2015年ASCO研究进展 肝胆肿瘤.

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1 2015年ASCO研究进展 肝胆肿瘤

2 2015 ASCO session types Plenary Session Oral Abstract Sessions
Clinical Science Symposia （CSS） Poster Sessions（ Poster Discussion Sessions） Education Sessions（ED） Highlights of the Day Sessions Clinical Problems in Oncology Sessions Special Sessions Meet the Professor Sessions

3 三方面问题 肝脏恶性肿瘤的MDT实施 是时候改变临床实践？ TACE为基础的治疗在肝癌治疗中的疗效 局部治疗的地位？ 肝癌免疫治疗的突破
肝癌治疗的新方向吗？

4 关于肝癌MDT的问题 肝癌的综合治疗

5 Making Sense of the Technology
美国斯坦福大学医学中心的Robert G. Gish教授 美国维尔康奈尔医学院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心Ghassan K. Abou-Alfa教授 美国芝加哥大学医学院John Renz教授 意大利比萨大学医学院Riccardo Lencioni教授 Making Sense of the Technology

6 对HCC的预防、检出、监测和管理需要MDT，该团队需要护士导医/患者协调员、外科医生、肝病科医生/胃肠病科医生、放射肿瘤科医生、介入放射科医生以及肿瘤科医生的积极参与
美国斯坦福大学医学中心 Robert G. Gish教授 多学科团队（MDT）管理延长患者生存

7 Goals of HCC MDT<br />Improve Treatment Outcomes
Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting

8 Goals of HCC MDT<br />Improve Survival Time: Yopp et al
Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting

9 Goals of HCC MDT<br />Improve Survival Time: Yopp et al (cont)
Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting

10 Goals of HCC MDT<br />Improve Survival Time: Chang et al
Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting

11 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting
Slide 2 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting

12 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting
Slide 4 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting

13 HCC生物学标志物包括甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP- L3）与总 AFP 的比值（AFPL3%）和异常凝血酶原（DCP）
发生HCC的早期，即可有AFP-L3升高，晚于AFP-L3%升高，才逐步发生DCP和AFP的升高 鹿儿岛大学对74例慢性肝炎或肝硬化患者的血清进行监测，对肝硬化患者每隔3-6个月进行CT、MRI或超声检查，对肝炎患者每隔6-12个月进行超声检查，随访时间32.8±12.3（5-46）个月，AFP-L3≥5%较AFP-L3<5%患者的HCC风险显著增加（P=0.0012） DCP用于诊断早期HCC的灵敏度和特异性均优于AFP，并且可作为微血管浸润的生物学指标。此外，参加强制性筛查规划检出HCC患者的5年生存率高达42.7%，而常规检出HCC患者的5年生存率仅为11%

14 Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting
HCC Biomarkers Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting

15 Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting
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16 Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting
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17 MDT的HCC管理目标为延长患者的生存期
接受MDT管理之前，HCC患者的1年生存率为34%，接受MDT管理后，1年生存率显著提高至55%，中位数OS由4.8个月延长至13.2个月（P=0.005） 对巴塞罗那临床肝癌（BCLC）较早分期（A或B）以及接受治愈性治疗措施进行校正后，MDT仍然与OS延长独立相关（HR：2.5，95% CI为2-3） MDT的HCC管理目标为延长患者的生存期

18 慢性HCV感染患者应用干扰素+利巴韦林治疗获得持续病毒学应答（SVR）和持续生化应答后，发生HCC的风险显著降低
对HBV相关HCC手术切除后的患者进行随访表明，口服抗病毒治疗可显著降低HCC复发率和整体死亡率

19 Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting
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20 Initiating an HCC MDT<br />Obtain Buy-In
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21 Team Structure of an MDT1-4
Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting

22 抗肿瘤药物研究方兴未艾，PD-1拮抗剂有望治疗肝癌
索拉非尼仍然是仅有的HCC标准治疗，索拉非尼联合阿霉素治疗并未使患者的总体生存期（OS）显著延长，对各种二线治疗的研究结果不一，免疫治疗和局部治疗可能具有一定前景 美国斯隆-凯特琳癌症中心 　　　　　　　　　　　　　　　　　Ghassan K. Abou-Alfa教授 抗肿瘤药物研究方兴未艾，PD-1拮抗剂有望治疗肝癌

23 Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting
PD1-PDL-1 Axis in HCC Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting

24 Status of CTLA4 Blockade in HCC
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25 Status of PD1 and PDL-1 Blockade in HCC
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26 MEDI4736 (Anti-PDL-1) in HCC
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27 Regional therapy in HCC as a method to augment the immune response
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28 HCC临床试验研究的二线全身治疗包括布立尼布（Brivanib ）、依维莫司（Everolimus ）、Ramicurumab、聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）、卡博替尼（Cabozantinib）、Tivantinib

29 ADI-PEG20的作用机制为可将精氨酸降解为瓜氨酸，而HCC等肿瘤不能合成精氨酸。Ⅲ期试验纳入633例索拉非尼治疗失败、Child A-B级、ECOG PS 0-2、具有足够器官功能的进展期HCC患者，分别给予ADI-PEG20或安慰剂（18 mg/m2，肌注，每周一次）治疗，主要终点为OS，期待试验结果的公布

30 41例应用卡博替尼治疗患者的中位数OS为15. 1个月（95% CI为8. 9-19
41例应用卡博替尼治疗患者的中位数OS为15.1个月（95% CI为 ），发生26例次不良事件。Ⅲ期试验纳入760例索拉非尼治疗失败、Child A级、ECOG PS 0~1、具有足够器官功能的进展期HCC患者，按照2:1的比例随机分组，分别接受卡博替尼（60 mgQD）或安慰剂治疗，主要终点为OS，等待试验结果 卡博替尼治疗HCC的Ⅱ期临床试验

31 Tivantinib对比安慰剂的Ⅱ期试验
结果表明，MET是一项显著性预后因素，MET低的患者的中位数OS为9.0个月，而MET高（≥50%肿瘤组织染色为2+或3+）患者的中位数OS仅为3.8个月（时序检验，P=0.02）。MET高的HCC患者应用Tivantinib治疗的中位数OS为7.2个月（95% CI为 ），显著优于安慰剂组的3.8个月（95% CI为 ）（HR：0.38，95% CI为 ，P=0.01 Ⅲ期试验纳入346例索拉非尼治疗失败、Child A级、ECOG PS 0-1、具有足够的器官功能、MET高（≥50%肿瘤组织染色为3+或4+）的进展期HCC患者，按照2:1的比例随机分组，分别接受Tivantinib或安慰剂治疗，120 mg，BID，主要终点为OS，期待试验结果的公布。 Tivantinib对比安慰剂的Ⅱ期试验

32 SPACE研究结合应用肝动脉化疗栓塞（TACE）和索拉非尼治疗，结果，与TACE和安慰剂结合治疗相比较，OS无显著性差异

33 已经完成初步试验或者正在进行临床试验，对应用PD-1和PD-L1阻滞剂、细胞毒T淋巴细胞相关抗原（CTLA4）阻滞剂等免疫治疗用于HCC的效果和安全性进行研究

34 尽管外科手术是HCC的首选治疗方法，但是在确诊时大部分患者往往已经失去了手术机会，积极采用非手术治疗可能使相当一部分患者的症状减轻、生活质量改善和生存期延长。TACE治疗是HCC非手术治疗的基础，相比一般性支持治疗可提高生存率，将中期HCC患者的自然生存时间由16个月延长至20个月，使HCC患者获益 意大利比萨大学医学院 Riccardo Lencioni教授 TACE蓬勃发展，联合治疗前景广阔

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43 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting
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44 钇-90放射性栓塞治疗尤其适用于合并门静脉血栓的HCC患者，因为钇-90放射性栓塞的是引起肝动脉微小闭塞的一个过程。目前，正在进行的多项有关钇-90放射性栓塞的临床研究，相信随着这些临床研究的完成，我们将对入如何合理应用放射性栓塞治疗有更深的认识 钇-90放射性栓塞

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46 通过肝病科医生、外科医生、放射肿瘤科医生、介入放射科医生以及肿瘤科医生组成的MDT，有助于从预防、检出，到治疗、管理和监测等全方位地攻克HCC。
全面认识TACE治疗在HCC中的作用还有待更多的临床数据支持。 与此同时，随着新一代抗肿瘤药物的崛起，对于晚期HCC患者免疫治疗和局部治疗的联合非常具有前景。 小结

47 The landscape of altered genes and pathways in HCC
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48 Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting
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49 基线AFP 水平≥400 ng/mL或 ≥1.5 × ULN的患者接受RAM治疗有明显的OS获益。基线AFP水平的升高在很大范围内都有OS获益。基线AFP水平是RAM OS获益的预测因子。
在250例（RAM 119例，PBO 131例）基线AFP水平≥400ng/mL的患者中， 总生存期HR 0.67 (95% CI 0.51–0.90; p=0.0059)。RAM组mOS是7.8个月，而PBO组为4.2个月。在417例（RAM205例，PBO 212例）基线AFP水平≥1.5倍正常上限（upper limit of normal , ULN）的患者中，RAM组mOS是 8.6个月，而PBO组是5.7个月，HR (95% CI: 0.603, 0.930；p=0.0088)。基线AFP水平和RAM疗效（OS获益）之间的相关性检验显示，400ng/mL(p = )和1.5 ULN(p = )这两个截点均有显著统计学意义。基线AFP高水平患者的RAM用药安全性与REACH整个患者群体相似。 Ramucirumab二线治疗肝细胞癌：REACH研究中高水平甲胎蛋白患者的分析  Andrew X. Zhu, et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 3; abstr 232).

50 Nivolumab治疗晚期肝细胞癌(HCC)的安全性和抗肿瘤活性
Southern California Norris大学综合癌症中心的Anthony B. El-Khoueiry 75%的患者接受过全身治疗，包括68%的患者接受过索拉非尼的既往治疗。患者接受每两周一次的nivolumab静脉注射治疗 在42名可评价患者中，8名(19%)患者在接受nivolumab治疗后获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名患者取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%。病情稳定的患者占48%，最长的达到17个月 Nivolumab的安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染的患者中也非常安全。从早期的数据看来，HBV与HCV感染似乎不是治疗效果的一个决定因素 Nivolumab治疗晚期肝细胞癌(HCC)的安全性和抗肿瘤活性

51 S-1治疗索拉非尼耐药的晚期肝细胞癌(S-CUBE)患者的有效性和安全性
研究结果显示，虽然S-1组相比安慰剂组并没有延长索拉非尼耐药的晚期肝细胞癌患者的总生存期，但是亚组分析显示，S-1有潜力可改善临床重要人群的总生存期。S-1主要的不良事件(AE)为厌食、乏力、总胆红素升高、腹泻。大多数不良反应为轻度至中度，由于AE而导致的研究终止率S-1组患者为19.2%。PFS和亚组分析的结果需要进一步调查研究。 S-1治疗索拉非尼耐药的晚期肝细胞癌(S-CUBE)患者的有效性和安全性


52 <br />MET as a Prognostic Factor
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53 Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting
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54 Phase III Tivantinib vs Placebo NCT01755767
Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting

55 Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting
5 yr HCC survival rate comparison; supports compulsive surveillance program Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting

56 谢谢