藥物基因學 Pharmacogenomics

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1 藥物基因學 Pharmacogenomics
陳俊寰 Jiun-Hwan Chen, M.D. 奇美醫學中心眼科主治醫師

2 藥物基因學 Pharmacogenomics
藥理學 Pharmacology 基因學 Genetics 基因體 Genome: One complete set of genetic information from a genetic system. 基因體學 Genomics : The study of the structure and function of whole genomes. Pharmacology + Genomics => Pharmacogenomics

3 科目介紹Introduction： 1) 藥物的種類及功用 2) 基因學的基本概念 3) 藥物基因學的原理及應用

4 課程目標 使學生瞭解 1)藥物的種類及功用 2)基因學的基本概念 3)藥物基因學的原理及應用 進而增加對藥物基因學發展的興趣

5 評量方式 平時 (出席) 30% 期中考 % 期末考(報告) 40%

6 教科書，參考書 (1) 基因學：Color Atlas of Genetics
藥物學：Color Atlas of Pharmacology 藥物基因學：全球藥物基因體學市場與發展趨勢研究，作者：王大維 出版單位：工研院產業經濟與資訊服務中心 出版日期：2004/08

7 教科書，參考書 (2) 基因學：Color Atlas of Genetics
藥物學：Color Atlas of Pharmacology 藥物基因學：全球藥物基因體學市場與發展趨勢研究 作者：王大維 書編：EKS350(93) 出版單位：工研院產業經濟與資訊服務中心 出版日期：2004/08 頁數：212

8 課程內容與進度-1

9 課程內容與進度-2

10 Human Genome Project

11 DNA而非蛋白質帶有遺傳訊息

12 DNA的構造

13 DNA 定序的方法(1)

14 DNA 定序的方法(2)

15 DNA 定序的方法(3)

16 DNA 定序 遺傳訊息解 碼）使用polymerase 以及 dideoxynucleotides

17 DNA 的自動定序儀 每個反應可以定出600-800 bp 每部機器可以同時跑96 個反應的電泳

18 Gene Map

19 Celera 公司 300部ABI Prism 3700 DNA定序分析儀
800部六十四位元工作站電腦，每一個工 作站皆能以超過每小時 （兩 千五百億）個鹼基的處理速度運行 每個月 （十億）個鹼基的解 碼速度

20 基因學 Molecular Basis of Genetics . . . . . . . . 20
Prokaryotic Cells and Viruses Eukaryotic Cells ……104 Mitochondrial Genetics … 124 Formal Genetics …..132 Chromosomes ….. 170

21 藥物基因學 美、英等國宣佈完成基因體定序了人類基因體定序及分析初稿 (2001年2月)
藥物不良反應之基因標記（Steven-Johnson Syndrome, by Carbamazepine HLA-B*1502, by Allopurinol HLA-B*5801,生物醫學研究所陳垣崇,2004) 找對基因，吃對藥 (康健雜誌084期．黃惠鈴, Allopurino過敏,2005 ) 基因變異可能預測MS治療反應 (Caroline Cassels;消退再發型多發性硬化症（RMSS）病患的基因變異可能協助預測其是否會對乙型干擾素治療有效,2008)

22 SNP = Single Nucleotide Polymorphism

23 藥理學的範圍 Pharmacokinetics藥物動力學: 藥物如何吸收,如何在體內分布,如何代謝排出
Pharmacotherapeutics: 藥物治療學 Pharmacodynamics: 藥物如何在生物體內產生效應 已產生的藥理作用是否真能達到療效 Toxicology 毒物學: 藥物的副作用 工業污染,化學藥劑 吸毒迷幻藥,濫用

24 由罌粟花製造鴉片

25 Pharmacokinetics 藥物動力學
給藥途徑: 口服 (per oral, P.O.): 優點: 方便,安全,可用於只黏在腸壁而不被吸收的藥 缺點: a. 可能會被胃酸破壞; b. 可能會傷腸胃; c. 食物或腸胃道功能會影響吸收; d. 昏迷時無法給; e. 作用速度慢; f. 吸收後亦受肝臟代謝 (first-pass effect) 直腸給藥 (per rectal, P.R.): 優點: 可用於昏迷不醒病人,較不受肝臟代謝 缺點: 直腸吸收不完全,刺激性藥物不能給

26 藥物劑型

27 給藥途徑 皮下注射 (subcutaneous, S.C.): 肌肉注射 (intramuscular, I.M.):
吸收較慢,用於作用時間較長的藥,但會刺激皮膚 肌肉注射 (intramuscular, I.M.): 會刺激皮膚或有油脂不能靜脈注射的藥可用此法,找不到靜脈時也可用此注射法,但作用較慢 靜脈注射 (intravenous, I.V.): 給藥最快最直接,劑量最容易控制,藥效最快.但若有副作用發生也最快

28 給藥途徑 Inhalation (呼吸道吸收): Topical application (局部給藥):
快速散佈至肺臟中,改善肺部疾病,但劑量較難準確控制 Topical application (局部給藥): 包括皮膚,眼睛,耳朵,陰道等 (皮膚或黏膜吸收) 用於需要外用的疾病 不會有全身性的副作用 Intrathecal injection (髓鞘內注射): 直接進入腦組織,不受腦血液屏障影響,用於急性腦炎或是脊髓麻醉 (無痛分娩; epidural injection)

29 口服藥物吸收

30 藥物吸收

31 藥物吸收障礙-1 口腔, 呼吸道, 腸胃道 之上皮細胞

32 藥物吸收障礙-2 血液組織屏障 腦(中樞神經) 心臟 肝臟 胰臟

33 給藥的次數 Qd ㄧ天ㄧ次 Bid ㄧ天兩次 Tid ㄧ天三次 Qid ㄧ天4次 Q5X ㄧ天五次 Qod 兩天ㄧ次 Qw ㄧ星期一次
Q1h 每小時ㄧ次 Q2h 每兩小時ㄧ次 Qhs (QN) 睡前 AC 飯前 PC 飯後 prn 需要時按指示服用 Stat 立即

34 藥物進入細胞內 A. 擴散 B. 運輸 C. 受體內噬(receptor-mediated endocytosis) 胞飲

35 藥物在體內的儲藏 進入血液循環 儲存於各器官細胞內 儲存於脂肪組織 少數的藥儲存於結締組織或骨頭 脂溶性大的亦容易儲存在腦脊髓中
儲藏於細胞間隙液中

36 藥物在體內的代謝與排泄 脂溶性的藥物在體內要先被生化轉換(biotransformation),以利排泄,大多在肝臟進行
排泄的器官: (可排出經生物轉換或沒有轉換過的藥物) 腎臟 (最主要) 膽汁 (多為脂溶性者) 肺臟 (氣體,如麻醉劑) 外分泌線 (汗腺,乳腺等)

37 藥物分佈及吸收 吸收, 分佈, 排泄 給藥方式

38 藥物與細胞受體作用 A. 透過G-蛋白質激活 B. 離子通道 C. 酵素催化 D. 促進蛋白質合成

39 藥物副作用 A. 過量 B. 敏感度增加 C. 敏感度降低

40 藥物過敏反應 1. 大分子藥物 --直接刺激免疫系統 2. 小分子藥物 -- 四種過敏反應

41 藥效的時間程序 潛伏期 (latency): 藥效尚未產生
最大藥效的時間 (time of peak effect): ㄧ般是藥物濃度最高的時候 作用時間 (duration of action) 半衰期 (half time): 藥物在體內的量降低至開始的一半所需的時間.半衰期短,服用的間隔時間就要短 初次加重劑量 (initial loading dose): ㄧ般而言,藥物要投與四次半衰期的劑量才能達到最高穩定濃度.但可加重起始劑量來早點達到理想濃度.

42 藥物如何維持濃度(劑量)

43 藥物間的相互作用 (drug-drug interaction)
總和作用 (summation): 1+1 = 2 協同作用 (synergism): 1+1 > 2 增強作用 (potentiation): 1+0 > 1 拮抗作用 (antagonism): 1+1 < 2 化學性拮抗: 如酸鹼中和 生理性拮抗: 如血管收縮劑和鬆弛劑 藥理性拮抗: 如巴金森氏症藥和精神分裂症藥競爭腦內同ㄧ個接受體

44 新藥發展,臨床試驗 臨床試驗前期(pre-clinical trial): 動物實驗
Phase I: 初步臨床試驗. 以少量的正常健康志願者觀察藥物的安全性及能耐受的劑量 Phase II: 臨床藥理學研究. 以少量病人來測定藥效及劑量的大小. Phase III: 雙盲對照組試驗. 大量的病人,由多處醫學中心同時進行,確定藥物在大多數病人的效果及副作用. Post-Marketing Trial:上市後實驗: 測試病人對藥物的反應及副作用 (非雙盲)

45 新藥發展

46 藥物種類-1 自主神經系統 -- 交感神經, 副交感神經 自泌素及其拮抗劑 -- 抗組織胺(H1, H2 block)(流鼻水,過敏)
作用於中樞神經系統的藥物 -- 增加、或降低神經的興奮性

47 腎上腺素藥物 (Adrenergic or Sympathomimetic Drugs)
類似刺激腎上腺分泌 用於急救時強心 (dopamine多巴胺, epinephrine腎上腺素) b-agonist (b-促進素):對心臟作用較小,多在氣管平滑肌,用來緩解支氣管痙攣,治療氣喘或是支氣管炎 (albuterol) 散瞳劑,用來放大瞳孔 副作用:心跳加快,血壓上升,顫抖

48 腎上腺素阻斷劑 (Adrenergic block)
a-blocker: 擴張血管,降低血壓,效果極強 b-blocker: 抑制心跳,降低血壓 (propranolol 為典型的b阻斷劑) 副作用:引發氣喘,引起低血糖,使心臟衰竭更嚴重

49 藥物種類-2 精神科藥物 -- 多巴胺受體的拮抗劑 ,治療精神分裂 麻醉劑 -- 吸入性麻醉劑, 靜脈麻醉劑, 局部麻醉劑
治療疼痛的藥物 --麻醉性止痛劑, 解熱性止痛劑,痛風治療藥物

50 藥物種類-3 影響呼吸系統的藥物 -- 鎮咳劑,怯痰劑,氣喘,支氣管擴張 作用於消化系統的藥物 -- 消化性潰瘍,瀉劑, 止瀉劑
作用在泌尿系統的藥物 -- 利尿劑

51 藥物種類-4 作用於在心臟血管系統的藥物 -- 鬱血式心衰竭, 抗心律不整, 心絞痛
作用於血液的藥物 -- 抗凝血劑, 血栓溶解劑, 抗血小板凝集 作用於內分泌系統的藥物 -- 糖尿病, 甲狀腺

52 藥物種類-5 化學治療藥物 -- 抗生素, 抗黴菌藥物, 抗病毒藥物 抗腫瘤藥物 --細胞週期專一性及非細胞週期專一性, 毒物學與藥物濫用

53 經常與社區感染有關的細菌-1 腦膜炎 腦膜炎球菌 [G(-)] 肺炎鏈球菌 [G(+)] 腦膿腫 流行感冒桿菌 [G(-)]
在大於2個月的病人，此三種細菌引起的病例佔 94﹪ 新生兒，多數病例由革蘭氏陰性桿菌引起 腦膿腫 厭氧鏈球菌 [G(+)] 類細菌種 [G(-)] 金黃色葡萄球菌 [G(+)] 中耳炎 肺炎鏈球菌 ＞48﹪[G(+)] 流行感冒桿菌 30﹪[G(-)] 釀膿鏈球菌 10-11﹪[G(+)] 莫拉克氏菌 11﹪ 咽炎 釀膿鏈球菌（A群β型溶血性鏈球菌）[G(+)] 肺炎 肺炎鏈球菌 ＞70﹪[G(+)] 金黃色葡萄球菌 1-5﹪[G(+)] 克雷白氏肺炎桿菌 1-5﹪[G(-)] 流行感冒桿菌－多發生在年青以及年老的病人 [G(-)] 肺炎黴漿菌 退伍軍人似肺炎桿菌 [G(-)] 砂眼披衣菌 心內膜炎 綠色鏈球菌 40﹪[G(+)] 金黃色葡萄球菌 20﹪[G(+)] 肺炎鏈球菌 20﹪[G(+)] 糞球菌 10﹪[G(-)] 其它 10﹪

54 經常與社區感染有關的細菌-2 腎盂腎炎／膀胱炎 膽道感染 大腸桿菌 80-90﹪[G(-)] 革蘭氏陰性桿菌 變形桿菌種 [G(-)]
骨髓炎 成人 金黃色葡萄球菌 80﹪[G(+)] 鏈球菌屬 10﹪[G(+)] 沙門氏桿菌屬 5﹪[G(-)] 嬰兒（小於5-6歲） 最常見的為流行感冒桿菌[G(-)] 和金黃色葡萄球菌 [G(+)] 攝護腺炎 大腸桿菌 80-90﹪ 變形桿菌種 克雷白氏桿菌種 腸桿菌屬 假單胞菌屬 尿道炎 淋病雙球菌 [G(-)] 大腸桿菌 [G(-)] 砂眼披衣菌 敗血性關節炎 成人 淋病雙球菌 [G(-)] 金黃色葡萄球菌 [G(+)] 流行感冒桿菌 [G(-)] 嬰兒 流行感冒桿菌 金黃色葡萄球菌 骨盆感染 脆弱桿菌 [G(-)] 砂眼披衣菌 淋病雙球菌

55 全球之發展現況及未來發展趨勢： 根據疾病分子機轉，篩選高效能的分子藥物。 根據蛋白三級結構，預測分子反應機制及開發具專一性作用的小分子藥物。
根據個人的基因體內容，預測藥物敏感度、藥物代謝及疾病發展的可能性。 建立創新性的方法，加快解析分子生物研究速度。 以生物資訊為工具，連結分子生物與藥物作用的科學實驗資料，整合生物訊息交錯網路。 以模式生物，研究和疾病相關的分子機制。

56 藥理學概論-1 1.( ) 何者不屬於藥理學探討範圍？A)藥物動力學 B)藥物治療學C)藥物的副作用 D)藥物的化學組成 E)藥品的售價

57 藥理學概論-2 4.( ) 常見的感冒藥(康德600,伏冒錠…)主要成分為？A)治療消化性潰瘍 B)止瀉劑 C)鎮痛解熱加上止咳去痰劑 D)利尿劑 E)抗生素 5.( ) 普拿疼，阿斯匹靈屬於哪種作用的藥物？A)解熱性止痛劑 B)抗心律不整 C)抗生素 D)抗凝血劑 E)抗組織胺