第四章 中药制剂的检查 06 药事管理.

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1 第四章 中药制剂的检查 06 药事管理

2 中药制剂的检查包括： 制剂通则检查 杂质检查 安全性检查 有效性检查

3 第一节 制剂通则检查 根据不同剂型的不同存在形式、不同给药途径、不同使用方法、不同释药方式，为保证药物的安全、有效、稳定，按照现行版中国药典的规定与要求，对中药制剂进行的理化检查和微生物学检查

4 一、药物的纯度 第二节 杂质检查 药物的纯净程度，由质量标准“检查”项下 的杂质检查来控制。
第二节 杂质检查 一、药物的纯度 药物的纯净程度，由质量标准“检查”项下 的杂质检查来控制。 杂质 药物中除了具有治疗作用的活性成分和加入的各种辅料外的其他物质。

5 化学试剂不能代替药品使用 药用规格和化学试剂规格 只有符合药物纯度要求的药物、辅料、试剂，才属药用规格。
化学试剂的纯度——是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用. 化学试剂不能代替药品使用

6 二、来源 中药材原料中带入 生产制备过程中引入 贮存过程中受外界条件的影响使中药制剂的理化性质改变而产生

7 三、分类 一般杂质是指自然界中分布广泛，在多种药材的采集、收购、加工以及制剂的生产或贮存过程中容易引入的杂质。
如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐等。 特殊杂质是指在特定制剂的生产和贮存过程中，根据其来源、生产工艺及药品的性质有可能引入的杂质。 如附子理中丸中的乌头碱。

8 四、杂质的限量检查 杂质的限量 药物中杂质的最大允许量；在不影响疗效、不发生毒性的前提下，允许药物中存在有一定量的杂质，这一允许量被称为杂质的限量。 限量检查 不要求测定含量，只要求指出杂质的含量是否超过限量。 限量表示 百分限量 %；百万分之几 ppm

9 杂质检查方法(限量检查法) 三种检查方法 比较法 灵敏度法 标准对照法

10 对照法（纳氏比色法） 合格：色样〈 色对 供试药物溶液 比较反应结果 标准溶液
相同条件下 比较反应结果 标准溶液 现象：颜色、沉淀 合格：色样〈 色对 标准溶液：一定量与被检杂质相同的纯物质或其他对照品配制成的溶液

11 比较法 将杂质的测得量或信号相应值与一标准数值比较，从而判断含量是否合格。
灵敏度法 在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，观察有无正反应出现，即从该测定条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。

12 杂质限量计算方法 杂质限量= 杂质最大允许量 × 100% 样品量 L= V × C × 100% S L — 杂质限量

13 阿胶砷盐的检查 取本品2.0g，加氢氧化钙1g，混合，加少量水，搅匀，干燥后先用小火烧灼使炭化，再在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3mL与适量水使溶解成30mL，分取溶液10mL，加盐酸4mL与水14mL，依法检查其砷盐（中国药典2005版附录ⅨF)。如果标准砷溶液（每1mL相当于1μg的As）取用量为2mL，杂质限量的计算方法如下， V × C L= × 100% S 2mL×1.0×10-6g/mL = × 100% =3 ppm 10 2.0g× 30

14 黄连上清丸中重金属检查 取本品5丸，切碎，过2号筛，取适量，称定重量，照炽灼残渣检查法（中国药典2005版附录ⅨJ）炽灼至完全灰化。取遗留的残渣，依法检查（中国药典2005版附录ⅨF第二法），含量金属不得过百万分之二十五。如果标准铅溶液（每1mL相当于10μg的Pb）取用量为2mL，供试品取样量为 V × C S= L 2mL×10×10-6g/mL = =0.8 g

15 第三节 一般杂质检查方法 一、氯化物检查法 1.原理：利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银浑浊液，与一定量标准氯化钠在相同条件下生成的浑浊比较，不得更大。 2. 方法—— 对照法 水 稀硝酸10mL 供试品溶液 标准溶液（NaCl） 定容至40mL 5 min 硝酸银试液1mL 水 定容至50mL 比较 暗处

16 3.注意事项 标准NaCl溶液 10μgCl-/mL 50~80μgCl-/mL 5~8 mL标准溶液 浑浊梯度明显 硝酸 用量10mL
目的：1. 避免弱酸银盐↓的形成而干扰检查 2. 加速AgCl ↓的生成并产生较好的乳浊 观察 暗处放置5min 黑色背景，从上向下观察

17 二、重金属检查法 1. 定义：实验条件下，能与S2-作用显色的金属杂质。Ag+、Hg2+、Cu2+等 以Pb2+为代表，出现机率大，体内积蓄中毒。

18 2. 检查法 第一法 （硫代乙酰胺法） 1）原理： 2）适用： pH 3.5 CH3CONH2+H2S CH3CSNH2+H2O 水解
H2S+Pb2+ PbS↓+2H+ 黄色→棕黄色 2）适用： 溶于水、稀酸及乙醇的药物，供试品不经有机破坏。

19 3）方法——对照法 4）注意事项： 醋酸盐缓冲液2mL 水 供试品溶液 标准溶液[Pb(NO3)2] 定容至25mL pH3.5
CH3CSNH2试液2mL 2min 比较颜色 4）注意事项： 标准Pb(NO3)2溶液：10μgPb2+ /mL 10~20 μgPb2+/27mL，取1~2mL pH 3.5 置白色背景上，自上向下透视观察 样品溶液有色，以稀焦糖或指示剂调标准溶液颜色

20 第二法 1) 原理 同第一法 2) 适用 在水、乙醇中难溶，或能与重金属形成配位化合物的有机药物。 3) 方法——前处理 + 第一法 △
1) 原理 同第一法 2) 适用 在水、乙醇中难溶，或能与重金属形成配位化合物的有机药物。 3) 方法——前处理 + 第一法 △ dH2SO4 500~600℃ 残渣 样品 瓷坩埚 灰化3 h 炭化 dHNO3 HCl 水 NH3试液 蒸干 M+Cl- △ 中和 醋酸盐缓冲液2mL 按一法操作

21 第三法 原理 2) 适用 难溶于稀酸而溶于碱性水溶液的药物。 3) 方法——对照法 OH- Pb2+ +Na2S PbS↓+2Na+
NaOH试液5mL 水 供试品溶液 标准溶液[Pb(NO3)2] 定容至25mL Na2S试液5d 摇匀 比较颜色

22 第四法(微孔滤膜法) 原理 同第一法 2) 适用 有色溶液或重金属限量低的药物 3) 方法——对照法 水 醋酸盐缓冲液2mL 供试品溶液
标准溶液[Pb(NO3)2] 稀释至10mL pH3.5 CH3CSNH2试液1mL 10min 铅斑比较

23 仪器装置滤器由具有螺纹丝扣并能密封的上下二部，以及垫圈、滤膜和尼龙垫网所组成。如下页图。
滤器示意图 A为滤器上盖部分。入口处应能与50ml注射器紧密连接；B为连接头； C为垫圈（外径10mm，内径6mm）；D为滤膜。直径10mm，孔径3.0μm，用前经在水中浸泡24小时以上；E为尼龙垫网（孔径不限），直径10mm；F为滤器下部，出口处套上一合适橡皮管。

24 三、砷盐检查法： 药品中微量砷（以As计算）的限量检查 (一) 古蔡氏法（Gutzeit）
(二) 二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法） (三) 白田道夫法 (四) 次磷酸法

25 (一) 古蔡氏法（Gutzeit） 黄色 棕色
1. 原 理　金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑,与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，判断砷盐的含量. 黄色 棕色

26 C: 导气管(外径8.0mm，内径 6.0mm)，全长约180mm D/E :具孔（孔径6.0mm）的有机玻璃旋塞
古蔡氏法检查砷装置 A: 100ml标准磨口锥形瓶 B: 中空的标准磨口塞 C: 导气管(外径8.0mm，内径 6.0mm)，全长约180mm D/E :具孔（孔径6.0mm）的有机玻璃旋塞 HgBr2试纸 醋酸铅棉60mg (装管高度6-8cm) 去极化作用？

27 2 操作 ① 导气管B中装入醋酸铅棉球 ②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸
2　操作 ① 导气管B中装入醋酸铅棉球 ②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸 ③样品、对照品分别置于检砷瓶中, 加盐酸5ml与水21ml, 再加2.5%碘化钾试液5ml 与0.3%酸性氯化亚锡试液5滴, 在室温放置10分钟 ④加锌粒2g, 立即将装妥的导气管 B 密塞于 A 瓶, 置25-40 ℃水浴中, 反应45分钟, 取出溴化汞试纸, 比较砷斑.

28 四、干燥失重： 药品在规定的条件下，经干燥后所减失 的重量，包括水分及其他挥发性成分。 检查方法
常压恒温干燥（烘干法）--受热较稳定的中药制剂 恒重：连续2次干燥后的重量差异不超过0.3mg 干燥剂干燥 –受热易分解或挥发的供试品 硅胶，五氧化二磷，硫酸等干燥剂 减压干燥—熔点低、受热不稳定及较难赶除水分的供试品

29 五、水分测定法 烘干法—不含或含少量挥发性成分的供试品 甲苯法--含挥发性成分的供试品 减压干燥--含挥发性成分的贵重药品 干燥剂：P2O5
气相色谱法--散剂、颗粒剂、丸剂、

30 六、炽灼残渣检查法 (硫酸灰分) 七、灰分测定 700℃－800℃ +硫酸 取样量由炽灼残渣限量决定,一般1~2 g
缓慢灼烧 将残渣留作重金属检查时, 500℃－600℃ 七、灰分测定 总灰分 500℃－600℃ 灰烬 +盐酸溶解 过滤 滤渣 灼烧 酸不溶性灰分

31 第四节 特殊杂质检查 大黄中土大黄苷的检查 阿胶中挥发性碱性物质检查 乌头中乌头酯型生物碱检查 马兜铃中马兜铃酸检查

32 大黄流浸膏中土大黄苷的检查 取本品适量，加甲醇2 ml，温浸10分钟，放冷，取上清液10µl，点于滤纸上，以45%乙醇展开，取出，晾干，放置10分钟，置紫外灯（365nm）下检视，不得显持久的亮紫色荧光。

33 有机溶剂残留量检查 大孔吸附树脂有机残留物检查 检查方法中国药典一般采用气相色谱法

34 第五节 农药残留量检查 常用农药 有机氯类：艾氏剂、六六六、氯丹、DDT、狄氏剂等 有机磷类：三硫磷、氯硫磷、蝇毒磷、内吸磷、敌敌畏、乐果等
氨基甲酸酯类：西维因（甲萘威） 二硫代氨基甲酸酯类：福美铁、代森锰、代森钠、福美双等 无机农药：磷化铝、砷酸钙、砷酸铅 植物性农药：烟叶和尼古丁；除虫菊花提取物和除虫菊酯（合成除虫菊酯）；毒鱼藤根和鱼藤根 其他：溴螨酯、氯化苦、二溴乙烷、环氧乙烷、溴甲烷。

35 农药残留量的测定 供试品的制备 残留农药的提取 提取溶剂：乙腈、丙酮 提取方法：索氏提取法和振荡提取法 样品纯化—液-液分配+柱层析分离
检测方法—色谱分离法 气相色谱法和高效液相色谱法

36 农药残留量的测定 有机磷农药残留量检查 十六种有机磷农药的气相色谱图 1-敌敌畏 2-速灭磷 3-久效磷 4-甲拌磷 5-巴胺磷 6-二嗪农
1-敌敌畏 2-速灭磷 3-久效磷 4-甲拌磷 5-巴胺磷 6-二嗪农 7-乙嘧硫磷 8-甲基嘧啶硫磷 9-甲基对硫磷 10-稻瘟净 11-水胺硫磷 12-氧化喹硫磷 13-稻丰散 14-甲喹硫磷 15-克线磷 16-乙硫磷 十六种有机磷农药的气相色谱图