刘英女士 中国中西医结合风湿病专业委员会常务委员 中华中医药学会风湿病专业委员会常务委员 世界中医药学会联合会风湿病专业委员会常务理事

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1 刘英女士 中国中西医结合风湿病专业委员会常务委员 中华中医药学会风湿病专业委员会常务委员 世界中医药学会联合会风湿病专业委员会常务理事
山东中西结合专业委员会风湿病分会主任委员 山东中西医结合骨质疏松与骨矿盐分会副主任委员 山东省中医院内科副主任、风湿病科主任主任医师、教授， 硕士生导师

2 正清风痛宁在风湿病领域的应用 刘 英 山东中医药大学附属医院 山东省中医院

3 正清风痛宁与风湿病 青风藤及正清风痛宁概述 1 正清风痛宁在风湿领域中的应用 2 正清风痛宁药物安全性 3

4 青风藤 青风藤为防己科植物青藤或毛青 藤等的藤茎。 性味：苦，平。 归经：入肝、脾经。 祛风湿，利小便。治风湿痹痛， 鹤膝风，水肿，脚气。
属祛风湿药范畴。

5 《本草图经》：治风 《本草纲目》：治风湿流注，历节鹤膝，麻痹瘙痒，损伤疮肿，入酒药中用。 《浙江天目山药植志》：行水利尿，泻下焦血分湿热。治风水肿，脚气，风湿 关节疼痛，口眼歪斜，痈肿恶疮。 《中国药植志》：除湿，祛风，行气，利水。治膀胱水肿，风肿，脚气湿肿。 《温岭县药物资源名录》：驱风湿，通经络。治风寒湿痹，鹤膝风，肢节肿痛 。 【用法用量】内服，煎汤，3～5钱；浸酒或熬膏。外用：煎水洗。

6 祛风湿药的药理作用 抗炎、镇痛、对免疫系统的作用、其他作用等。
抗炎作用：抗风湿药对于炎症早期：减轻渗出、水肿、促 进炎症消退。炎症后期：抑制炎症增生 镇痛作用：痛阈升高 对免疫系统作用：多数抑制机体免疫功能；少部分药物或 有效部位可提高免疫功能

7 切除肾上腺 仍具有抗炎作用：说明药物本身具有皮质激素样作用
抗炎作用分析： 药物本身是否具有皮质激素样作用： 切除肾上腺 仍具有抗炎作用：说明药物本身具有皮质激素样作用 抗炎作用消失：说明药物本身不具有皮质激素样作用 作用是否通过肾上腺皮质而发挥作用 抗炎作用的同时：肾上腺皮质中VC含量↓---说明皮质激素合成、释放↑ 血清或尿中17-OHCS含量↑ 药物本身是否具有促肾上腺皮质激素样作用(ACTH作用) 切除垂体 仍具有抗炎作用：说明药物本身有ACTH作用 抗炎作用消失：说明药物通过兴奋垂体或垂体以上水平 药物作用是否在垂体或垂体以上水平

8 抗炎作用消除，说明其抗炎作用在垂体或以上水平
大剂量戊巴比妥钠麻醉（抑制下丘脑） 切除垂体 大剂量氢考负反馈抑制下丘脑和垂体

9 青藤碱作用原理分析： 切除两侧肾上腺，抗炎作用消失 降低肾上腺中VC的含量 戊巴比妥钠麻醉后作用消失 结论： 青藤碱的抗炎作用与下丘脑密切相关 使用青藤碱后炎症组织内的PG含量下降，与抑制PG合成和 释放有关。

10 青风藤及提取物的治疗历史 正清风痛宁系列产品治疗风湿病及慢性肾脏病 原植物始载于宋代《本草图经》治风湿有效
《本草纲目》治风湿流注，历节鹤膝，麻痹瘙痒，损伤疮肿 1955提取青藤碱

11 正清风痛宁系列产品 正清风痛宁是以从传统抗风湿中药材青风藤中提取的盐酸 青藤碱为原料制成的现代制剂 有注射液、肠溶片、缓释片等剂型
具有镇痛、抗炎、免疫抑制等多种药理作用 临床上主要用于治疗类风湿性关节炎、慢性肾炎等多种免 疫性疾病。

12 正清风痛宁的使用方法 口服 肌注 穴位注射 关节内注射 局部透皮给药

13 盐酸青藤碱的药理作用 抗炎作用 对炎症的急性渗出期有效：青藤碱对甲醛型和蛋清型关节炎有明显的 消退作用
能抑制慢性炎症的肉芽组织增生：能降低交叉菜胶所致的足趾肿胀、 琼脂性大鼠肉芽肿 能显著降低5—HT引起的血管通透性增加 对角叉菜所致大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用，使琼脂肉芽肿重量明 显减轻 对免疫性炎症也有较好的抑制作用 青风藤碱60mg/Kg>水杨酸钠200mg/Kg 机理：兴奋下丘脑-垂体-ACTH→肾皮质→皮质激素合成、释放↑

14 方勇飞[16]探讨中药青藤碱诱导类风湿关节炎患者滑膜细 胞凋亡的发生机制。
结果表明：青藤碱在一定浓度及作用时间内可诱导RA患者 滑膜细胞凋亡。其作用机制可能与下调bcl-2蛋白表达及阻 滞G1期细胞向S期移行有关。 方勇飞,张莹,王勇.青藤碱对类风湿关节炎患者滑膜细胞凋亡 细胞周期及bal-2蛋白的影响[J].中国药物与临床 ,2008,8(4):

15 免疫抑制作用 对非特异性免疫，体液免疫和细胞免疫均有一定抑制作用 。 能明显减轻小鼠胸腺和脾脏的重量 对小鼠淋巴细胞转化率、IL—2活性、迟发型超敏反应呈现 抑制作用 抑制T淋巴细胞的功能，使巨噬细胞吞噬功能及抗体溶血素 的形成呈现免疫抑制作用。

16 镇痛作用 对多种疼痛刺激均有较好的镇痛作用 对热板法，光热刺激及醋酸扭体法所致小鼠疼痛反应均有 明显的镇痛效应 与吗啡比较，作用弱，持续时间短，无成瘾性 。

17 镇痛作用： 青藤碱：青风藤碱的化学结构类似吗啡，通过中枢神经系统 达到镇痛作用，不属于吗啡类镇痛药。抑制局部PG的合成 和释放。

18 抗凝和改善血液流变作用 拮抗花生四烯酸、抑制血小板聚集，提高红细胞变形能力、 降低全血及血浆粘度，改善微循环。

19 正清风痛宁与风湿病 青风藤及正清风痛宁概述 1 正清风痛宁在风湿领域中的应用 2 正清风痛宁药物安全性 3

20 多重机制治疗风湿疾病 疾病 评价方法（HCQ治疗有效） 临床证据类型 参考 类风湿关节炎 关节肿胀、触痛个数，达到ACR20缓解
系统性文献回顾 关节指数 对照、双盲试验；2组不同剂量的HCQ治疗RA试验 达到ACR50缓解 随机化、双盲、对照试验 疼痛、关节压痛和关节指数 干燥综合征 疼痛性疾病 随机化对照试验，中断治疗 .

21 RA RA治疗的理念和方法 目标 理念和策略 药物和方法 控制病情完全缓解 生活质量改善 多种传统DMARDs
生物制剂(Bio- DMARDs) 其他治疗：NSAIDs 激素 植物药 免疫净化 早期治疗 积极（aggressive）治疗 个体化方案 《类风湿关节炎》栗占国 张奉春 鲍春德. 人民卫生出版社（2009）

22 治疗RA的主要DMARDs 《类风湿关节炎诊断及治疗指南》 中华风湿病学杂志 2010,14(4):265-270 药物 起效时间 (月)
常用剂量 (mg) 给药 途径 毒性反应 甲氨蝶呤 1-2 7.5-15mg/w 口服 肌注 静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，骨髓抑制、肝脏毒性，偶有肺间质病变 来氟米特 10-20mg, qd 腹泻、瘙痒、转氨酶升高，脱发、皮疹 柳氮磺吡啶 mg，tid 皮疹、胃肠道反应，偶有骨髓抑制。对磺胺过敏者不宜服用 羟氯喹 2-4 200mg，bid 偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性 氯喹 250mg, qd 头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者 金诺芬 4-6 3mg, qd-bid 口腔炎、皮疹、腹泻、骨髓抑制、偶有蛋白尿 硫唑嘌呤 2-3 50-150mg, qd 胃肠道症状、肝功能异常、骨髓抑制 青霉胺 3-6 mg, qd 皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿等 环孢素A 1~3mg/kg/d。 胃肠道反应、高血压、肝肾损害、齿龈增生及多毛等 环磷酰胺 1-2mg/kg/d 口服 400mg/2w 静注 恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功损害、脱发、性腺抑制等 22

23 早期RA (<6个月) 2012年ACR治疗推荐—对于非生物DMARDS推荐 无 有 无 有 以低疾病活动度或缓解为目标 低 高
中 无 有 无 有 预后不良因素 预后不良因素 以低疾病活动度或缓解为目标 DMARD 单药治疗 DMARD 联合 ( 二或三联) 治疗 DMARD单药 或HCQ+MTX TNF拮抗剂+/-MTX 或DMARD 联合 ( 二联或三联) 治疗

24 2012年ACR长病程RA治疗推荐-—对于非生DMARDs推荐
低疾病活动度 有预后不良因素 或至少中活动度 低疾病活动度 无预后不良因素 DMARD单药治疗 MTX单药或包括MTX在内的DMARD联合治疗 再评价 再评价 以低疾病活动度或缓解为目标 加或转其他DMARD 加或转TNFi 加或转非TNF生物制剂 加MTX、HCQ或LEF 再评价 再评价 再评价或 有任何不良反应 加或转TNF拮抗剂 转其他TNFi  非TNFi，反之亦然 再评价或有 严重不良反应 转其他TNF拮抗剂或非TNF生物制剂 再评价

25 正清风痛宁与ＲＡ 正清风痛宁治疗ＲＡ方案 单一用药疗法 联合用药疗法

26 正清风痛宁治疗RA

27 正清风痛宁治疗类风湿关节炎文献研究

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29 正清风痛宁治疗活动期类风湿性关节炎58例疗效观察
纳入标准：1987ACR，1988中西医结合风湿类主业委员会 。A：休息时疼痛关节在5个以上；B：晨僵持续在1 h以上 ；C：5个以上关节肿胀；D：压痛关节超过5个；E:血沉（ ESR，魏氏法）>25 mm/h（男）或>30 mm/h（女）； 具备以上4项可以诊断为活动期。 研究方法：治疗方法两组均以独活寄生蠲痹汤为基础方， 治疗组正清风痛宁缓释片1片/次，2次/d。对照组予甲氨蝶 呤10 mg/次，1次/周。两组均连续服药3个月为1个疗程。 连续观察3个疗程

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32 Meta 分析结果：疗效的比较共有6 个试验( 589 例) 比较正清风痛宁联合MTX 和单用MTX 治疗方法对RA患者的疗效并给出具体数值［5-12］，对其进行合并分析，Meta 分析结果显示: 各试验间存在异质性( P ＜ ) ，故采用随机效应模型。正清风痛宁联合MTX 的疗效优于对照组，两组间差异有统计学意义［MD-2. 23，95% CI( － 2. 60，－ 1. 85) ，P ＜ ］

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36 正清风痛宁与风湿病 青风藤及正清风痛宁概述 1 正清风痛宁在风湿领域中的应用 2 正清风痛宁药物安全性 3

37 盐酸青藤碱的安全性试验 急性毒性试验 长期毒性试验 盐酸青藤碱给小鼠灌胃LD50约 710±50mg／kg；
分别相当于临床推荐常用剂量30 、25、35倍。 长期毒性试验 将盐酸青藤碱按30、90、 270mg/kg给大鼠连续灌胃26周 ，在给药13周、26周及停药4周 时分别随机抽样观察。

38 30mg/kg剂量组观察结果 对动物毛色、行为活动、摄食量 、体重增长、主要脏器指数、血 细胞、血红蛋白、血小板、肝肾 功能、血糖血脂均无明显影响 270mg/kg剂量组观察结果 在给药13至26周时，动物外周血 白细胞、红细胞、血小板数下降 ，但对网织红细胞和骨髓细胞无 明显影响；血糖及胆固醇升高， 肌酐、尿素氮浓度降低。 停药4周后，上述改变均恢复至对 照组水平，说明这些病理改变是 可逆的。 90mg/kg剂量组观察结果 在给药13周时血清肌酐下降，给 药26周时血糖和血清胆固醇升高 ，其他参数未见明显异常

39 结果分析 盐酸青藤碱临床用量为成人每日 mg 按体表面积折算，本试验大鼠用 量30、90、270mg/kg分别相当 于成人日最大剂量的1.4、4.2、 12.5倍； 按体重（70kg）折算，则大鼠所 用剂量分别相当于成人日最大剂 量的8.7、26.3、78.9倍 动物重要脏器组织结构形态学检查 三种剂量的盐酸青藤碱给药26周 对动物心、肝、脾、肺、肾、脑 、胃、生殖腺等十五种脏器均无 明显不良影响

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41 总结 正清风痛宁系类产品可用于治疗多种风湿免疫性疾病 临床应用开采用多种治疗方案，突出了治疗的个体化 药物安全性好

42 谢谢！