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第14章 生醫光學與雷射
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14.1 前言 生醫光學的發展受惠於光電技術的進步以及對生物組織光學特性的了解；前者提供了越來越多可供使用的新工具，後者則指引著如何選用最適當的工具與方法。從工程觀點來看，前者並不限定應用的領域，醫學應用只是其中的一小部分。而從醫學觀點來看，後者才是決定如何能成功將光學科技轉變成醫學工程的重點。
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14.2 生醫光學與生物光子 國際光學工程學會 (The International Society for Optical Engineering (Society for Photo-Optical Instrumentation Engineers, SPIE)) 對「生醫光學」(biomedical optics) 的定義是「現代光學及光譜學在生物醫學上的應用」。生醫光學可以泛指所有利用電磁波能量於生物醫學研究與醫療的技術與儀器設備，或是較狹隘地只將電磁波限定在介於X光與微波之間的光譜範圍，也就是涵蓋紫外光 (10～250 nm)、近紫外光 (250～390 nm)、可見光 (390～780 nm)、近紅外光 (780～2500 nm) 與中遠紅外光 (2500 nm～1 mm) 的光波波段。
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普朗克在1900年成功地推導出能解釋黑體輻射光譜的公式，引發了量子物理的革命。黑體輻射 (black radiation) 是指任何溫度高於絕對零度的物體都會持續地輻射出電磁光譜的物理現象，而物體的溫度越高時，其所輻射的總能量也越大，主要的輻射波長也越短。依照史帝芬－波爾茲曼定律，物體的總輻射能量 與其絕對溫度 的四次方成正比：
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光能量在生物醫學上的應用，可以依照光能量的強或弱分為兩類，低能量的光主要用於檢測，就是藉由觀察穿透過生物組織光能量的改變得知生理參數的變化。高能量的光則主要用於治療方面，使用光的能量去改變生物組織的物理或化學性質。
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14.3生物組織的光學特性 了解生物組織的光學特性對生醫光學而言之所以重要，是因為要將光能量應用於生物醫學上，總是先得將光照射進入生物組織或樣本內，再測量反射或散射離開的光，藉由比較入射光與射出光之間的差異，或是單獨觀測射出光的變化，試圖得知生物組織內的各種可能的生理訊息。
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其次，當要從偵測到的光訊號分析解讀出生理訊息時，首先得確認發出這些訊息的來源位置，需要明確知道所測得數據的來源，才能避免在臨床上對測量值做出過度的解讀。
基本上，光所測得的生理訊號來源，必定是光線所曾行經的組織部位，射出光不會帶有光不曾穿透過部位的訊息，所以在左手不會量測到右手的生理訊息，除非是左右兩手帶有對等的訊息。一般物質的光學性質，也被簡約成幾個基本的代表參數，包括折射係數、吸收係數、散射係數與各向異性散射係數等。
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由於皮膚是人體最外層的器官組織，陽光中傷害性最強的紫外光首先會被角質層內的黑色素所吸收，以免高能量的紫外光穿透深入組織，干擾了內部細胞的生化反應。由於角質層是由死亡的細胞所堆疊而成，並不會受到紫外光的傷害，而基底層的基底細胞與色素細胞則不停的分化及製造黑色素，以補充持續剝落的角質層。
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對於能夠穿透進入真皮層的大量可見光中，短波長的可見光若是被組織所吸收，仍能干擾生物體內複雜的生化反應系統，所以真皮層演化成能反射可見光的結構。
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14.3.1光在生物組織內的傳遞 在圖 14.2中，分別舉例代表四種具有不同光學性質的物質，以說明光吸收與光散射對物質外觀的影響。
圖 14.2(a) 與 (b) 是吸光但不散射的物質，但分別具有弱與強的光吸收性質，並且直接反應在物質的顏色深淺上，由於不具有散射性質，所以後面的英文字母A雖然亮度不同但輪廓清楚且完整。 圖 14.2(c) 與 (d) 則是散射但不吸收光的物質，分別具有弱與強的光散射性質，散射性質較小的物質，當光照射進入生物組織時，在組織外表的界面上，由於內外介質的折射係數不同，會產生界面反射現象，若表面不平滑時，更會產生大量的散射性反射。
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14.3.2折射係數 光在真空中可以以每秒30萬公里的速度前進，但是如果進入水或玻璃等物質中，因為光波中的電磁場會與構成物質的原子交互影響，而減慢光波的行進速度。為了量化此一特性，所以定義了折射係數 (refractive index) 為真空中的光速與該物質中光速的比值。人體的肌肉與許多結締組織成分都含有超過60% 的水分，因為水的折射係數為1.333，而油脂的折射係數約為1.4，所以光波在組織內的速度也會減慢至與在水中相近的每秒20多萬公里。
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此係數對於生醫光學最主要的影響是，其非均質性造成了光在生物組織中傳遞時的散射。如果將甘油注射在真皮層中以排擠掉組織間液，就會因為膠原纖維束與甘油的折射係數較接近，而使皮膚變得透明而能看到較深層的細小血管，而隨著水份的逐漸地回滲，皮膚又會再回復成散射不透明狀。
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14.3.3光吸收 單一光子的吸收是一種微觀全或無的量子現象。
而一般所指的光吸收 (absorbance) 則是巨觀的現象。如果光吸收分子為純物質時，此一吸收比例即為物質的光吸收係數 (absorption coefficient, a)，光吸收係數值除了取決於物質的分子結構與樣本溫度之外，同一物質分子對不同波長光波的吸收係數也不相同，因而形成物質的吸收光譜。
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比爾－朗伯定律 (Beer-Lambert ‘s Law) 是許多光學化驗儀器的基本工作原理，主要是用於藉由量測樣本的光吸收程度以推算出其特定組成成分的含量。此定律的推導依據了幾項假設的條件：
受測樣本是透光且不具光散射性質的物質； 樣本中，光被吸收量與光亮度成固定比值，這個光吸收的比例就是光吸收係數。
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a 為薄層內光被吸收的比例常數，負號代表亮度降低
此一階微分方程式只需要有一個入射光強度的條件
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透光率 代表光束穿透過特定樣本後的穿透百分比例
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其中 為射入樣本的光亮度， 為穿透過樣本厚度 b 之後的光亮度， 為光吸收物質對光波長為 的光吸收係數，而 c 為樣本中光吸收物質的濃度。
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而比爾定律在應用上，最大的限制在於受測物質不能具有光散射性質，因為儀器使用時只能測量穿透光的亮度，當樣本具有光散射性質時，光檢測器並無法從單一穿透光亮度值分辨出所接收到的穿透光之中，所減少的光能量到底是被受測物質所吸收或是被散射而偏離了光檢測器，所以散射光將被視為光吸收的一部分而高估了受測物質的光吸收度，也因此比爾定律在基本上並不適用於有光散射性的物質。
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光散射 散射是生物組織常見的光學性質，散射的產生主要是由於生物組織顯微結構的複雜變化所造成折射係數的非均質性。而不同類型組織有不同的散射性質，在軟組織中，真皮層的散射性最強，肌肉組織中的肌纖維除了粗細相仿之外，走向排列都極為規則一致。有一個和散射有關的特別例子就是皮膚上的靜脈血管以及瘀青所呈現的藍綠色，血液中無論是血紅素或是帶氧血紅素都強烈地吸收藍光與綠光，可是皮下靜脈血管以及外滲到皮下的血液卻不呈現紅色。
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光散射性質與光吸收性質的量化有些相似，因為在透明顏料溶液中，光的被吸收會使光亮度隨著進入樣本的深度而減弱。但是光照射在純散射且無吸收性質的樣本時，光的逆向散射一樣會使光亮度隨著進入樣本的深度而減弱。所以依單純的光吸收或光散射現象所產生光亮度衰減曲線的曲率可分別定義出生物組織的光吸收係數 與光散射係數 。
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14.3.5非均向性散射 光波在生物組織內的散射包含多種的物理現象，當光被原子或分子所吸收，並再釋放出來時，是以雷利散射的方式進行彈性散射，也就是光的再發出方向是隨機的圓心對稱，而且光子能量沒有減少的改變，當散射方向與機率呈球心對稱時，則稱為均向性散射 (isotropic scattering)。反之，則稱為非均向性散射 (anisotropic scattering)。
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生物組織內大部分的散射都不是各向同性的。在一個紅血球微小的體積內就含有許多的血紅素分子，對於吸收較弱的紅光而言，血紅素分子各自都會吸收紅光產生雷利散射 (Rayleigh scattering)，而紅血球則會發生類似小水滴產生彩虹的米散射 (Mie scattering)。
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Henyey與Greenstein所使用的數學函數，其代表了往各方向角度散射的機率分布：
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生物組織的各向異性散射性質對於生醫光學應用的影響，主要是當組織樣本極薄或是極小的時候，以及當光源與光感測器之間極為接近的時候，若是使用各向同性的光擴散現象來預測光的逆向散射量，將會比實際量測到的逆向光散射量來得強。
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光穿透深度 光穿透深度 [optical penetration depth (optical thickness)] 經常被用來量化光能量進入組織的深度，但也常被誤以為是光進入組織的極限深度，實際上它只是代表光亮度減弱至表面入射光亮度的37% 時的深度，即使到了3倍的光穿透深度仍會有5% 的光亮度存在，參見圖 14.7。
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既然生物組織是兼具光吸收與光散射的物質，其穿透深度 便常被表示為吸收係數 與散射係數 之和的倒數：
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又被稱為總消逝係數 (total extinction coefficient)，而穿透深度的概念也只適用於長與寬遠大於穿透深度的面光源。
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光熱效應 當高能量的雷射短時間照射在生物組織上，光能量會被吸收產生熱，產生一個與光亮度分布對稱的熱源分布 (見圖 14.8)，要量化評估吸收雷射光所產生的熱，須先以複雜的光傳播數學模型來求得組織內部的光亮度分布，也可得到對映的熱源分布。
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在實用上，對於光吸收度大、穿透深度淺的雷射波長，當照射時間短時，可以使用較簡易的方法獲得到近似的結果，以評估應該使用的光能量強度。
其中 為高斯光束中央點的亮度， 為與中心點的距離， 為光束半腰寬 (beam waist)。 吸收係數 為光被吸收轉換成熱能的比例，所以光所產生的熱源分布 即為：
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其中， 為組織密度而 為組織的比熱。
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脈衝光 脈衝光 (intense pulsed light) 是能夠在數微秒至數毫秒的極短時間內發出超高亮度的光源，傳統上常做為照相機閃光燈與雷射的激發光源，其基本原理與日光燈管相同，但是以更高的電壓與電流來驅動，並且在極短的瞬間釋出高密度光能量。圖 14.10顯示深色色素存在位置附近的光亮度因被吸收而較暗，但由溫度的分布來看，基本上與組織內的光亮度分布一致，但在色素存在部位則因大量吸收光能量而產生高溫。
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在理論上，雖然物質吸收光能轉為熱能可以使用低亮度而長時間的照射條件，或是使用高亮度而短時間的照射條件，只要亮度乘以時間的總光能量一樣，所轉換成的熱量應該是相等的。
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雷射原理與特性 高同調性雷射光源 (light amplification by stimulated emission of radiation, Laser) 出現。要產生雷射光，首先要在具有亞穩態的材料上大量地激發電子，以產生激發態電子數目反而多過於基態電子數目的居量反轉 (population inversion)，並使用前後兩端具有平行面鏡的光波共振腔，讓受激發輻射的同調光子，在同一個軸向上以駐波方式共振，並如雪崩般地累積增強至穿透鏡面發射出同調的雷射光，因為所發射出的光束具有相當高的平行度與指向性，故光束的能量能維持很長的行進距離而不會散失。
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雷射稍蝕 使用雷射做為手術工具進行生物組織的燒蝕或移除時，可以依不同光波長與不同能量的給予方式來控制其移除組織的機制，這些機制可分成光熱燒蝕、光機械燒蝕與光化學燒蝕三種。 光熱燒蝕：光熱燒蝕 (photothermal ablation) 是用高亮度的可見光或紅外光波長的雷射，以較長的時間照射生物組織，組織因為吸收光能產生熱能，而逐漸升高組織溫度導致熔解與蒸發。外科手術常用的二氧化碳雷射，便是利用組織中的水份對波長10.6 μm的紅外光有極強烈地吸收，進而產生高熱，但也因為高溫與水份的蒸發，而容易產生表面碳化現象，
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光機械燒蝕：光機械燒蝕 (photomechanical ablation) 是用極高亮度的可見光或是近紅外光雷射來進行，其作用較近似於使用微波爐來加熱，熱不是從表面傳入，而是從有光能量穿透進入的體積發出熱能，再向下傳導開來。
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光化學燒蝕：光化學燒蝕 (photochemical ablation) 是使用光子能量高的紫外光雷射照射生物組織，光能量直接被吸收而切斷分子的共價鍵結，產生以離子化為主的化學反應，並且由表面開始移除極淺層的少量組織，而不是產生只會使分子鍵振動並發熱的反應。
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治療癌症的光動力治療是一種局部性的化學治療，其原理雖然也是利用光化學效應，但使用的光子為較低能量的紅光或近紅外光，而且使用的光功率較低，所以不會有燒蝕作用。進行光動力治療時，須先將未活化的光敏化學治療藥物注射進入病患體內，稍後再以激發光照射病灶部位，讓進入腫瘤病灶內的藥物吸收激發光產生光化學反應，以切斷藥物的分子鍵結，形成具有強氧化性的自由基，從而破壞癌細胞或阻礙其內部的生化反應。
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14.5 光電醫學檢測 光電醫學檢測主要是利用低能量的光源照射進入人體特定的部位，再量測其反射光或穿透光，藉由檢測光的物理性質改變，進而得知人體組織內相對應的物理或化學變化。因為光能量較低而不至於對所檢測部位的組織產生物理性或化學性的變化，而導致受測參數的變化，獲得不正確的量測結果。
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14.5.1光譜測量儀器 臨床常用的生醫光譜儀器包括有火燄光度計 (flame photometer)，可以測得鈉、鉀、鈣等金屬離子濃度。分光光度計 (photospectrometer) 與自動分析儀 (Autoanalyzer) 則可用以對人體血清、血漿、腦脊髓液、汗液與尿液等體液中，其他如液相與氣相色層分析儀 (chromatograph) 也都常配合著光譜儀的使用。
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1.連續光譜光源 2.分光儀 3.反射光柵 各個波長的散射角度可以依布拉格的繞射方程式來計算： 其中 為色散反射的繞射序號， 為光波長， 為溝槽的間距， 為入射角， 為反射角。
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要使用光譜儀來量測樣本的吸光度，需先測得入射光與穿透光兩項光亮度值，才能夠代入比爾定律中計算吸光度。如果光譜儀的設計只有一道光束與一個樣本槽，就必須先測量只有溶劑樣本的穿透光來做為入射光亮度，再改換成未知濃度的樣本來測量穿透光亮度，見圖 14.14(a)。
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另外有一類光譜儀是使用光感測陣列的分光儀，連續光譜的白光是從狹縫或是光纖射入分光儀，同樣經過分光鏡的散光之後，展開成光譜並投射在光感測器陣列上，參看圖 14.15。
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最佳光吸收度：但是由於比爾定律中的入射光與穿透光亮度並非線性關係，光吸收度是定義為入射光除以穿透光之後再取對數值，因此在吸收度與穿透率的對照圖 (如圖 14.16) 中可以發現，在光吸收度很大的地方，穿透率只要有些許的改變，吸收度就產生比較大的改變；相反的，在吸收度很小的地方，穿透率必須有較大的變化，才會在吸收度的地方產生些許的改變。
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為了探討當光穿透率為多少時，可以測到最準確的光吸收值，可以依照比爾定律，列出光吸收度與透光率以及穿透光亮度的關係如下式：
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故由此公式得知，當吸收度 的條件下，也就是相當於透光率為37% 時， 才會有最小值，若以1% 的透光率量測誤差來計算所產生的吸收度相對比例誤差，其曲線將如圖 14.17所示。
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14.5.2脈搏血氧濃度計 在臨床應用上，脈搏血氧濃度計 (pulse oximeter) 已經廣泛地使用在急診室，監測危急病人的脈搏與供氧情形，以及監測手術房或加護病房中使用呼吸輔助器的病人，以便掌握氧氣的供給狀況。脈搏血氧濃度計也可以用在正常人身上。
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圖 14.19中的吸收係數光譜顯示血紅素與含氧血紅素都對藍光與綠光有極強烈的吸收，因此使血液呈現紅色，但在670 nm附近的紅色光譜範圍，血紅素對紅光的吸收度則是隨著含氧百分比例而有很大的差異，因而使血液的紅光反射呈現從暗紅到亮紅色的變化。
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脈搏血氧濃度計的成功主要應可歸功於兩項原因，第一是利用脈搏光訊號能夠自行抵消掉受測組織的個別差異性。
第二是使用光脈動的強弱訊號做入射光與穿透光時，所測量的少量動脈血液形同高光吸收度與低散射度的樣本，這個條件比較符合比爾定律只適用於無散射樣本的需求，所以能大幅提高測量的線性度與重現性，但是即使如此，脈搏血氧濃度計仍無法直接以比爾定律來計算得到血氧濃度值。因此在實用上，脈搏血氧濃度計仍需藉由血液氣體分析儀所量測到的動脈氧血紅素飽和度 (arterial oxyhemoglobin saturation, SaO) 做為校正的依據。
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1.脈搏血氧濃度計的誤差 這在多數正常人身上雖然適用，但對於一氧化碳中毒的病患，血液中將有極高的一氧化碳血紅素 (HbCO)，或是有過高變性血紅素 (metHb) 的病患，其正確的血氧飽和度計算公式應為：
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由於分母增加了兩項濃度值，使用 (14-28)式所得到的數值將比使用 (14-29)式的數值為高，所以在這些臨床上需要監測血氧濃度的病患身上使用脈搏血氧濃度計，將有高估血氧濃度值的情形，也就是會低估了病患的病情狀況。
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2.使用脈搏血氧濃度計的注意事項：當脈搏血氧濃度計受測者的血壓偏低或體溫降低導致血管收縮時，受測者的脈搏會減弱而不易測得脈搏，或是受測肢體有晃動或抖動的情況下，會產生不規則的脈動，在這些情況下，所測量到的血氧濃度值誤差都會比較大，一般的脈搏血氧濃度計大多採用光透射式探頭，所以應用上也局限於手指尖和耳垂等能夠透光的肢體部分。少部分的脈搏血氧濃度計有光反射式的探頭，可以平貼於額頭上，但是光穿透路徑不同於穿透式探頭，所以如果沒有另行校正，不能與其他主機混用。此外，指甲上的裝飾塗料或甲基藍與顯影劑等有色藥物的吸收光譜也會影響到測量結果。
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脈搏血氧濃度計雖然是被廣泛使用且安全的醫學儀器，但是仍舊有少數病患發生燒傷的案例，主要是因為長時間的配戴探頭，加上受測者的血液循環不良，使光源所產生的微熱持續累積所造成。
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14.5.3雷射都卜勒血流計 臨床應用上，雷射都卜勒血流計 (laser Doppler blood flowmeter) 可以用來測量皮膚的微血管血流速以了解皮膚組織微循環的灌流情況，也可用導管深入血管，或是以探針刺入深處測量血流速。
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其中 為光頻率， 為相對運動速度， 為受測物移動方向與波傳播方向之間的夾角， 為光速，
為介質的折射係數。 由於雷射光照射到具光散射性的生物組織中會產生多重散射，所以不只微血管的走向隨機，連散射光的行進方向都是隨機而不固定，參見圖 14.21。由於都卜勒頻率偏移的計算公式只能使用在單次散射的情形，對於隨機的多重散射完全無法適用。
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呼氣末二氧化碳濃度計 雖然二氧化碳與水都是空氣中對紅外光有強烈吸收的氣體，但是二氧化碳在波長4.26 μm的紅外光吸收峰剛好與水的紅外光吸收峰相互錯開，所以使用此一波長的光吸收度來測量二氧化碳濃度，便可以避免受到呼出空氣中所含飽和水蒸氣濃度隨室溫而改變的影響。基本的二氧化碳探頭結構如圖 14.23(a) 所示。紅外光光學量測儀器的光源、透鏡、樣本槽，和光感測器等元件的特性都不同於可見光光學量測儀器的元件，所以二氧化碳探頭元件的規格與材質都需經過特別的挑選。
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根據韋恩偏移定律 (Wein’s displacement law)，黑體輻射光譜的波峰波長與溫度的乘積為常數：
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14.5.5耳溫計 耳溫計 (thermometer) 是一種方便且迅速的溫度量測儀器，其基本原理是基於人體控溫中樞的下視丘與耳膜有相同的血液供應來源而且兩者的位置又極為相近，所以藉由測量耳膜的溫度就可以得到穩定可靠的身體核心溫度。按照黑體輻射原理所述，人體37°C的體溫會輻射出的紅外光能量主要約在波長 7～14 μm的光譜範圍之間，若有能力偵測紅外光便能以非接觸的方式來快速測得人體的體溫。
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黃疸計與藍光照射療法 新生兒的黃疸現象很常見，有許多是因為肝中的膽紅素尿甘酸基轉移 無法有效率地將膽紅素 (bilirubin) 排出體外。因此當過多的膽紅素累積在體內時，膽紅素在460 nm的藍光吸收峰會減少藍光在皮膚的逆向散射，所以皮膚看起來呈現與藍色互補的黃色。傳統的檢測方法是以毛細玻璃管吸取從嬰孩腳趾頭刺破擠出的鮮血，經過離心機分離血清與血球後，置於分光光度計中測量血清在460 nm的光吸收度以計算膽紅素的濃度。
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光同調斷層影像 一般電腦斷層影像所顯示的影像是人體對X光的吸收度分布影像，但光同調斷層影像 (optical coherence tomography) 所顯示的則是生物組織對光的散射度分布影像，所以基本上非常類似超音波的斷層影像，所顯示的是生物組織對超音波的散射度分布影像。
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光的干涉通常是先由同一個同調光源分出兩道光束，當讓兩道光束再度會合時，兩光波之間的相位差會依照兩道光束所走的光程差距來決定，相位差如為360° 就會產生建設性的幅度倍增，相位差如為180° 則會產生破壞性的幅度抵減。由於光波具有週期性，如果逐漸增長其中的一道光束的光程，每隔一個波長的距離，兩者之間的相位差會由0° 到360° 呈週期性的改變，而干涉光亮度也會同時有週期性改變，參見圖 14.24不同的同調光源 ((a)、(b)、(c)) 與相對應的干涉亮度隨光程差變化情形 ((d)、(e)、(f))。如果光源含有兩個不同光頻率的同調光，干涉光亮度將是兩種頻率的週期性干涉光的疊加，依照弦波的和差化積公式：
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如圖 14.24(b) 與 (e) 所示，疊加的亮度隨著光程差的改變將有兩種頻率與週期變化。
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14.6 結語 光既然是一種可強可弱的能量，生物組織或人體所能承受的光能量也就有一定的限度。國際非游離輻射保護委員會 (International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection, ICNIRP) 在其網站裡針對不同光波與電磁波範圍的非游離輻射都分別提供指引並免費提供下載 [14]。同時國際勞工組織 (International Labor Organization, ILO) 對於各種會使用雷射的職業場所也制定了一套完整的安全措施與規範，同樣也在其網站中提供各界做參考 [15]。
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