麦角甾醇生物合成抑制剂：烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂 ④ 不影响膜上麦角甾醇的药物

85 各类抗真菌药物的作用部位图解

86 一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物(Agents on Ergosterol of Fungi Membrane)
结构特征：分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。 溶解性质：多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中溶解度较小，只是在DMF、DMSO、Pyridine 等极性溶剂中溶解度较大。

87 那他霉素(natamycin，pimaricin)
多烯类抗生素举例 氨基糖 共轭双键的发色团 制霉菌素A(nystatin A1) 那他霉素(natamycin，pimaricin) 亲脂大环内酯环 哈霉素(hamycin) 曲古霉素(hachimycin)

88 代表药物：两性霉素B (Amphotericin B)
橙黄色针状 或柱状结晶 氨基和羧基，故兼有酸、碱两性。 对深部真菌有强大抑制作用，治疗深部感染首选药。 ［体内过程］　口服、肌注均难吸收，主用静滴给药；难入血/脑屏障；主经肾缓慢排出，t1/2 24~48h。

89 ［作用、用途］ 抗菌谱：仅对多种深部真菌有强大抑制作用。 机理：　与真菌胞膜麦角固醇结合 胞膜透性 　　　　增加 特点：　低抑高杀。 耐药性：少见。 应用：　静滴－全身性深部真菌感染（首选） 　　　　鞘内注射－真菌性脑膜炎 　　　　口服－消化道感染

90 两性霉素B的作用机制 多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，损伤膜而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质(钾离子、核苷酸、氨基酸)外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用,造成细胞死亡。 除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不受多烯类抗生素作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减弱。 人体等哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾醇的固醇类，因此对人毒性大而严重，用药需慎重。

91 两性霉素B的不良反应 本品口服后在胃肠道的吸收少而不稳定，主要不良反应较多，有寒颤、高热、恶心、呕吐等。
本品消除缓慢，一次静滴给药后，有效血浓度可维持24 h以上，半衰期为18～24 h。静滴后少量自肾排出。本品静滴后，少量可达脑脊液。 静滴速度过快，引起心律失常、惊厥，还可致深损害及溶血。 滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗组胺药，滴注液中加生理量的地塞米松可减轻反应。 不能与氨基甙类药物合用，以防肾毒性。 1. 静滴时可致寒战、高热、头痛、恶心、呕吐，静滴前需给解热镇痛药和抗组胺药，静滴液中宜加少量糖皮质激素。 2. 肾毒性（呈剂量依赖性）：不宜与氨基甙类、环孢素合用。 3. 用药期间定期查血、尿常规，血钾，肝、肾功，心电图。

92 二、麦角甾醇生物合成抑制剂：唑类抗真菌药(Ergosterol biosynthesis inhibitors)
1960’ 克霉唑(Clotrimazole):抗真菌活性良好， 咪康唑(Miconazole) :奠定此类结构抗真菌药物的地位。 大量唑类药物被开发，此类药物不仅可治疗浅表性真菌感染，且可口服治疗全身性真菌感染。 这极大推动了唑类抗真菌药物的快速发展，并取得了很好的效果。

93 唑类抗真菌药的分类 唑类抗真菌药物是临床治疗真菌感染的主要药物，代谢稳定、可口服又可注射，对浅部真菌和深部真菌都有疗效。

94 唑类真菌药的主要特点 1.为广谱抗真菌药：对深部真菌、浅部真菌均有作用。
2.抗菌作用机理为：抑制真菌细胞色素P-450依赖酶抑制真菌麦角固醇的合成胞膜通透性增加

95 唑类抗真菌药 药物 抗菌谱 机理 应用 主要不良反应 备注 克霉唑 咪康唑 酮康唑 氟康唑 依曲康唑 广 谱 抑制麦 角固醇 合成， 胞膜透
咪康唑 酮康唑 氟康唑 依曲康唑 广 谱 抑制麦 角固醇 合成， 胞膜透 性增加 外用－局部 静滴－全身 口服－各种 真菌病 口服、肌注—全身 口服—全身 贫血、消化道 反应 同上，且可致 静脉炎、过敏 偶有严重肝毒 性  少而轻 胃肠反应、过敏反应 口服吸收差 全身用于两性霉素B无效或不能耐受时。 口服易吸收（但抗 酸药、抑制胃酸分 泌药可减少其吸收） 可入血脑屏障 口服吸收好

96 咪唑类抗真菌代表药物结构

97 三氮唑类抗真菌代表药物结构

98 唑类抗真菌药物抑菌机制 唑类抗真菌药可抑制真菌细胞色素P-450。P-450能催化羊毛甾醇14位脱 α-甲基成为麦角甾醇，唑类药物抑制甾醇14a-脱甲基酶，导致14-甲基化甾醇的积累，诱导细胞通透性发生变化，膜渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。 唑类抗真菌药物环上3位氮原子与血红素辅基中3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。

99 唑类抗真菌药抗菌活性评价 唑类抗真菌药物的活性不仅可通过和血红素铁离子结合的强度来评价，也可通过1位氧原子上取代基对细胞色素的脱辅蛋白质的亲和力来确定。 鉴于人体内普遍存在P-450酶系，该类药物也可以与人体内其他的P-450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝、肾毒性的重要原因。

100 唑类抗真菌药物的构效关系

101 硝酸益康唑 Econazole Nitrate
中文名称: 1-[2,4-二氯-2-(4-氯苄氧基)苯乙基]咪唑单硝酸盐; 英文名称: 1-(2,4-dichloro-2-((4-chlorobenzyl)oxy)phenethyl) imidazole mononitrate

102 硝酸益康唑

103 硝酸益康唑的合成

104 硝酸益康唑类的作用机制

105 氟康唑（ Fluconazole ） 设计原理： 根据咪唑类抗真菌药物的SAR，以三氮唑类替换咪唑环得到的抗真菌药物。

106 氟康唑的药理作用特点 1. 与蛋白结合率较低， 2. 生物利用度高 3. 具有穿透血脑屏障的特点。
4. 对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。

107 氟康唑的作用机制 对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性， 它可使真菌细胞失去正常的甾醇， 而使14-甲基甾醇在真菌细胞内累积，
起到抑制真菌的作用。

108 Metabolism of Fluconazole
在尿中大量以原形排泄，胃的酸性并不影响其吸收。 口服吸收可达90％。 空腹服药，1～2 h血药浓度达峰值，其t1/2约30 h， 在所有体液、组织中，尿液及皮肤中的药物浓度为血浆浓度的10倍。 在唾液、痰、指甲中与血浆浓度相近，脑脊液中浓度低于血浆，为0.5～0.9倍。

109 三、麦角甾醇生物合成抑制剂： Ergosterol biosynthesis inhibitors 烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂
Allyamine and squalene epoxidase inhibitors 烯丙胺类抗真菌药物对真菌的角鲨烯氧化酶有高度选择性抑制作用，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞膜的生成，进而产生杀死或抑制真菌作用。

110 烯丙基胺类的发现史 1981年萘替芬(Naftifine)：烯丙胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于Clotrimazole和Econazole，治疗白色念珠菌病效果同Clotrimazole，由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征而受到重视。 继而又发现抗真菌活性更高、毒性更低的特比萘芬(Terbinafine)和布替萘芬(Butenafine)。Terbinafine与naftifine相比，其抗菌谱更广，抗真菌作用更强，安全、毒性低、副作用小，不仅可以外用，还可以口服。其药物作用机制与萘替芬相同，都是角鲨烯环氧化酶的抑制剂。Butenafine则对发癣菌，小孢子菌和表皮癣菌等皮肤真菌具有较强的作用，且经皮肤、角质层渗透迅速，滞留时间长，24 h仍可保留高浓度。

111 烯丙基胺类抗真菌药物代表

112 鲨烯环氧化酶抑制剂类药物代表 托西拉酯 托萘酯 利拉萘酯 阿莫罗芬
烯丙胺类抗真菌药物对真菌的角鲨烯氧化酶有高度选择性抑制作用，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞膜的生成，进而产生杀死或抑制真菌作用。 托萘酯(Tolnaftate)为适用于治疗体癣、股癣、手足癣、花斑癣的浅表皮肤真菌感染的药物，而托西拉酯(Tolciclate)为对其结构改造的产物，对皮肤丝状菌体有很强的抗菌作用。另一个结构改造的产物是利拉萘酯(Liranaftate)，其抗真菌谱广，对包括须发癣在内皮肤菌具有强大抗真活性，且口服时不诱导胆固醇的生物合成。 阿莫罗芬(amorolfine)原为农业使用的杀菌药物，后发现它对曲霉和青霉等非着色丝状菌以外的所有致病真菌显示很好的活性。其中，对皮肤真菌和糠秕马色氏霉菌最为敏感(MIC为0．428 kLg／mL)，该药可用于治疗白癣症、皮肤的念珠菌病、白癜风、甲癣等真菌感染，它不仅能根治皮肤真菌感染，而且在涂抹指甲后，很容易向指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用，为理想的抗浅表真菌药物。 利拉萘酯 阿莫罗芬

113 四、其他抗真菌药物 (Other Antifungal Drugs)
其他药物主要是不影响膜上麦角甾醇的药物为非多烯类抗生素，主要对浅表真菌有效，其代表药物主要为：

114 其他抗真菌药物结构代表 灰黄霉素(griseofulvin)和西卡宁(siceanin，癣可宁)
四、其他抗真菌药物(Other Antifungal Drugs) 其他药物主要是不影响膜上麦角甾醇的药物为非多烯类抗生素，主要对浅表真菌有效，其代 表药物主要为灰黄霉素(griseofulvin)和西卡宁(siceanin，癣可宁)。griseofulvin对皮肤真菌有 效，但有一定毒性，一般只可外用。siccanin用于浅表真菌感染，疗效与griseofulvin相似，不良 反应少见。

115 氟胞嘧啶与特比萘芬的比较 药名 抗菌谱 机理 应用 主要不良反应 备注 氟胞嘧啶 特比萘芬 深部 广谱 抑制DNA合成 抑制麦角固醇合成
口服－全身 口服-体表浅部真菌病 肝、血损害 消化系反应、神经系反应 口服易吸收，单用易耐药，宜与两性霉素B合用 口服吸收好，皮肤角质中浓度高，存留时间长

116 抗真菌药物用药选择参考总结 表浅感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。
深部真菌感染是由念珠菌和隐球菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，发病率低，危害性大。 真菌感染可分为表浅真菌感染和深部真菌感染两类，表浅感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。 深部真菌感染是由念珠菌和隐球菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，发病率低，危害性大。 在所有的抗深部真菌感染药物中，只有氟康唑和氟胞嘧啶能透过血脑屏障，治疗中枢真菌感染。

117 End！ Thanks