组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 receptor antagonists

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1 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 receptor antagonists
组胺及其受体 组胺: Histamine 化学名: 4(5)-(2-氨乙基)咪唑 内源性活性物质 组胺呈碱性，分子存在互变异构现象

2 组胺 的合成 储存 释放 × 酞茂异喹 储存 组胺酸脱羧酶 Histamine Histidine 组胺 贮存在肥大细胞中 释放到细胞间液
组胺 的合成 储存 释放 × 酞茂异喹 组胺酸脱羧酶 Histamine 储存 Histidine 外界刺激（毒素／水解酶／食物／化学品） 组胺 贮存在肥大细胞中 释放到细胞间液 H1受体 H2受体 H3 H4受体

3 第四节 组胺H1受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 依据药物特点： 药物类型 代表药物 经典(第一代)H1受体拮抗剂 氯苯那敏 赛庚啶 苯海拉明
氯苯那敏 赛庚啶 苯海拉明 异丙嗪 非镇静性 抗组胺药 氯雷他定 阿伐斯汀 西替利嗪 阿斯咪唑 特非那定 第三代抗组胺药 咪唑斯汀 地氯雷他定 左西替利嗪

4 各类药物 特点 及代表药物 代表药物 药物类型 西替利嗪 哌嗪类 阿司咪唑 咪唑斯汀 哌啶类 赛庚啶 氯雷他定 三环类 氯苯那敏 丙胺类
阿司咪唑 咪唑斯汀 哌啶类 赛庚啶 氯雷他定 三环类 氯苯那敏 丙胺类 苯海拉明 氨基醚类 曲吡那敏 乙二胺类 代表药物 药物类型

5 乙二胺类 H1受体拮抗剂 具有如下基本结构： 式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基； Ar’常为苯基或2-吡啶基，
R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 特点: 抗组胺作用弱于其他结构类型 具有中等程度的中枢镇静作用 可引起胃肠道功能紊乱, 局部外用可引起皮肤过敏。 芬苯扎胺 phenbenzamine 美吡拉敏 mepyramine 曲吡那敏 tripelennamine 安他唑啉 antazoline

6 氨基醚类 H1受体拮抗剂 基本结构： 用Ar（Ar’）CHO- 代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分
对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 用途： 临床用盐酸盐 用作抗过敏药。治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、皮肤瘙痒等 也用于晕动病的治疗

7 茶苯海明 晕海宁 氨基醚类 H1受体拮抗剂 特点： 与8-氯氨茶碱成盐， 克服嗜睡、中枢抑制副作用
常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，部分药物在常用量时就可治疗失眠， 但胃肠道反应的发生率较低。 苯海拉明 diphenhydramine 茶苯海明 dimenhydrinate 司他斯汀 setastine 非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物 氯马斯汀 clemastine 茶苯海明 晕海宁 与8-氯氨茶碱成盐， 克服嗜睡、中枢抑制副作用

8 丙胺类 H1受体拮抗剂 具有如下基本结构： 乙二胺类中的ArCH2（Ar ’）N-被Ar（Ar’）CH-置换，
或将氨基醚类中的-O-去掉，成为丙胺类

9 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
1、结构特点 丙胺类抗组胺药物 化学名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺 顺丁二烯二酸盐 又名： 扑尔敏 药用消旋体 结构中含一个手性中心， S-（+）构型的优映体活性比消旋体强约2倍，急性毒性也较小， R-构型活性仅为消旋体的1/90。

10 氯苯那敏 Chlorphenamine 2、药理作用 药理作用： 较强的抗组胺药， 用量少，副作用小。 应用：
用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏、荨麻疹， 血管舒张性鼻炎、枯草热、接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。 副作用：嗜睡、口渴、多尿

11 丙胺类 丙胺类药物的结构修饰——引入不饱和双键——良好的抗组胺活性 吡啶环上增加亲水性基团——丙烯酸取代 lgP=0.33 分子呈两性离子
阿伐斯汀Acrivastine 第二代非镇静H1受体拮抗剂 治疗枯草热和风疹热 吡啶环上增加亲水性基团——丙烯酸取代 lgP=0.33 分子呈两性离子 无镇静作用 曲普利啶（Triprolidine） 几何异构体， E反＝1000Z顺 lgP=3.92

12 三环类 H1受体拮抗剂 上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂 基本结构：

13 三环类 H1受体拮抗剂 反式（E型）氯普噻吨 抗组胺药 氯普噻吨 异丙嗪 Promethazine
吩噻嗪类化合物 氯普噻吨 反式（E型）氯普噻吨 抗组胺药 顺式（Z型） 安定作用比反式大，为抗精神病药 赛庚啶 Cyproheptadine 酮替芬 Ketotifen 阿扎他定Azatadine 氯雷他定 Loratadine

14 三环类 H1受体拮抗剂 异丙嗪 Promethazine -CH2O-替代- CH=CH- -CH2CH2-替代-CH=CH-
-CH=CH- 替代-S- >C= 替代 -N- -CH2O-替代- CH=CH- 近羰基侧的苯环以噻吩环替代 -CH2CH2-替代-CH=CH- 吡啶环 替代 苯环 赛庚啶 Cyproheptadine 阿扎他定Azatadine 酮替芬 Ketotifen

15 不良反应：由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加
赛庚啶 Cyproheptadine 较强的H1受体拮抗作用（对外周H1受体选择性较高），并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用， 拮抗作用比氯苯那敏和异丙嗪强。 易吸收， 体内代谢物主要为季铵葡萄糖醛酸苷 化学名：1-甲基-4（5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基）哌啶 用途： 治疗荨麻疹、湿疹、过敏性皮炎&鼻炎、接触性皮炎等 不良反应：由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加

16 酮替芬 Ketotifen H1受体拮抗剂 & 过敏性介质释放抑制剂 很强的抗过敏作用 副作用也较强 应用：
用于治疗和预防各类哮喘和支气管痉挛 富马酸盐

17 1、结构特点 氯雷他定 Loratadine 与其他三环类抗组胺药的主要区别是： 用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，
化学名：4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 又名：克敏能、开瑞坦 与其他三环类抗组胺药的主要区别是： 用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构， 直接导致其中枢镇静作用的降低。 1、结构特点

18 2、药理作用 氯雷他定 Loratadine 药理作用： 强效选择性H1受体拮抗剂 第二代非镇静性抗组胺药
没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用 2、药理作用 对外周H1受体有很高的亲和力， 而对中枢H1受体的作用却很低 应用： 减轻过敏性鼻炎的症状， 治疗荨麻疹 过敏性关节炎等。 ★ 不良反应：有报道 可致心动过速。

19 地氯雷他定 Desloratadine 第三代抗组胺药 2001年上市 起效快、作用强 作用持久， t 1/2 = 17 ～ 24 h
CYP3A4 CYP206 第三代抗组胺药 2001年上市 起效快、作用强 作用持久， t 1/2 = 17 ～ 24 h 药物相互作用少 无心脏毒性 过敏性鼻炎、慢性荨麻疹

20 哌嗪类 非镇静 H1受体拮抗剂 基本结构： H1受体拮抗剂 用Ar（Ar ’）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，
两个氮原子环化为一个哌嗪环，构成了哌嗪类抗组胺药 高效、长效、低毒、非镇静性 西替利嗪 左西替利嗪 钙离子通道阻断作用 桂利嗪 氟桂利嗪 抗晕动作用 美克洛嗪 布克力嗪 氯环利嗪 平喘效果 H1受体拮抗剂 去氯羟嗪 其他特点 作用 药物名称

21 盐酸西替利嗪 cetirizine hydrochloride
亲水性基团——羧甲氧烷基 2HCl 西替利嗪 cetirizine 化学名：2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少。 服药后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。 绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。

22 特非那定 Terfenadine CYP3A4 中枢抑制药物研究发现的选择性外周组胺H1受体拮抗剂 第一个上市的哌啶类抗组胺药物
二苯基-4-哌啶甲醇 无活性 非镇静H1受体拮抗剂 无中枢副作用，无心血管不良反应 非索那定Fexofenadine 特非那定（敏迪） (Terfenadine) 中枢抑制药物研究发现的选择性外周组胺H1受体拮抗剂 第一个上市的哌啶类抗组胺药物 无中枢镇静作用 药效持久 FDA1998年撤市——心脏不良反应

23 咪唑斯汀 mizolastine 1、结构特点 N C H O F 结构特点： 1个芳环 3个含氮杂环 以C-N 键方式连接
分子中杂环部分含有2个胍基 分子结构相对稳定性 1、结构特点 化学名： 2-（（1-（1-（（4-氟苯基）甲基）-1H-苯并咪唑-2-基）哌啶基-4-基）甲基氨基）嘧啶-4（3H）-酮 又名： N C H 3 O F N-原子均为季铵、酰胺及芳环中， 碱性弱。

24 1、结构特点 2、药理作用 咪唑斯汀 mizolastine 具有双重作用 优于其他第二代抗组胺药物 对H1受体 高度特异性和选择性，
有效抑制其他炎性介质的释放 对AA诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用 1998年欧洲上市 治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹 N C H 3 O F 不良反应：极少， 不具中枢镇静作用 无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱， 未发现明显的心脏副作用。

25 组胺H1 受体拮抗剂 依据药物特点： 副作用 作用特点 代表药物 药物类型 经典H1受体拮抗剂 非镇静性抗组胺药 第三代抗组胺药
独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用 咪唑斯汀 地氯雷他定 左西替利嗪 第三代抗组胺药 心脏毒性（阿斯咪唑） 体重增加，转氨酶升高 与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应 长效、非镇静 氯雷他定 阿伐斯汀 西替利嗪 阿斯咪唑 特非那定 非镇静性抗组胺药 中枢抑制和镇静， 嗜睡、癫痫、皮疹、过敏性休克、 药物作用时间较短 氯苯那敏 赛庚啶 苯海拉明 异丙嗪 经典H1受体拮抗剂 副作用 作用特点 代表药物 药物类型

26 临床常用抗组胺药 1. 开瑞坦片 (先灵葆雅，氯雷他定) 息斯敏片（ 西安扬森, 阿司咪唑） 仙特明片（比利时联合化工集团, 二盐酸西替利嗪片） 皿治林缓释片（ 西安杨森 咪唑斯汀） 欣民立胶囊 （葛兰素史克 阿伐斯汀） 西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪） 敏迪片 （江苏联环药业股份有限公司(扬州制药厂) 特非那定） 富马酸酮替酚片 扑尔敏片（马来酸氯苯那敏） 喜舒敏片（北京紫竹药业 氯苯那敏 ）1.78

27 祝 进步！