具有抗血栓作用的酶抑制剂 血栓形成的三个因素： 1）血管壁改变 2）血液成分改变 3）血流改变.

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1 具有抗血栓作用的酶抑制剂 血栓形成的三个因素： 1）血管壁改变 2）血液成分改变 3）血流改变

2 1 内皮细胞与血栓形成 正常的内皮细胞（endothelial cell，EC）能防止血小板、凝血因子与血管壁成分发生反应 当内皮细胞受损后皮下暴露的胶原促使血小板粘附、释放、聚集，并可激活凝血因子而触发凝血

3 2 血小板与血栓形成 血小板由骨髓巨核细胞产生，生存期为7－14天。 动脉血栓形成经历三个阶段： 1）血小板粘附 2）血小板聚集和释放 3）凝血机制激活

4 3 血液凝固性、纤溶活性与血栓形成 纤维蛋白原→纤维蛋白 血浆与血清的区别： 血浆=血清+纤维蛋白原+凝血因子 4 血流状态与血栓形成 血流缓慢→ ←血液粘度增高 静脉血栓的形成与血流缓慢有密切关系

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9 已有的抗血栓药物： 1）抗血小板药物： a.抑制血小板花生四烯酸代谢的药物：磷脂酶抑制剂、环氧酶抑制剂（阿斯匹林）、TXA2合成酶抑制剂等。 b.增加血小板cAMP 的药物：前列环素(PGI2)及类似物、PGE1及类似物、潘生丁、双嘧达莫。 c.血小板膜受体拮抗剂：受体有ADP、肾上腺素、5-羟色胺、凝血酶、血小板激活因子、TXA2、纤维蛋白原受体等。 d.特异性抗血小板聚集：噻氯匹啶

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11 2）抗凝血药物：凝血酶和凝血因子抑制剂。如肝素、低分子肝素、硫酸皮肤素、水蛭素
肝素与AT-Ⅲ结合后即使AT-Ⅲ的反应部位（精氨酸残基）更易与凝血酶的活性中心（丝氨酸残基）结合成稳定的凝血酶－抗凝血酶复合物，从而灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。

12 3）溶栓药物：为纤溶酶原激活剂 链激酶（SK） 茴香酰化SK纤溶酶复合物 尿激酶（UK） 组织型纤溶酶激活剂（tPA） 单链尿激酶纤溶酶激活剂（scu-PA)

13 微生物来源的凝血酶抑制剂：R009-1679、Bacithrocins A-D。

14 微生物来源的XIIIa因子抑制剂： 纤维蛋白单体 →纤维蛋白网 菌种SIP 发酵液分离到的N-乙酰诺胺具有XIIIa因子抑制作用

15 XIIIa因子抑制剂的筛选模型： 纤维蛋白原（＋ XIIIa因子酶原）＋筛选样品 凝血酶＋Ca2＋ 单级纤维蛋白（凝块状，脲素可溶解）
纤维蛋白-γ-谷氨酸-ε-赖氨酸-纤维蛋白 5M脲素 凝结溶解 XIIIa因子被抑制

16 微生物来源的血小板凝集抑制剂： 血小板凝集抑制剂：由链霉菌A7498产生的PI-200、PI-201 血小板活化因子（PAF）抑制剂： 真菌茎点霉产生的Sch47918、

17 微生物来源的溶栓活性物质 溶栓药物可来源于 人体：尿激酶 (UK)、组织纤溶酶原激活剂 (t-PA) 动物：腹蛇抗栓酶、蚓激酶
微生物：是溶栓药物的重要来源

18 微生物来源的溶栓活性物质 从作用机理来讲微生物来源溶栓药物可分成两类： 一类是纤溶酶原激活剂：链激酶 (SK)、葡激酶 (SaK)
另一类是纤溶酶类物质：来源于芽孢枯草杆菌的纳豆激酶 (NK)，以及来源于芽孢杆菌、粪链球菌、链酶菌等的纤溶活性物质。

19 链激酶 (SK) 早在1949 年, 从溶血链球菌的发酵代谢产物中发现了, 最早用于临床的溶栓剂
SK 进必须与纤溶酶原( PLG )以1：1比例 结合形成PLG-SK 复合物, 复合物中纤溶酶原活化位点通过三维结构的改变暴露在分子表面, 从而能激活纤溶酶原使其成为有活性的纤溶酶。

20 链激酶 (SK) 由于天然产生的SK 具有抗原性, 严重的免疫反应时有发生、SK半衰期短, 影响了药效的发挥。
有研究者通过杂交瘤技术制备抗SK 单克隆抗体( mAb), 通过竞争性结合实验, 研究其分子结构与免疫原性之间的关系

21 葡激酶 (SaK) 金黄色葡萄球菌分泌的一种胞外蛋白质
是由四种纤溶酶原激活因子构成的蛋白质家族，分别是 STAN、STA-CM-I、STA-CN-Ⅱ、STAR-C，它们的分子量均为16.5 KD。 葡激酶的作用机制与SK有相似之处，也是一“间接型”纤溶酶原激活物

22 葡激酶 (SaK) 体内实验证明SaK有极强的纤维蛋白特异性 SaK来源于细菌，有着潜在的免疫原性
最近科研工作者已尝试用蛋白质工程的手段来降低其免疫原性

23 纳豆激酶 (Nattokinase,NK) 目前研究比较多的新一代溶栓药物，由纳豆枯草杆菌 (Bacillus Subtilis)产生的一种丝氨酸蛋白酶。 纳豆激酶具有纤溶活性，可治疗和预防血栓病，它还可激活体内的纤溶酶原，从而增加内源性纤溶酶的量与作用。

24 纳豆激酶 (Nattokinase,NK 基于纳豆激酶是来源于一种食源性的溶栓药物，无任何毒副作用，不易引起出血倾向还具有药效时间长、无免疫原性的特点，因而有很大的开发价值。