缺血性脑血管病专题2 神经血管单元保护 张微微 北京军区总医院神经内科.

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1 缺血性脑血管病专题2 神经血管单元保护 张微微 北京军区总医院神经内科

2 What is a disease? ‘Disease’ is an abstract concept encompassing the underlying process, with a common etiology, pathogenesis, evolution and pathology 2

3 脑血管病是一组征候群 高血压动脉粥样硬化性大血管病，发生卒中前脑组织可以没有损害
高血压性小血管病首先造成脑组织小病灶，发生认知功能改变，小卒中 心脏病患者，血管和脑组织健全，同样可以发生心源性卒中

4 Neuroprotection could help limit the damage caused by stroke1
With neuroprotection Ischemic damage minimised Without neuroprotection Permanent ischemic damage Limiting the area and impact of injury to neuronal cells in the ischemic penumbra may improve recovery from stroke1. Extensive research has increased the understanding of potential targets of neuroprotection during ischemia2. References 1. Fisher M. The ischemic penumbra: identification, evolution and treatment concepts. Cerebrovasc Dis 2004; 17 (suppl 1): 1-6. 2. Lo EH, Dalkara T, Moskowitz MA. Mechanisms, challenges and opportunities in stroke. Nat Rev Neurosci 2003; 4: Reference 1. Fisher M. Cerebrovasc Dis 2004; 17(suppl 1): 1-6

5 缺血性卒中病理变化 血管闭塞病变 缺血 蛋白水解 磷脂酶 能量代谢障碍 Ca2+/Na+内流 细胞膜和骨架崩解 细胞死亡 谷氨酸 释放 受体
血栓溶解和 血栓切除术 线粒体 损伤 凋亡 自由基 形成 酯解作用 花生四烯酸 生成 白细胞 聚集 炎症反应 再灌注 磷脂酶 开文通

6 神经血管单元

7 开文通®的独特性就在于其同时具有改善血液供应，改善微循环，促进代谢和神经保护的特性，这些特性作用在卒中后的各时段，干预卒中后神经损伤的多个环节，其他药物则不具备这样的多重效应。因此称开文通®是多环节，多时项的特异性神经保护剂。 开文通®的独特性就在于其同时具有改善血液供应，改善微循环，促进代谢和神经保护的特性，这些特性作用在卒中后的各时段，干预卒中后神经损伤的多个环节，其他药物则不具备这样的多重效应。因此称开文通®是多环节，多时项的特异性神经保护剂。

8 开文通®生理基础 抑制磷酸二酯酶 抑制腺苷酸摄取 离子通道效应 （PDE1）活性 阻断电压门控型神经元Na+通道 抑制细胞对细胞外腺苷酸摄取
腺苷酸减少谷氨酸的突触前释放 激动A1嘌呤受体使细胞膜高级化 抑制腺苷酸摄取 阻断电压门控型神经元Na+通道 抑制电压-依赖性Ca2+通道 离子通道效应 增高环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）水平 抑制磷酸二酯酶 （PDE1）活性 从生理基础的角度研究，发现开文通主要是通过抑制磷酸二酯酶活性、抑制电压依赖型钠离子、钙离子通道、抑制细胞对细胞外腺甘酸摄取等三方面作用来发挥改善脑代谢、改善微循环、选择性增加脑血流作用的。 首先，开文通抑制环鸟苷酸-磷酸二酯酶（选择性抑制Ca2+-钙调蛋白依赖性环鸟苷酸-磷酸二酯酶），但同时降低环鸟苷酸-磷酸二酯酶的活性。所以，环磷腺苷和环鸟苷酸浓度升高。而 各种膜的生理功能是由环磷腺苷调节的，通过某些特异蛋白的磷酸化，调节诸如蛋白合成，激素释放，膜的离子通透性，极化/去极化，突触传导和细胞内信息传递（第二信使）等基本生理机能。环磷腺苷不仅介导大多数生物胺的效应，还在诸如平滑肌收缩和心肌收缩调节，各种中枢神经系统功能和视觉过程中发挥重要作用。大脑中环磷腺苷浓度的升高提高了调节性6-磷酸果糖激酶的活性，从而加快了葡萄糖的代谢。开文通选择性增加血脑屏障对葡萄糖和氨基酸的通透性。大脑葡萄糖摄取也增加。耗氧量的增加证实了脑代谢的增强：静脉血氧含量下降，动静脉含氧量差值增大且氧的提取显著增强 。 开文通直接阻断电压门控型神经元Na+通道，且轻微抑制电压（和N-甲基-D-天(门)冬氨酸）-依赖性Ca2+通道，从而防止缺血和组织缺氧等病理过程中出现持续的非正常性细胞内高Ca2+浓度。 Na+通道的失活，相应的高极化和细胞内Ca2+浓度的降低将抑制突触前兴奋性神经递质（如缺血或组织缺氧下的谷氨酸）的释放总量。因而可显著缓解所谓的“谷氨酸兴奋毒性”。阻止Ca2+/钙调蛋白复合物的形成可在突触后阻断神经元不可逆损害中细胞内分子级联反应的启动（如Ca2+依赖性神经元蛋白酶如钙蛋白酶的活化）。这些效应对长春西汀的神经和脑保护作用至关重要。 开文通抑制腺苷酸的摄取。在组织缺氧和缺血条件下，当ATP降解导致细胞外腺苷酸浓度增加时，此特性显得尤为重要。腺苷酸通过激动突触后A1嘌呤受体引起高极化，从而减少Ca2+通过N-甲基-D-天(门)冬氨酸通道的内流。但在同样的作用机制下，腺苷酸（可能）减少谷氨酸的突触前释放。 cAMP 环腺苷酸，细胞内的第二信使 ，调节细胞代谢，提高神经细胞兴奋性、抑制血小板聚集，神经系统含量比其他组织高10－20倍。 cGMP 环鸟苷酸，细胞内的第二信使 ，拮抗环腺苷酸，舒张血管平滑肌。 PDE1 磷酸二酯酶1（英语：Phosphodiesterase,简称PDE）水解细胞内的第二信使（cAMP,环磷酸腺苷酸或cGMP,环磷酸鸟苷），加速cAMP或cGMP的降解。 阻断Na通道 减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散。 阻断钙通道 防止钙超载（细胞内Ca2+超载时，线粒体功能受到抑制，ATP产生障碍，同时钙蛋白酶、磷脂酶被激活，直接损伤细胞 ） 腺苷 神经元外腺苷浓度提高具有保护神经元作用 腺苷对对血小板作用：局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)增多。通过这一途径，血小板活化因子(PAF)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集受到抑制 Kiss B, Karpati E. Mechanism of action of vinpocetine Acta Pharm Hung. 1996; 66:

9 Confluence of Interstitial Space & Capillary Basement membrane
Astrocyte Tight junction Blood-Brain Barrier Synapse Confluence of Interstitial Space & Capillary Basement membrane

10 PET临床研究 —开文通®对卒中患者大脑的作用
治疗 12名中风患者，静脉滴注45分钟， 经颅多普勒超声(TCD) /单光子发射计算机体层扫描(SPECT) / PET 滴注前 滴注后 指标: 葡萄糖代谢: 脱氧葡萄糖-PET (FDG-PET) 大脑血流量: 六甲基丙二基胺肟-SPECT (HMPAO-SPECT) PET 分析: 以Volume-of-interest (VOI) 为基础 2005年最新发现，长春西汀与脑病外周苯二氮卓受体有竞争性结合作用。研究结果显示这一作用比以往常用的PK11195作用还强 B. Gulya´ s et al. / Journal of the Neurological Sciences 229–230 (2005) 219–223

11 单次静脉滴注治疗 治疗前 治疗后 病灶位置 t-test 处理后显著差异的区域 治疗后－治疗前
对慢性卒中患者缺血发作形成的相对健康的脑组织，长春西汀单剂量给药可以改善其葡萄糖摄取，并在一定程度上促进脑代谢。 水平切片中，左上为开文通®治疗前的葡萄糖代谢图，右上为开文通®治疗后的葡萄糖代谢图；左下显示了两者之间的差别，右下显示了显著性变化 右下图显示，长春西汀对病变半球，尤其是病变周围脑组织的葡萄糖代学有显著推动作用。 t-test 处理后显著差异的区域 治疗后－治疗前 Szaka´ll S, Boros I, Balkay L, Emri M, Fekete I, Kere´nyi L, et al. The cerebral effects of a single dose intravenous vinpocetine in chronic stroke patients: a PET study. J Neuroimaging 1998;8:197–204.

12 开文通®单次静脉滴注治疗 卒中病人人脑三维代谢图谱 治疗前 治疗后 图中彩色区域表示超过葡萄糖代谢阈值（40μmol/100g/min）
治疗前 治疗后 图中彩色区域表示超过葡萄糖代谢阈值（40μmol/100g/min） 结果显示，长春西汀单剂量滴注显著增大整个大脑，整个对侧半球和整个症状半球，特别是卒中部位及其周围皮质之外的区域的K1和K2速度常数（表示葡萄糖的摄取和释放速率）。此外，卒中区域k2速度常数显著增大，而k3速度常数（表示己糖激酶的活性）无显著变化。 Gulya´s B, Csiba L, Kere´nyi L, Galuska L, Tro´n L. The effect of a single-dose intravenous vinpocetine on chronic stroke patients. A PET study. Dordrecht7 Kluwer Academic Publishers; p. 291– 306.

13 最新的研究发现开文通®与损伤后活化的小胶质细胞中PBR(外周型苯二氮卓受体)有很强结合力,进而体现开文通®对病灶的选择性药理作用
开文通®机理新进展 最新的研究发现开文通®与损伤后活化的小胶质细胞中PBR(外周型苯二氮卓受体)有很强结合力,进而体现开文通®对病灶的选择性药理作用 This figure illustrates potential mechanisms of PBR increases in microglia. The process of activation, in response to neuronal insults, involves cytokine production by microglia. Since, pro-inflammatory cytokines may increase PBR (see text), it is possible that these cytokines act in an autocrine-paracrine fashion to increase PBR expression in microglia that are undergoing activation. The functions of PBR in microglia are unknown. It is possible that PBR plays a yet undefined role in several aspects of microglial function such as the regulation of cell death, proliferation, cytokine and free radical generation. Prog Neurobiol December ; 80(6): 308–322.

14 Nuclear Medicine and Biology 29 (2002) 753–759
A. The brain distribution of [ethyl-11C]ethanol. The picture shows the average of the stereotactically standardized individual PET images (n 3). Whole brain radioactivity values in the individual images were normalized to 100%. In the present and the following panels all the slices are horizontal slices in stereotactic convention, z 2mm [8]. The position of the horisontal image slices (a-d) are shown in a sagittal section of the monkey brain, displayed in the small panel in the right side. B. The brain distribution of [ethyl-11C]vinpocetine. The picture shows the average of the stereotactically standardized individual PET images (n 4). Whole brain radioactivity values were normalized to 100% similarly to panel a. C. The difference image of the distribution of [ethyl-11C]vinpocetine and 1-[11C]ethanol. Differences larger than 20% are displayed in the image. D. MRI brain scan of one of the monkeys used in the experiments. Nuclear Medicine and Biology 29 (2002) 753–759

15 MRI brain scan of one of the monkeys used in the experiments
MRI brain scan of one of the monkeys used in the experiments. This and the following pictures show stereotactically standardized individual MR or PETimages of the monkey brain in Talairach stereotactic convention, z=2 mm. (B) MRI scan, horizontal slice, z=10 mm. In yellow: the contours of the cerebellar volume of interest (VOI) used as the reference region for determining binding potential (BP) values. (C)The brain distribution of [11C]PK11195 in baseline condition. (D) The brain distribution [11C]PK11195 in the pretreatment condition following pretreatment with 3 mg/kg vinpocetine. (E) The brain distribution of [11C]vinpocetine in baseline condition. (F) The brain distribution of [11C]vinpocetine in the pretreatment condition following pretreatment with 1 mg/kg PK (For interpretation of the references to colour in this figure legend, the reader is referred to the web version of this article.)

16 Journal of the Neurological Sciences 264 (2008) 9–17

17 研究和临床应用证实： 缺血性卒中的病理生理机制十分复杂，但自由基、凋亡、炎症反应、兴奋性氨基酸和Ca2+超载等因素，共同导致了脑组织坏死
中枢神经系统内的外周型苯二氮卓受体（PBR）主要分布在小胶质细胞线粒体外膜，参与调控神经类固醇的合成以及神经元的凋亡过程 作为一种强有力的、特异性的PBR受体，长春西汀显示了对胶质细胞功能修复的药理学活性 长春西汀通过改善缺血病变区域的血流动力学、血液流变学的特性和促进缺血区域的氧和葡萄糖的代谢，从而达到改善大脑功能和对损伤神经元细胞的保护作用 对缺血性卒中治疗的安全性和有效性的循征医学证据的研究已经开始

18 Chinese Assessment for Vinpocetine In Neurology
CAVIN 长春西汀在神经损伤中的治疗 协助单位：瑞密斯医药 匈牙利吉瑞大药厂 瑞典Karolinska Institute

19 长春西汀对中枢神经系统 外周型苯二氮卓受体(PBR)的作用的探讨
CAVIN研究的组成 神经元细胞的基础研究 临床治疗意义的研究 长春西汀对中枢神经系统 外周型苯二氮卓受体(PBR)的作用的探讨 长春西汀(开文通)治疗 急性脑梗死随机、开放、多中心对照研究

20 长春西汀对中枢神经系统 外周型苯二氮卓受体(PBR)的作用的探讨
CAVIN 项目—基础研究 长春西汀对中枢神经系统 外周型苯二氮卓受体(PBR)的作用的探讨 主要研究者： 肖保国教授，复旦大学附属华山医院 复旦大学脑科学研究院

21 CAVIN 项目—基础研究 立题依据 中枢外周型苯二氮卓受体（PBR）在人类免疫、衰老、神经系统病变中起着重要的作用，并参与细胞凋亡过程。

22 CAVIN 项目—基础研究 研究内容 正常和炎性环境下小胶质细胞PBR的表达 长春西汀结合对小胶质细胞PBR的影响
长春西汀作用对小胶质细胞的影响 长春西汀与PBR作用的信号通路 PBR-小胶质细胞对神经元的作用 PBR-小胶质细胞条件培养液对神经元的作用 PBR－小胶质细胞与神经元共培养

23 主要研究者： 张微微教授 中国人民解放军北京军区总医院
CAVIN 项目—临床研究 长春西汀（开文通®）治疗 急性脑梗死随机、开放、多中心对照研究 主要研究者： 张微微教授 中国人民解放军北京军区总医院

24 试验设计 CAVIN 项目—临床研究 采用随机、开放、多中心、对照的方法 急性脑梗死患者作为研究对象 长春西汀ADD-ON治疗方案
改良Rankin量表、MMSE量表NIHSS量表和ADL量表结合经颅多普勒超声(TCD)进行疗效评价 观察周期10-14天 病理数量：试验组600例，对照组200例

25 CAVIN 项目—临床研究 给药方案 合并用药：
试验组:开文通（长春西汀注射液）30mg稀释于生理盐水中，缓慢静脉滴注，同时将胞二磷胆碱注射液0.4g稀释于生理盐水中静脉滴注，每天一次。同时患者每天口服阿司匹林75-100mg或波利维75mg，氯吡格雷50-75mg 合并用药： 对于有明显颅内高压患者应进行降低颅内压处理：渗透压脱水：可以使用20％ 甘露醇或者10％甘油果糖静脉点滴； 可以同时使用丹参注射液和银杏提取物等中药制剂， 对照组:将胞二磷胆碱注射液0.4g稀释于生理盐水中静脉滴注，每天一次。同时患者每天口服阿司匹林75-100mg或波利维75mg，氯吡格雷50-75mg

26 观察指标 CAVIN 项目—临床研究 主要疗效指标 次要疗效指标 安全性指标：实验室检查，不良事件 MMSE评分 改良Rankin量表
ADL NIHSS评分 经颅多普勒超声(TCD)检查：大脑中动脉(MCA) 、大脑前动脉(ACA) 、大脑后动脉(PCA) 、椎动脉(VA) 、基底动脉(BA)的血流速度(Vm) 、频谱形态、搏动指数（PI）、阻力指数(RI)等指标。 安全性指标：实验室检查，不良事件

27 开文通®处方信息 改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。 名称 主要成分 规格 适应症 开文通® Cavinton®
长春西汀 Vinpocetine 规格 针剂：2ml：10mg/支，10支/盒 片剂：10mg/片，30片/盒 适应症 改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。 简述开文通的处方资料