降血糖药物 Hypoglycemic Drugs.

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1 降血糖药物 Hypoglycemic Drugs

2 主要内容 糖尿病简介 降血糖药物类别 降血糖药物研究进展

3 糖尿病：diabetes mellitus, DM
是一组病因和发病机理尚未完全阐明的内分泌-代谢疾病， 以高血糖为其共同标志。 因胰岛素绝对或相对分泌不足，造成的碳水化合物、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。 胰岛素： 由胰岛细胞受内源或外源性物质的刺激而分泌的蛋白质类激素。 功能：在体内调节糖代谢，增加葡萄糖的利用， 加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存， 并能促进葡萄糖转变为脂肪， 抑制糖异生和糖原分解而降低血糖

4 病因 ★老年人增加 糖尿病以老年人为主要患病人群，我国人口平均年龄由建国时平均40岁增至目前的70岁，60岁以上人群已经占到总人口的10%左右，这是我国糖尿病总患病率不断增高的重要因素。 ★检查手段提高 随着我国医疗保健、疾病检查技术的提高和普及，糖尿病检出率大大提高。 ★生活方式改变 人们的运动量越来越少而进食越来越丰富，大量文献报道，糖尿病的发生与体力活动大小有关，肥胖是糖尿病发生的重要危险因素。 ★吸烟、饮酒等因素 此外，现代生活过于紧张，压力过大，也是糖尿病发生的重要原因。

5 表现 ★ 血糖值和尿糖值均高于正常人， 空腹血糖≥7.0ｍｍｏｌ/Ｌ（126ｍｇ/ｄｌ），
任何时候血糖≥11.1ｍｍｏｌ/Ｌ（200ｍｇ/ｄｌ）可确诊为糖尿病。 ★ 典型的“三多一少症状”：多尿，多饮，多食，消瘦。

6 并发症 感染合并症：以皮肤感染常见，疮疥易生难愈等。 视网膜病变：导致失明的概率比正常人高10倍，并发症之首。
高血压：是糖尿病患者第二大并发症 肾脏病变：诱发肾小球微血管病变、肾动脉硬化和反复或慢性肾炎等肾脏病变 冠心病、下肢血管病变、脑血管病变等

7 糖尿病的特点 是非获得性疾病 —— 多基因异常为内在因素，环境为外在的促发因素 归属于慢性代谢性疾病 —— 一旦发生，伴随终生
常合并其他代谢异常或慢性疾病 —— 代谢综合征，一组病变 主要危险： —— 大小血管慢性损伤所致的脏器病变

8 糖尿病流行病学 全球糖尿病患者总量已超过1亿人。 据世界卫生组织有关资料研究表明，在二十世纪八十年代中期，
糖尿病患者总量在3000万人左右， 至九十年代中期十年间，增长4倍，达到1.2亿人， 到2005年全球糖尿病患者总量再翻一番， 达到2.4亿人，年平均增长率10%左右。 中国是当今世界糖尿病患者最多的国家之一。 印度、中国、美国是当今世界糖尿病患者最多的三个国家， 也是目前全球范围内各类糖尿病研究机构最多、水平最高的地区。

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10 糖尿病 α-葡萄糖苷酶 抑制剂 补充胰岛素 及其类似物 胰岛素依赖型（IDDM，Ⅰ型） 病因：体内的胰岛细胞受损，
非胰岛素依赖型（NIDDM，Ⅱ型） 95% α-葡萄糖苷酶 抑制剂 病因：体内的胰岛细胞受损， 使血浆中的胰岛素水平低于正常值。 病因： 体内的胰岛分泌障碍较轻，血浆中胰岛素水平正常或稍低， 但是机体靶组织对胰岛素的反应不敏感， 导致胰岛素水平相对不足。 胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂

11 2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷

12 代表药物 给药途径 作用类型 降血糖药物类型 胰岛素 胰岛素类似物 注射给药 胰岛素及其类似物 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲
胰岛素 胰岛素类似物 代表药物 注射给药 胰岛素及其类似物 给药途径 作用类型 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 瑞格列奈 胰岛素增敏剂 胰岛素分泌促进剂 阿卡波糖 米格列醇 α-葡萄糖苷酶抑制剂 依帕司他 并发症治疗药物 肠促胰素 西他列汀 维达列汀 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 艾塞那肽 利拉鲁肽 GLP-1类似物

13 胰岛素-Insulin ★ 人体胰岛细胞分泌的一种肽类激素 ★ 分子量 （分子量> 5000)

14 相关发展 ★ 1869年保罗·兰格尔翰斯首次在显微镜下观察到胰岛，
★ 1869年保罗·兰格尔翰斯首次在显微镜下观察到胰岛， 随后Edouard Laguesse提出胰岛可以分泌某种物质，可能与消化相关。 ★ 1921年Frederick Banting与John Macleod合作首次成功提取到了Insulin， ——1923年诺贝尔生理学与医学奖 ★ 1955年英国F.Sanger阐明其全部氨基酸序列的一级结构， —— 1958年获得诺贝尔化学奖 多肽相关： ★ 世界上首例多肽合成，美国Cornell 的duVigneaud在1953年合成的一个八肽， 催产素——获得了1955年的诺贝尔化学奖 ★ 常用的固相合成方法，是美国的Merrifleld在1963年首创——获得诺贝尔奖

15 我国人工合成结晶牛胰岛素 ★ 1965年9月17日， 中国科学院上海生物化学研究所 王应睐 上海有机所，北大…
邹承鲁、杜雨苍、汪猷、邢其毅、 钮经义、龚岳亭等 人工合成结晶牛胰岛素

16 结晶胰岛素 与氯化锌形成的金属蛋白复合物 —— 结晶胰岛素 ★ 随pH变化成不同的晶型 pH = 5.2 楔形、双晶或哑铃型
★ 在水溶液中又解离成单体而起作用

17 人胰岛素结构 人胰岛素（Insulin Human）共16种51个氨基酸组成 –A链 有11种 21个氨基酸 –B链 有15种 30个氨基酸
A7-B7、A20-B19以两个半胱氨酸的二硫键连接； A6-A11 以两个半胱氨酸的二硫键链接成环。

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19 来源 ★ 不同动物（人、牛、羊、猪等）Insulin分子中的氨基酸种类稍有差异
★ 猪的与人的Insulin最为相似，仅B链C-末端一个氨基酸的差别 猪:Ala（丙氨酸） 人:Thr（苏氨酸）

20 胰岛素类药品 药物类型 代表药物 动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 （大肠杆菌 酵母菌） 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素
预混人胰岛素 胰岛素类似物 速效胰岛素类似物 赖脯胰岛素、门冬胰岛素 长效胰岛素类似物 甘精胰岛素、地特胰岛素 预混胰岛素类似物

21 药品 原因：杂质 人胰岛素 高纯度胰岛素 < 10x10-6 猪胰岛素 对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用
猪胰岛素 对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用 原因：杂质 产品中常杂有来自胰脏中的其它多肽成分 ★ 胰高血糖素 ★ 胰多肽（Pancreatic polypeptide） ★ 血管肠多肽（VIP） 药典已将上述多肽杂质列为检查项目,过敏反应已显著减少 高纯度胰岛素 < 10x10-6 人胰岛素 酶化学和半合成法，基因技术 色谱法

22 胰岛素的类似物 基因重组技术 ★ 更换某个氨基酸 ★ 增加一些氨基酸 ★ C-端 B26～B30
与胰岛素受体的结合的非关键部位，修饰后可改变其聚合的倾向 门冬胰岛素 赖脯胰岛素 甘精胰岛素 地特胰岛素 Sanofi-Aventis 北京生产区，10万只/天 来得时®SoloStar®（甘精胰岛素）预灌装注射剂的第一个工业生产基地

23 胰岛素的类似物 赖脯胰岛素 门冬胰岛素 B28脯氨酸——B29赖氨酸 对换 不易聚合为六聚体，以单聚体形式，皮下注射后吸收快
可在注射后立即进餐 t max = 1 h 门冬胰岛素 B28脯氨酸——天冬氨酸 活性不变，自身聚合能力降低， 皮下注射后 t max = 40 min 作用维持时间3-5 h

24 胰岛素的类似物 地特胰岛素 B29 赖氨酸——N-14碳肉豆蔻酰化 该脂肪侧脸与血浆蛋白结合发挥长效作用 甘精胰岛素
A 21 B 30 甘精胰岛素 A21 天冬氨酸——甘氨酸 B30的苏氨酸后加入2个精氨酸 皮下注射后易产生沉淀，形成储库，缓慢释放药物 一日用药一次，长效制剂

25 胰岛素类药物给药系统

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27 代表药物 给药途径 作用类型 降血糖药物类型 胰岛素 胰岛素类似物 注射给药 胰岛素及其类似物 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲
胰岛素 胰岛素类似物 代表药物 注射给药 胰岛素及其类似物 给药途径 作用类型 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 瑞格列奈 胰岛素增敏剂 胰岛素分泌促进剂 阿卡波糖 米格列醇 α-葡萄糖苷酶抑制剂 依帕司他 并发症治疗药物 肠促胰素 西他列汀 维达列汀 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 艾塞那肽 利拉鲁肽 GLP-1类似物

28 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药 和 非磺酰脲类降糖药 药物类型 代表药物 磺酰脲类降糖药 第一代（20世纪40-50年代）
磺酰脲类降糖药 和 非磺酰脲类降糖药 药物类型 代表药物 磺酰脲类降糖药 第一代（20世纪40-50年代） 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第二代（20世纪70年代） 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 第三代（20世纪90年代） 格列美脲 格列喹酮 非磺酰脲类降糖药 瑞格列奈 那格列奈

29 胰岛素分泌促进剂 ★ 理化性质： 弱酸性，pKa=5.0 结构及代谢特点 与蛋白结合率高 第一代磺酰脲类药物 （1956年）
R1 取代基 —— 影响药物的作用时间 原因：蛋白结合率和代谢速率的差异 第二代磺酰脲类药物： R1 取代基 —— 体积较大基团 吸收迅速，与血浆蛋白结合率高， 作用强，长效 代谢途径——R2取代的脂环羟基化失活

30 格列本脲 glibenclamide 应用注意： 阶梯式用药2.5-5mg 初始剂量 最大剂量不超过15mg 体内代谢：
（5-chloro-N-[2-[4-[[[（cyclohexylamino）carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide）。 又名：优降糖、氯磺环己脲。 体内代谢： 口服后30min 起效，t ½ = 10 h 作用维持16-24 h，蛋白结合率95% 脂环的氧化羟基化失活 代谢后主要产物：反式-4-羟基格列苯脲（活性15%） 也伴生 顺式-3-羟基格列苯脲 代谢产物50%由胆汁经肠道排泄，50%经肾排泄 1969年欧洲上市，强效降血糖药物 用于中、重度2型糖尿病的治疗 易引发（严重）低血糖等不良反应

31 格列吡嗪 Glipizide 第二代磺酰脲类口服降糖药 结构特点： ★ R1——酰胺乙基苯 ★ R2——环己基侧链 （具一定体积和亲脂性）
化学名：5-甲基-N-[2-[4-[ [ [ [环己氨基] 羰基] 氨基] 磺酰基] 苯基] 乙基] - 吡嗪甲酰胺 第二代磺酰脲类口服降糖药 结构特点： ★ R1——酰胺乙基苯 ★ R2——环己基侧链 （具一定体积和亲脂性） ★ 作用机制：治疗初期，作用与胰岛细胞，促进内源性胰岛素分泌 治疗后期，提高靶组织对胰岛素的敏感性

32 格列美脲 第三代磺酰脲类促胰岛素分泌剂 长效磺酰脲类口服降糖药物，使用后可增加胰岛素的分泌量， 本药还有改善胰岛素敏感性的作用。
临床上最常用的格列美脲为亚莫利，由安万特公司生产。 其他一些公司出产的格列美脲还有：安多美、依瑞、安尼平、迪北、佳和洛、 力贻苹、普糖苹、圣平、圣糖平、唐弗、糖苏、万苏平等

33 胰岛素分泌促进剂 药物类型 代表药物 磺酰脲类降糖药 第一代（20世纪40-50年代） 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第二代（20世纪70年代）
甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第二代（20世纪70年代） 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 第三代（20世纪90年代） 格列美脲 格列喹酮 非磺酰脲类降糖药 瑞格列奈 那格列奈

34 胰岛素分泌促进剂 那格列奈 nateglinide 瑞格列奈 repaglinide 又名：唐力 又名： 诺和龙
★ 氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。 ★ 可单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病。 也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。 ★ 不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿病患者。 又名： 诺和龙 ★ 氨甲酰基苯甲酸的衍生物， ★ 分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S）-（+）-异构体是（R）-（－）-异构体活性的100倍，临床用其（S）-（+）-异构体。 ★ 被称为“膳食葡萄糖调节剂”。 ★ 主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。

35 代表药物 给药途径 作用类型 降血糖药物类型 胰岛素 胰岛素类似物 注射给药 胰岛素及其类似物 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲
胰岛素 胰岛素类似物 代表药物 注射给药 胰岛素及其类似物 给药途径 作用类型 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 瑞格列奈 胰岛素增敏剂 胰岛素分泌促进剂 阿卡波糖 米格列醇 α-葡萄糖苷酶抑制剂 依帕司他 并发症治疗药物 肠促胰素 西他列汀 维达列汀 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 艾塞那肽 利拉鲁肽 GLP-1类似物

36 胰岛素增敏剂 胰岛素抵抗 和 胰岛素增敏剂 药物类型 代表药物 双胍类降糖药 苯乙双胍 二甲双胍 噻唑烷二酮类降糖药
胰岛素抵抗 和 胰岛素增敏剂 大多数NIDDM型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，使insulin不能发挥其正常生理功能。 因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态， 对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。 药物类型 代表药物 双胍类降糖药 苯乙双胍 二甲双胍 噻唑烷二酮类降糖药 曲格列酮 罗格列酮 吡格列酮

37 双胍类 胰岛素增敏剂 本类药物主要有：苯乙双胍 phenformine 和 二甲双胍 metformin
双胍类 胰岛素增敏剂 双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的分泌， 而是促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。 ★ 能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症， 降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。 因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。 苯乙双胍（phenformine） 二甲双胍（metformin） 本类药物主要有：苯乙双胍 phenformine 和 二甲双胍 metformin 可引起乳酸增高， 可能发生乳酸性酸中毒 毒性较低，广泛使用

38 二甲双胍 Metformin Hydrochloride
体内代谢： 主要在小肠内吸收，吸收快， 半衰期短（1.5~2.8h）， 生物利用度大约为60%。 不与蛋白相结合，也不被代谢， 几乎全部以原形由尿排出， 因此肾功能损害者禁用， 老年人慎用。 又名：甲福明、美迪康 双胍类胰岛素增敏剂 作用特点： ★ 改善胰岛素抵抗， 对正常人无降糖作用 ★ 单独或与磺酰脲类联合治疗NIDDM， 尤其适用于过度肥胖并对insulin耐受患者 ★ 无低血糖副作用，应用较为安全

39 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰岛素增敏剂的主要类型，
噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰岛素增敏剂的主要类型， 是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。 吡格列酮（pioglitazone） 罗格列酮（rosiglitazone） 曲格列酮（troglitazone） 该类药物作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR） 不刺激insulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。 它能增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用， 增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。

40 罗格列酮 Rosiglitazone 又名：文迪雅 1999年上市 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 ★ 作用机制：
增加靶组织敏感性；增加外周组织对葡萄糖的摄取 ★ 作用特点： 适用于饮食管理及运动治疗未能控制血糖水平， 对其他口服降糖药或胰岛素治疗较差情况 2007年5月16日 白橡树会议 “在分析中观察到心脏病风险的信号” （心梗、心衰）

41 罗格列酮 Rosiglitazone ★ 降血糖作用是troglitazone的100倍，被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。
★ 2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。 ★ 2010年9月23日，EMA和FDA发布限制规定 ★ 10月15日，我国SFDA和卫生部联合下发通知，要求对于未使用过rosiglitazone及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用rosiglitazone及其复方制剂。 ★ 适应症 “本品仅适用于其他降血糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者”。 ★ 明确禁忌范围

42 代表药物 给药途径 作用类型 降血糖药物类型 胰岛素 胰岛素类似物 注射给药 胰岛素及其类似物 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲
胰岛素 胰岛素类似物 代表药物 注射给药 胰岛素及其类似物 给药途径 作用类型 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 瑞格列奈 胰岛素增敏剂 胰岛素分泌促进剂 阿卡波糖 米格列醇 α-葡萄糖苷酶抑制剂 依帕司他 并发症治疗药物 肠促胰素 西他列汀 维达列汀 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 艾塞那肽 利拉鲁肽 GLP-1类似物

43 α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitors）
抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收， 可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。 对1、2型糖尿病均适用。 α-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断， 最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。 该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。 阿卡波糖 （acarbose） 伏格列波糖 （voglibose） 米格列醇（miglitol）

44 阿卡波糖 acarbose 作用特点： ★ 降低餐后血糖，对降低空腹血糖无作用，不增加insulin的分泌，禁食状态下用药不降低血糖，使用安全。 ★ 主要用于单用磺酰脲类或双胍类餐后血糖控制不理想的患者， 或单独用于较轻的餐后血糖高患者。 常与insulin、磺酰脲类、双胍类药物联合应用。 阿卡波糖 又名：拜糖平 ★ 活性位点，包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧- 4-氨基-D-葡萄糖单元， ★ 核心结构中的二级氨基基团阻碍了α-葡萄糖苷酶中的活性位点羰基对底物糖苷氧键的质子化。

45 α-glucosidase inhibitors
伏格列波糖 （voglibose） 米格列醇（miglitol） 1994年日本上市。 ★ 降低多聚体物质释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。 ★ 还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及insulin维持在一个较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。 1998年问世， ★ 口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。 ★ 主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系统。

46 代表药物 给药途径 作用类型 降血糖药物类型 胰岛素 胰岛素类似物 注射给药 胰岛素及其类似物 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲
胰岛素 胰岛素类似物 代表药物 注射给药 胰岛素及其类似物 给药途径 作用类型 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 瑞格列奈 胰岛素增敏剂 胰岛素分泌促进剂 阿卡波糖 米格列醇 α-葡萄糖苷酶抑制剂 依帕司他 并发症治疗药物 肠促胰素 西他列汀 维达列汀 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 艾塞那肽 利拉鲁肽 GLP-1类似物

47 肠促胰素 胰高血糖素样肽（GLP-1） 葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）
60年代， McIntyre和Elrick等人发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”。 Perley等人进一步研究证实,这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。 1986年,瑙克(Nauck)等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,这提示,肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。 GLP-1具有多种生理功能： ★ 在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生； ★ 在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。 ★ 促胰素效应约占餐后胰岛素分泌的60% 胰高血糖素样肽（GLP-1） 葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）

48 胰岛素 与 胰高糖素水平的调节： 肠-胰岛轴 GLP-1类似物 DPP- Ⅳ 抑制剂 dipeptidyl peptidase-Ⅳ

49 胰高血糖素样肽 GLP-1 类似物 利拉鲁肽（英文名liraglutide，商品名Victoza）—— Novo nordisk公司
艾塞那肽（英文名exenatide，商品名Byetta和Bydureon） —— Amylin公司

50 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitors，DPP-Ⅳ
以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成， 在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。 它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。 dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitors

51 DPP-Ⅳ抑制剂 类型 特点 第一阶段 开发的抑制剂对DPP-Ⅳ的抑制作用强，但对DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相关酶选择性不高。
（IC50为1000倍以上） 不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。 药物： 西他列汀sitagliptin（2006年10月）, 复方janumet（2007年3月） 维达列汀vildagliptin 沙格列汀 saxagliptin 林格列汀 linagliptin

52 西他列汀 sitagliptin 复方 janumet = sitaliptin + metformin 作用特点：
不增加体重，不引起低血糖 不引起水肿 FDA妊娠安全性分级为B级 国外不良反应参考： 代谢/内分泌系统 呼吸、神经、胃肠道系统不良反应 复方 janumet = sitaliptin + metformin 口服后1-4 h,血药浓度950nmol 生物利用度87%，蛋白结合率38% 极少在肝脏代谢，肾排泄率87%（79%为原型药物） t ½ =12.4 h

53 研发中的肠促胰素 GLP-1 类似物的研发 DPP-Ⅳ 抑制剂的研发

54 代表药物 给药途径 作用类型 降血糖药物类型 胰岛素 胰岛素类似物 注射给药 胰岛素及其类似物 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲
胰岛素 胰岛素类似物 代表药物 注射给药 胰岛素及其类似物 给药途径 作用类型 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 瑞格列奈 胰岛素增敏剂 胰岛素分泌促进剂 阿卡波糖 米格列醇 α-葡萄糖苷酶抑制剂 依帕司他 并发症治疗药物 肠促胰素 西他列汀 维达列汀 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 艾塞那肽 利拉鲁肽 GLP-1类似物

55 急性并发症： 酮症酸中毒、高渗性昏迷、低血糖 慢性并发症： 40-62%并发神经病变
★ 糖尿病并发症 Diabetic Chronic Complications, DCC 急性并发症： 酮症酸中毒、高渗性昏迷、低血糖 慢性并发症： 40-62%并发神经病变 30%并发增生性视网膜病 22-40%并发糖尿病肾病 10-21%并发心肌梗死 10%并发中风

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58 （Diabetic Chronic Complications, DCC ）
★ 醛糖还原酶（AR）与糖尿病并发症（DCC） 高血糖如何诱发并发症？ 多种推测和假说： 多元醇通路代谢增加 蛋白质非酶糖化 氧化应激 糖尿病并发症： （Diabetic Chronic Complications, DCC ） 神经系统 视网膜 心脏 肾脏 血管 ◆ 醛糖还原酶是DCC的首要危险因素 AR是糖尿病并发症药物的作用靶点

59 ★ 多元醇代谢通路 ◆ 多元醇代谢异常 也参与 心肌缺血损伤病理机制 研究表明：◆ 多元醇代谢异常与DCC微血管病变明确相关 ◆ SDH
NAD+ NADH Aldose reductase NADP+ NADPH 研究表明：◆ 多元醇代谢异常与DCC微血管病变明确相关 ◆ GSSG GSH Increased glucose Sorbitol Fructose ◆ 多元醇代谢异常 也参与 心肌缺血损伤病理机制

60 ★ 醛糖还原酶（AR）与 ACS/MI 心肌缺血损伤
心肌细胞中葡萄糖代谢途径有三条： ◎ 合成糖元 ACS/MI 心肌缺血状态下： NO 活性氧族 激活 AR 磷酸甘油醛脱氢酶 1,3-BPG（提供ATP） GAPDH 催化 NAD+ NADH （正常生理状况下 主要转化途径） ◎ 糖酵解代谢途径 研究表明：AR是心肌缺血损伤的作用靶点 ◆ 缺血心肌AR活性增强，多元醇代谢途径激活 竞争辅酶NAD+ 抑制了糖酵解途径，引起缺血损伤； ◆ 缺血心肌AR活性增强，激活JAK/STAT 信号转导途径，引起胞质氧化应激而损伤 Sorbitol AR NAD+ NADH Fructose SDH （病理状态下，AR激活，葡萄糖经该途径转化） ◎ 多元醇代谢途径

61 AR——治疗糖尿病并发症药物的作用靶点， AR——心肌缺血损伤干预的作用靶点
★ 醛糖还原酶抑制剂 的研究与开发 自20世纪60年代 以来 研发了多个品种的ARIs AR——治疗糖尿病并发症药物的作用靶点， AR——心肌缺血损伤干预的作用靶点 Sorbinil Fidarestat Minalrestat Ranirestat Epalrestat、Tolrestat、Zopolrestat、Ponalrestat 酚类及其衍生物 苯磺酰硝基甲烷类衍生物 酚类衍生物 黄酮类化合物 天然资源 萜类和生物碱等 羧酸类衍生物 环状酰亚胺衍生物 化学合成制备 结构类型 来源

62 ARIs Zopolrestat ASW1 ARIs 药物受体作用模型

63 药物使用注意事项 饮食控制 运动 药物治疗 血糖监测 低血糖反应 糖尿病药物广告之真假李逵

64 代表药物 给药途径 作用类型 降血糖药物类型 胰岛素 胰岛素类似物 注射给药 胰岛素及其类似物 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲
胰岛素 胰岛素类似物 代表药物 注射给药 胰岛素及其类似物 给药途径 作用类型 口服降糖药 二甲双胍 罗格列酮 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 瑞格列奈 胰岛素增敏剂 胰岛素分泌促进剂 阿卡波糖 米格列醇 α-葡萄糖苷酶抑制剂 依帕司他 并发症治疗药物 肠促胰素 西他列汀 维达列汀 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 艾塞那肽 利拉鲁肽 GLP-1类似物

65 祝 进步！

66 祝 进步