2009 血脂领域重点评说 赵水平 湘雅二院.

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1 2009 血脂领域重点评说 赵水平 湘雅二院

2 2009 血脂领域重要研究 ACS人群管理新证据 CRP探索之旅 他汀在肾衰患者中的应用 冠心病预防新证据 ARMYDA-RECAPTURE
NAPLES II CRP探索之旅 JUPITER-亚组分析 TNT-生化指标分析 他汀在肾衰患者中的应用 AURORA 冠心病预防新证据 TNT-老年心脏负担亚组 2009年他汀最新荟萃分析

3 ARMYDA-RECAPTURE ：评估长期他汀治疗的患者PCI术前负荷量阿托伐他汀的疗效
造影前12小时： 阿托伐他汀 80 mg 造影前2小时: 40 mg （n= 229例） 74人因选择药物或旁路移植术被剔除 30 天 PCI 阿托伐他汀 （n= 192例） 长期 (>30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者 (n=457) 行冠脉 造影 阿托伐他汀40mg/d 主要终点: 30天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）发生率 还是PCI术前负荷量阿托伐他汀的研究。但人群有所不同。 ARMYDA研究和ARMYDA-ACS研究都是在既往没有服用过他汀的人群中进行的，刚才的NAPLSE也是要求入选没有服用过他汀的患者。但是，在他汀如此普及的今天，很多患者已经在接受长期的他汀治疗进行冠心病的一级和二级预防，对于这样的患者PCI术前再次给予负荷量阿托伐他汀是否还能带来益处呢？ARMYDA-RECAPTURE研究要探索的就是这个问题，这是一项…… 造影前 12 hrs、2hrs 安慰剂 （ n=228例） PCI 安慰剂 （ n=191例） Sciascio GD, et al. JACC. 2009;54(6)

4 ARMYDA-RECAPTURE：长期他汀治疗的患者， PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后
30天主要终点和联合主要终点 12 % 9.4 8.9 9 P=0.037 阿托伐他汀 6 安慰剂 3.7 3.7 阿托伐他汀组30天主要终点的联合终点发生率为3.4%，而安慰剂组为9.1%，P=0.045，两组差异显著，即阿托伐他汀显著改善了患者30天预后。 3 0.5 0.5 联合主要终点 心脏死亡 MI TVR MACE Sciascio GD, et al. JACC. 2009;54(6)

5 ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示：术前服用 阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低82%
1 2 3 4 5 LVEF <40% 2.2 ( ) IIb/IIIa 受体阻断剂 2.7 ( ) 多个支架 1.8 ( ) 负荷量阿托伐他汀 * * P=0.026 0.18 ( ) Sciascio GD, et al. JACC. 2009;54(6)

6 NAPLES II：单次高负荷量阿托伐他汀 对围手术期心肌梗死的影响
前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究 冠状动脉内新病灶，择期PCI 未服用他汀 心肌坏死标记物阴性 （包括SAP和UAP） 阿司匹林 氯吡格雷 (术前 300 mg 负荷量) 术前24h 阿托伐他汀 80 mg （ 338名） 术前24小时 不服用阿托伐他汀 （330名） NAPLES II是今年ACC会议上新公布的研究，是一项前瞻性、随机…..旨在评价PCI术前负荷量阿托伐他汀对围绕手术期心肌梗死的影响。入选……………术后6hrs 12hrs检测心肌标志物，围手术期心肌梗死的判断标准是CKMB升高3倍 NAPLES II研究背景 围手术期非Q波心梗是PCI术后常见并发症，也是影响预后的重要因素 1 现有的数据提示术前3-7天开始服用他汀可以预防围手术期心梗 2-3 单次高负荷量阿托伐他汀（80mg）（ 24小时内）是否可以减少围手术期心梗? 择期 PCI 术后6hrs和12hrs CKMB >3X ULN (围手术期心梗) J Am Coll Cardiol 2009;54,Published online 6 6

7 NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀 减少围手术期心梗的发生
15.8 16 p = 0.014 (OR = 0.56; 95% CI = ) 14 阿托伐他汀组 (n= 338) 12 9.5 对照组 (n = 330) 10 % 8 6 4 看一下结果：生化指标显示，安慰剂组有15.8%的患者在PCI术后CKMB升高超过3倍正常高限，阿托伐他汀组CKMB只有9.5%，P=0.014，差异显著，即与安慰剂相比，阿托伐他汀显著降低了PCI围手术期心梗的发生。 2 CKMB > 3UNL患者的百分比 J Am Coll Cardiol 2009;54,Published online 7

8 NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀 减少围手术期心梗的发生
(OR = 0.56; 95% CI = ) 39.1 40 35 26.6 30 阿托伐他汀组 (n= 338) % 25 对照组 (n = 330) 20 15 另外一个特异性。敏感性更高的心肌坏死标志物cTnI，差异更加显著…… 研究证实单次高负荷量(80 mg)（24小时内）阿托伐他汀可减少择期PCI围手术期非Q波心梗的发生，研究者认为阿托伐他汀通过其多效性多效性，如抑制炎症、干预血栓形成途径机制实现其心脏保护的作用。 10 5 cTnI > 3UNL患者的百分比 J Am Coll Cardiol 2009;54,Published online 8

9 NAPLES II：住院期间结局 阿托伐他汀组 (N=338) 对照组 (N=330) P值 死亡 1 (0.3%) NS MI
NS MI 33 (9.8%) 52 (15.8%) 0.014 Q-波 MI 非 Q-波 MI 32 (9.5%) 计划外的血管重建 - 支架内血栓形成 2 (0.58%) 1 (0.30%) 0.57 联合终点 34 (10%) 52 (15.7%) 0.029 J Am Coll Cardiol 2009;54,Published online

10 针对NAPLES II 专家述评 之前的PROVE IT研究显示早在他汀治疗的14天曲线就开始分离，这提示大剂量阿托伐他汀可通过降脂外作用使ACS患者早期获益。 PROVE IT研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室……。 临床实践中，临床医生应该在冠脉综合征患者一入院和PCI术前夜就开始强化他汀治疗。 Discussing the results of NAPLES II during the late-breaking clinical trials session, Dr Christopher Cannon (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) said that one of the surprises of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT) study was the early separation of event curves, as early as 14 days, which suggested that high-dose atorvastatin might be beneficial in ACS patients beyond LDL lowering. Later studies, including the most recent JUPITER analysis, have suggested that pleiotropic effects, specifically anti-inflammatory effects, are responsible for some of the drug's benefit. "I think we have now seen a shift where this is probably ready for prime time in our practice, such that the early benefit observed in PROVE-IT, linked to the anti-inflammatory effects of statins, now is shifting into the cath lab," said Cannon. "We're now talking about statin pretreatment as something that will possibly influence the outcomes of PCI." In practice, said Cannon, clinicians should start intensive statin therapy in acute coronary syndrome patients on hospital admission and potentially the night prior to the procedure in elective PCI. During a discussion of the results following the late-breaking clinical-trials session, others were more cautious and focused on the definition of periprocedural MI and whether these enzyme elevations translate into clinical significance, particularly elevations in troponin I, which is considered a sensitive marker ——Dr Christopher Cannon (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) 10

11 ARMYDA-CAMs： 对PCI围手术期他汀治疗获益机制的探索
研究目的： 调查围手术期阿托伐他汀治疗的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反应有关。 ARMYDA的一项亚组分析——ARMYDA-CAMs研究探讨了ARMYDA的获益机制。主要调查了围手术期阿托伐他汀治疗与降低内皮炎症反应是否相关。 Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6

12 ARMYDA-CAMs： 大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应
ICAM-1 E-选择素 VCAM-1 P=0.0001 P=0.20 100 80 60 40 20 阿托伐他汀 安慰剂 术后24小时各参数自基线变化百分比% 结果显示，大剂量阿托伐他汀治疗7天，显著降低细胞间粘附分子1和E-选择素水平。 ICAM-1和E-选择素（内皮细胞选择素）都是粘附分子家族的重要成员，介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，具有促进动脉粥样硬化的作用 。 Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6

13 2009 ESC公布ARMYDA-EPCs： 大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs数量
P=NS 结果显示，随机分组时两组内皮祖细胞计数无显著差异，服药后，阿托伐他汀组EPCs计数较安慰剂组显著增加。 EPCs与缺血后内皮损伤的修复有关。 2009 ESC

14 PCI围手术期阿托伐他汀治疗 获益与多效性有关
降低内皮炎症反应 促进内皮祖细胞（EPCs）分化，增加循环EPCs 抗血小板聚集（剂量依赖） Sciascio GD, et al. JACC. 2009;54(6)

15 ESC 稳定性心绞痛治疗指南： 专门论及阿托伐他汀的多效性作用
他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。 －－2006 ESC稳定型冠心病防治指南 正是基于以上研究，2006年在European Heart Journal上发表的guideline对稳定性心绞痛的防治提出了如下意见，其中专门论及了他汀的降脂外作用：他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作期心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。长期他汀治疗中类似的相对获益也在治疗前不同胆固醇水平的患者中观察到了，哪怕是那些胆固醇水平“正常”的患者。 European Heart Journal (2006) 27, 1341–1381

16 ACS患者强化他汀治疗的证据 对ACS 围手术期人群管理的探索 对ACS人群长期管理的探索 ARMYDA-1(+) ARMYDA-3 (+)
NAPLES I (+) PCI术前3-7天 服用他汀 降低围手术心梗和房颤风险 对ACS 围手术期人群管理的探索 PCI术前 负荷量他汀 NAPLES II (+) 降低围手术期心梗风险 PCI术前负荷量他汀，术后继续他汀治疗1个月 ARMYDA-ACS (+) ARMYDA-RECAPTURE (+) 改善术后30天预后 对ACS人群长期管理的探索 长期他汀强化治疗 PROVE IT(+) IDEAL-ACS (+) 降低再发心血管事件风险

17 2009 血脂领域重要研究 ACS人群管理新证据 CRP探索之旅 他汀在肾衰患者中的应用 冠心病预防新证据 AURORA
ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II CRP探索之旅 JUPITER-亚组分析 TNT-生化指标分析 他汀在肾衰患者中的应用 AURORA 冠心病预防新证据 TNT-老年心脏负担亚组 2009年他汀最新荟萃分析

18 LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系
CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER Trial JUPITER亚组分析： 应用瑞舒伐他汀后， LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系

19 LDLC<70 mg/dL, hsCRP<2 mg/L获益更多
JUPITER-亚组分析： LDLC<70 mg/dL, hsCRP<2 mg/L获益更多 0.08 安慰剂 HR 1.0 (referent) 0.06 LDL > 70 mg/dL 或 hsCRP > 2 mg/L HR 0.64 ( ) 0.04 累积事件风险 LDL < 70 mg/dL 和 hsCRP < 2 mg/L HR 0.35 ( ) 0.02 0.00 1 2 3 4 P < 随访时间（年）

20 既往PROVE IT和A to Z 已证实 LDL-C 和CRP同时降低患者获益更多
8 0.10 7 0.08 6 5 0.06 4 心梗复发或冠心病死亡的累计发生率 死亡或心肌梗死的累计可能性（%） 0.04 3 2 0.02 The interactions between on treatment LDL-C levels and CRP levels were investigated as predictors of outcomes in a post hoc analysis of the PROVE-IT trial, a randomized trial designed to compare the effect of intensive statin therapy (atorvastatin 80 mg) and moderate statin therapy (pravastatin 40 mg) on the risk of recurrent coronary events after acute coronary syndromes.1 A similar post hoc analysis was also conducted in the A to Z study, a double-blinded trial comparing early intensive statin treatment (simvastatin, 40 mg for 30 days followed by 80 mg) to a delayed conservative statin strategy (placebo for 4 months followed by simvastatin 20 mg) among patients with ACS. After dividing patients in the PROVE-IT cohort into those with higher or lower LDL-C levels on treatment and those with higher or lower CRP levels on treatment, patients with the highest event rates were those with both a higher LDL-C level and a higher CRP level, whereas the lowest event rates were in patients with lower levels of both LDL-C and CRP. Similar favorable risk reductions were noted in patients who achieved lower CRP levels, but not lower LDL-C levels, and in those patients who did achieve low LDL-C levels but did not reduce their CRP levels, which suggests that both LDL-C levels and CRP levels act independently of each other. In the A to Z study, stratification by achieved level of hs-CRP and LDL-C at 4 months revealed a pattern consistent with PROVE-IT, with highest risk in those ACS patients who failed to achieve either hs-CRP <2 mg/L or LDL-C <70 mg/dL.2 Overall, these data indicate that CV risk may be related to levels of LDL-C and CRP. Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8 Morrow DA, et al. Circulation. 2006;114:281-8 1 0.00 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 120 240 360 480 600 随访(年数) 在第4个月后的随访 (天数) CRP  2 mg/L 和 LDL  70 mg/dL CRP < 2 mg/L and LDL  70 mg/dL CRP  2 mg/L和LDL < 70 mg/dL CRP < 2 mg/L和LDL < 70 mg/dL Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8; Morrow DA, et al. Circulation. 2006;114:281-8

21 关于对CRP的争论 CRP是marker or maker CRP的临床普及性 CRP与传统危险因素相比地位

22 CRP与动脉粥样硬化： maker ？ marker √

23 临床实践中，CRP的广泛应用尚存障碍 CRP的预测价值 CRP的适用人群 CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？
CRP能否增加现有危险评估(如Framingham评分)的预测价值？ CRP的适用人群 CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？ CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？ CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色 Marker(炎症指标)，还是Maker(罪魁祸首)？ 针对CRP的治疗 特异性的CRP拮抗剂？ …… 尽管已有大量证据证实了CRP与心血管病的关系，但在临床实践中，CRP的广泛应用还存有诸多障碍，如CRP的预测价值？CRP的适用人群？CRP在动脉粥样硬化中究竟扮演何种角色？针对CRP的治疗何如？ 在某些研究中未观察到CRP与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否被高估？ CRP能否作为心血管病的危险因素？ CRP与Framingham评分间的关系？ CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？ CRP能否作为筛查指标？敏感性？特异性？ CRP的截断值究竟是2mg/L or 3mg/L？ CRP通过何种途径参与动脉粥样硬化进程？ 特异性的CRP拮抗剂？

24 2003年CDC/AHA 联合声明推荐 应当继续关注主要危险因素，例如高血压、高胆固醇、吸烟和糖尿病来评估心血管危险
不推荐在整个人群中进行CRP筛查来评估心血管风险 hs-CRP检查： 主要用于有中度危险性（未来10年内CHD的风险10-20%）的人群 对稳定性CHD或ACS患者可能有助于再发事件的预测 hs-CRP测定 应该检测两次 (隔开2 周) 结果取平均值, 以mg/L方式表达 禁食或非禁食，在代谢稳定的患者中进行 如果水平 >10 mg/L, 重复检测，检查患者有无感染源或炎症 Circulation. 2003 24

25 2007年欧洲协会联合指南(JES)： CRP用于心血管风险预测尚未成熟
The JES 指南也认可CRP作为许多正在出现的危险因素中的一种危险因素，但阐述道 “将CRP和其他正在出现的危险因素整合到日常实践中、用于心血管风险的预测尚未成熟，已经提出了对这些因素进行严格评估的标准” Eur Heart J. 2007

26 2009ESC：TNT-生化指标亚组探索CRP及各种传统危险因素对心血管的预测价值

27 2009 TNT-生化指标亚组： CRP未能预测未来心血管事件风险
TNT-生化指标亚组分析评估了18种新的生化指标，包括LDL-C、CRP、血压等指标 CRP ？ 对心血管风险的预测价值 LDL-C

28 TNT-生化指标亚组专家评论： 传统危险因素仍然是减少心血管风险的最高等级目标
“对稳定性冠心病患者已经接受他汀治疗，与传统脂质标志物如LDL-C相比，新的生化指标看来未能增加预测价值。今天的分析增加了”传统”危险因素的证据力度，包括血脂升高、血压升高以及吸烟，依然是减少心血管风险的最高等级目标。在该研究中所使用的药物如阿托伐他汀，已经显示出达到该目标的有效性。” ——John LaRosa博士，纽约州立大学州南医学中心总裁、医学教授，TNT研究指导委员会的主席

29 2009 血脂领域重要研究 ACS人群管理新证据 CRP探索之旅 他汀在肾衰患者中的应用 冠心病预防新证据 AURORA
ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II CRP探索之旅 JUPITER-亚组分析 TNT-生化指标分析 他汀在肾衰患者中的应用 AURORA 冠心病预防新证据 TNT-老年心脏负担亚组 2009年他汀最新荟萃分析

30 既往观察性研究表明： 肾衰患者应用他汀可降低死亡率
1.0 0.9 他汀 生存率% 0.8 RR=0.68 (95% CI 0.53–0.86) p=0.002 0.7 未用他汀 随访时间 (年) Seliger SL et al. Kidney Int 2002; 61: 297–304 30

31 AURORA：评估瑞舒伐他汀 对肾衰患者心血管风险的影响
筛选 治疗 月: 随访次数: –14 天 1 2 3 3 6 4 12 5 6-月 6 结束† 患者 (n~2750) 入选标准: ESRD, 接受血透≥3个月 50–80 岁 排除标准: 他汀治疗6个月以内 1年内有可能行肾移植 CK >3xULN ALT >3xULN TSH >1.5xULN 瑞舒伐他汀10 mg /天 (n~1350) 随机化 1:1 安慰剂 (n~1350) 主要终点：首次心血管事件（心血管性死亡，非致死性心梗，非致死性卒中） †药物干预直至 620名患者经历一次主要心血管事件 Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005; 6: 9 31

32 AURORA： 主要终点和次要终点均无获益
HR (95% CI) 事件 p 值 主要心血管事件 0.59 心血管性死亡 0.97 主要终点 非致死性心梗 0.23 非致死性卒中 0.42 全因死亡 0.51 主要心血管事件/ 特殊原因死亡 0.30 非心血管性死亡 0.34 次要终点 动脉粥样硬化性心脏事件 0.64 血管通路手术 0.19 血运重建 0.88 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 瑞舒伐他汀更好 安慰剂更好 32

33 回归他汀治疗本质，他汀是抗动脉粥样硬化的基石
AURORA结论 瑞舒伐他汀未能降低肾衰患者心血管风险 回归他汀治疗本质，他汀是抗动脉粥样硬化的基石

34 2009 血脂领域重要研究 ACS人群管理新证据 CRP探索之旅 他汀在肾衰患者中的应用 冠心病预防新证据 AURORA
ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II CRP探索之旅 JUPITER-亚组分析 TNT-生化指标分析 他汀在肾衰患者中的应用 AURORA 冠心病预防新证据 TNT-老年心脏负担亚组 2009年他汀最新荟萃分析

35 2009ACC： 冠心病二级预防他汀治疗再续新篇 高剂量阿托伐他汀持续降低≥65岁老年冠心病患者的心血管风险
High Dose Atorvastatin Provides Sustained Benefit in Reducing Risk of Cardiovascular Disease Among Stable Coronary Heart Disease Patients Sixty-Five Years and Older 高剂量阿托伐他汀持续降低≥65岁老年冠心病患者的心血管风险 （ TNT-≥65岁的老年CV负担亚组） ACC Scientific Sessions 2009 Orlando, FL, USA March 28 – 31, 2009

36 TNT-≥65岁的老年CV负担亚组： 阿托伐他汀积极治疗使老年冠心病患者持续获益
TNT研究中年龄≥65岁的稳定性CHD患者，n=3809 相对风险降低（%） 危险比 (95%，Cl) P值 首次事件 23 <0.0001 第2次事件 25 0.0003 第3次事件 30 0.0021 第4次事件 33 0.0134 第5次事件 22 0.2288 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 阿托伐他汀80mg更好 阿托伐他汀10mg更好 所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院 ACC 2009 Orlando,FL

37 针对TNT-老年CV负担亚组专家述评 “与以前相比，医疗的改进使更多患者免于心脏事件死亡，而任何一位经历过一次心血管事件的患者，其再发事件的风险都相应增加。这一TNT亚组分析显示，老年冠心病患者使用立普妥强化治疗可持续降低各种心血管事件风险。” ——Dr. Nanette Wenger 埃默里医科大学心脏病学家、医学教授 这一亚组分析的主要研究者——埃默里医科大学心脏病学家、医学教授 Nanette Wenger教授对TNT老年心脏负担亚组述评：与以前相比，医疗的改进使更多患者免于心脏事件死亡，而任何一位经历过一次心血管事件的患者，其再发事件的风险都相应增加。这一TNT亚组分析显示，老年冠心病患者使用立普妥强化治疗可持续降低各种心血管事件风险。”

38 2009年他汀最新荟萃分析发表 2009他汀荟萃分析涵括25个他汀研究，155,613名患者。此次分析的25个他汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照研究（2005年CTT荟萃分析的14个他汀研究均为安慰剂对照研究）

39 2009年他汀荟萃分析继续肯定 他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用
2005年CTTC荟萃分析结果： 每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低： 主要血管事件风险降低21% 主要冠脉事件风险降低23% 每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低： 主要血管事件风险降低20% 主要冠脉事件风险降低23% Clin Ther. 2009;31:

40 总 结 大量的他汀研究已证实ACS患者入院期间、围手术期间及长期他汀强化治疗能显著获益 CRP是否可应用于临床实践仍需进一步探索
总 结 大量的他汀研究已证实ACS患者入院期间、围手术期间及长期他汀强化治疗能显著获益 CRP是否可应用于临床实践仍需进一步探索 瑞舒服他汀未能降低肾衰患者心血管风险 他汀是抗动脉粥样硬化的基石