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肝硬化 （Cirrhosis of Liver,LC）
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1. 掌握本病的病因、临床表现、并发症、诊断和治疗原则。
讲授目的和要求 1. 掌握本病的病因、临床表现、并发症、诊断和治疗原则。 2. 熟悉本病的辅助检查、鉴别诊断。 3. 了解本病的发病机制、病理及预后。
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定义 (Definition) 是一种常见的由不同原因引起的，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性、进行性肝病。
临床上有多系统受累，以肝功能损害和门脉高压为主要表现。 晚期常出现消化道出血、肝性脑病、继发感染等严重并发症。 肝脏仅有纤维组织增生或仅有肝细胞结节增生均不能称为肝硬化。如先天性肝纤维化和局灶结节性肝细胞增生。
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病因 (Etiology) 工业毒物、药物 病毒性肝炎 (B,C, D,)占60%-80% 四氯化碳、磷、砷 急性肝炎-慢活肝-肝硬化
双醋酚酊、甲基多巴、异烟肼 遗传代谢性疾病 肝豆状核变性（Wilson’s disease） 血色病(iron overload) 免疫紊乱 自身免疫性肝炎 非酒精性脂肪性肝炎 原因不明（Cryptogenic）占5%-10% 病毒性肝炎 (B,C, D,)占60%-80% 急性肝炎-慢活肝-肝硬化 慢性酒精中毒：占15% 80g/d, 10年 乙醇g=酒量ml*酒精含量％*0.8酒精相对密度 血吸虫性肝纤维化 胆汁淤积: 肝内胆汁淤积(原发性胆汁性肝硬化) 肝外胆汁淤积 肝静脉回流受阻: Budd-Chiari Syndrome 慢性充血性心衰 缩窄性心包炎
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发病机制 肝硬化的演变发展过程 网状支架塌陷：广泛肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷。 再生结节形成：残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状肝细胞团。 假小叶形成：自汇管区和肝包膜有大量纤维结缔组织增生，形成纤维束，自汇管区-汇管区或自汇管区-中央静脉延伸扩展，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割。改建成为假小叶。 肝内血循环紊乱：血管床缩小、闭塞或扭曲，血管受再生结节挤压；肝内门静脉、肝静脉和肝动脉小支相互出现交通吻合支等，形成门脉高压。
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各种原因→肝细胞弥漫变性坏死,肝小叶纤维支架塌陷→纤维组织增生、肝细胞结节状再生→损伤与修复反复交替→肝小叶结构改建(假小叶)、肝血液循环途径改建, 肝变形、变硬→ 门静脉高压症、肝功能不全
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病理 形态学分类 小结节性肝硬化 大结节性肝硬化. 大小结节混合性肝硬化 直径多在 3～5 mm，不超过1 cm，最常见
酒精性，血色病，肝外胆管梗阻，肝静脉回流梗阻, 大结节性肝硬化. 直径 10～30 mm, 最大达50 mm 慢性丙肝、乙肝，al- 抗胰蛋白酶缺乏，原发性胆汁性肝硬化。 大小结节混合性肝硬化 大小结节混合。
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肝脏体积明显缩小，表面呈粗颗粒状。切面肝组织被分隔成大小不等的岛屿状，其间间隔较宽。
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肝硬化时其他器官病理改变 门脉高压和侧支循环开放 脾脏肿大 门脉高压性胃病和肠病 睾丸或卵巢、甲状腺、肾上腺皮质萎缩 其他
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病理生理 门脉高压症 发生机制： 门脉阻力增加:肝纤维化及再生结节对肝窦 及肝静脉的压迫.
门脉阻力增加:肝纤维化及再生结节对肝窦 及肝静脉的压迫. 门脉血流量增多:肝功能减退导致多种血管 活性因子失调,心输出量增加和低外周血管阻力的高动力循环状态.
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表现为 脾肿大：脾功能亢进 侧支循环建立和开放： 食管静脉曲张:胃左V-食管V、肋间V、奇V 腹壁静脉曲张：脐V-腹壁V 痔静脉扩张：直肠上V-直肠中、下V 腹水：是LC最突出的临床表现
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图示侧枝循环建立和开放
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腹水形成的机制：钠、水的过量潴留 门脉高压：淋巴液生成增多,漏入腹腔;内脏血管床静水压增高;
低白蛋白血症: <30g/L；血浆胶体渗透压下降; 有效血容量不足：内脏动脉扩张,激活交感神经系统、肾素_血管紧张素_醛固酮系统,水钠潴留; 抗利尿激素增多：致水重吸收增多； 其他因素:心房钠尿肽不足;
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图示腹水形成
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临床表现 （Clinical features）
肝硬化的临床表现多样，起病常隐匿，病情进展缓慢，可潜伏3～5年或10年以上，少数因短期大片肝坏死，3～6个月可发展成肝硬化。 临床上分为肝功能代偿期和失代偿期
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代偿期 症状较轻、缺乏特异性 疲乏无力、食欲减退，腹胀不适、恶心、上腹隐痛、轻微腹泻 。间断性，因劳累或伴发病而出现，休息或治疗后可缓解
营养一般，肝轻度肿大，质地坚硬或偏硬，无或有轻度压痛。脾轻-中度肿大 肝功能检查正常或轻度异常
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失代偿期 肝功能减退的临床表现 全身症状：营养差、消瘦乏力、皮肤干枯、肝病面容，可有不规则低热、夜盲、浮肿等
消化系症状：厌食，上腹部饱胀不适、恶心、纳差、腹胀、腹泻、黄疸等。症状的产生与门脉高压胃肠道淤血水肿、消化吸收障碍和肠道菌丛失调等有关 出血倾向和贫血：鼻衄、牙龈出血、皮肤紫癜、消化道出血。出血原因： a.肝合成凝血因子减少 b.脾功能亢进 c.毛细血管脆性增加
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内分泌紊乱 主要有雌激素↑ 、雄激素↓－男性患者常有性欲减退、睾丸萎缩、毛发脱落及乳房发育等； 女性有月经失调、闭经、不孕等；蜘蛛痣、毛细血管扩张、肝掌 肾上腺皮质激素↓ －皮肤色素沉着 继发性醛固酮↑和抗利尿激素↑－对腹水的形成和加重有促进作用 门脉高压症状 呕血.黑粪.血细胞三少.腹水.胸水.
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体征 肝病面容、面色黝黑、黄疸、肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育、腹壁静脉曲张、脾肿大、胸水、腹水等 肝触诊 早期：表面尚平滑,肿大,质硬边缘钝. 晚期：缩小,表面颗粒状，可触及结节.
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图示肝掌和蜘蛛痣
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图示男性乳房发育和腹壁静脉曲张
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并发症 食管胃底静脉曲张破裂出血：最常见原因 门脉高压性胃病 肝性消化性溃疡
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肝性脑病：最严重并发症，表现为性格行为失常、意识障碍、昏迷。最常见的死亡原因 。
感染：肝硬化患者抵抗力下降，常并发细菌感染－肺部、胆道、败血症、自发性腹膜炎等 自发性腹膜炎----致病菌多为革兰阴性杆菌， 表现为腹痛、腹水迅速增长、腹膜刺激征等 。腹水检查如WBC>500×106/L或中性白细胞>250×106/L,即可诊断.
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肝细胞癌：多在病毒性肝炎肝硬化和酒精性肝硬化基础上发生。短期内出现肝迅速增大、持续肝区疼痛、肝表面发现肿块或血性腹水，应怀疑,CT可确诊。
电解质和酸碱平衡紊乱：低钠血症、低钾低氯血症和代谢性碱中毒
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肝肾综合症 (HRS)： 特征：自发性少尿或无尿,氮质血症,稀释性低钠血症和低尿钠 肾脏无明显器质性病理改变。
机理：关键环节是内脏血管床扩张,心输出量相对不足和有效血 容量不足,肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统被激活,导致 肾皮质血管收缩，肾皮质血流量和肾小球滤过率持续降低.
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HRS诊断 美国肝病学会诊断标准(2007年)： ①肝硬化合并腹水; ②血肌酐升高大于133umol/L; ③在应用白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2天后血肌酐不能降至133umol/L以下,白蛋白推荐剂量为1g/(kg·d),最大可达100g/d; ④无休克; ⑤近期未使用肾毒性药物; ⑥不存在肾实质疾病如蛋白尿>500mg/d、镜下血尿(>50红细胞/高倍视野)和/或超声检查发现肾脏异常。
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肝肺综合征: 指严重肝病、肺血管扩张和低氧血症组成的三联征。由于肝硬化时血管活性物质增加，肺内毛细血管扩张、管壁增厚，肺动静脉分流，致通气/血流比例失调所致。临床表现为呼吸困难和低氧血症.诊断依据:立位呼吸室内空气时动脉氧分压<70mmHg或肺泡-动脉氧梯>20mmHg,特殊影像学检查(超声心动图气泡造影.肺扫描及肺血管造影)提示肺内血管扩张.内科治疗多无效。 门静脉血栓形成:可出现剧烈腹痛、腹胀、血便、休克,脾脏增大和腹水增加.
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实验室和其他检查 血常规：贫血、血象三少 尿常规：有黄疸时胆红素、尿胆原增加。有时可见蛋白、管型和血尿。
肝功能试验：代偿期大多正常或轻度异常， 失代偿期多有全面损害，ALT、AST、胆固醇脂、白蛋白、γ-球蛋白、PT 。纤维化指标:PIIIP、透明质酸酶、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白。定量肝功能试验(评价肝储备功能):氨基比林、吲哚菁绿清除试验异常。 免疫学检查：自身抗体（ANA、AMA、SMA），乙、丙、丁型肝炎病毒血清学标记。
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腹水常规：漏出液 血清-腹水白蛋白梯度>11g/L SBP：漏出液与渗出液之间,PMN>250×106/L T B：淋巴细胞为主,腺苷脱氨酶增高. PHC：血性 影像学检查： X-Ray: 虫蚀样、蚯蚓状充盈缺损→食道静脉曲张 超声波：可显示肝脾大小、形态；门静脉与脾静脉内径；腹水 CT、MRI：显示左右肝比例 、肝脾表面状况、腹水
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内镜检查： 胃镜：直接窥见静脉曲张的部位、范围、程度、有无糜烂、出血等，对判断出血部位、病因有重要意义，并可行内镜下治疗 肠镜：痔静脉曲张及门脉高压性肠病 腹腔镜：可观察硬化肝脏的大体形态并取肝组织活检 肝组织活检：确定诊断、严重性、有无活动性肝炎、病因学诊断
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诊断 病史：肝炎、饮酒等 肝功能减退和门脉高压症的临床表现 肝脏质地坚硬有结节感 肝功能试验和影像学有阳性发现 肝活检有假小叶形成
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诊断标准 病毒性肝炎防治方案(2000年西安) 代偿期:指早期肝硬化,一般属Chil-Pugh A级.可有轻度乏力.食欲减退或腹胀症状,但无明显肝功能衰竭表现,血清白蛋白≥35g/L,胆红素<35umol/L,PTA>60 ％,血清ALT轻度升高,AST可高于ALT,GGT可轻度升高,可有门脉高压症,如轻度食管静脉曲张,但无腹水.肝性脑病或上消化道出血. 失代偿期:指中晚期肝硬化,一般属Chil-Pugh B.C级.有明显肝功能异常及矢代偿征象,如血清白蛋白<35g/L,A/G<1.0,明显黄疸,胆红素>35umol/L,ALT和AST升高,PTA<60％,可出现腹水.肝性脑病及门脉高压症引起的食管胃底静脉明显曲张或破裂出血.
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病因诊断：如：乙型病毒性肝炎肝硬化 病理诊断 病理生理诊断 (功能诊断) ：代偿期或失代偿期 并发症诊断：肝性脑病，上消化道出血等
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鉴别诊断 肝肿大鉴别诊断 慢性肝炎、肝包虫病、淀粉样变性、肝癌、血吸虫病、血液病。 腹水鉴别诊断
结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、慢性肾炎、腹腔肿瘤、巨大卵巢囊肿。 肝硬化并发症的鉴别诊断 上消化道出血：消化性溃疡、糜烂出血性胃炎、胃癌等 肝性脑病：低血糖、尿毒症、DM酮症、中毒、脑血管意外等 肝肾综合征：慢性肾炎、肾小管坏死、慢性肾盂肾炎、急性肾衰
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治 疗 无特效治疗 针对病因及加强一般治疗 失代偿期以对症治疗、改善肝功能和抢救并发症为主
治疗原则：应是综合性的，首先针对病因进行治疗，后期主要针对并发症治疗
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一般治疗 休息 饮食： 高热量，高蛋白质，高维生素，易消化软食； 肝功能显著损害或有肝性脑病先兆时，应限制或禁食蛋白质
有腹水时饮食应少盐或无盐； 禁酒、避免进食粗糙、坚硬食物，禁用损害肝脏的药物。 支持治疗: 静脉输入高渗葡萄糖液以补充热量，可加入维生素C、胰岛素、氯化钾等； 应特别注意维持水、电解质和酸碱平衡， 病情较重者应用复方氨基酸、白蛋白或新鲜冰冻血浆等。
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抗纤维化治疗 目前无肯定有效的逆转肝硬化的药物 中药 安络化纤丸
治疗原发病 防止肝脏炎症坏死,防止肝纤维化发展。对病毒复制活跃的病毒性肝炎肝硬化患者可予抗病毒治疗。 中华医学会肝病分会推荐治疗方案如下 1 慢性乙型肝炎 ⑴代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为：HBVDNA≥105拷贝／ml, HBeAg阴性者为HBVDNA≥104拷贝／ml,ALT正常或升高。
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积极抗病毒治疗可以减轻肝损害，延缓肝硬化的发展．美国肝病学会推荐治疗方案如下：
治疗目标是延缓和降低肝功能矢代偿和肝癌的发生．①拉米夫定：100mg,每日１次口服．需长期应用．②阿德福韦酯：10mg,每日１次口服．需长期应用．③干扰素：应慎用． ⑵矢代偿期乙型肝炎肝硬化患者，治疗指征为HBVDNA阳性，ALT正常或升高。抗病毒治疗只能延缓疾病进展，不能改变终末期肝硬化的最终结局．可用拉米夫定治疗，但不可随意停药．干扰素禁用． ２慢性丙型肝炎 积极抗病毒治疗可以减轻肝损害，延缓肝硬化的发展．美国肝病学会推荐治疗方案如下： ⑴肝功能代偿的肝硬化（Ｃhild-Pugh A级）患者，建议在严密观察下给予抗病毒治疗． １）PEG-IFNa联合利巴韦林治疗方案： PEG-IFNa－2a（派罗欣）180ug每周１次皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d,至１２周时监测 h
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HCVRNA: ①如HCVRNA下降幅度＜２个对数级，则考虑停药． ②如HCVRNA低于定量法的最低监测界限，继续治疗至４８周． ③如HCVRNA未转阴，但下降≥２个对数级，则继续治疗到２４周．如２４周时HCVRNA转阴，可继续治疗到４８周；如２４周时仍未转阴，则停药观察． ２）普通干扰素联合利巴韦林治疗方案： IFNa3-5MU,隔日１次肌内或皮下注射，联合口服利巴韦林１000mg/d,建议治疗到４８周． ３）不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用IFNa、复合PEG-IFGa,方法同上． ⑵肝功能矢代偿的肝硬化患者，禁用干扰素．
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腹水治疗 限制钠、水的摄入： 腹水患者必须限钠，给无盐或低盐饮食； 钠盐：500～800mg (氯化钠1.2～2.0g)／日
水：1000ml／d左右，显著低钠血症，500ml/日 利尿剂： 主要使用螺内酯（安体舒通）和呋塞米（速尿）；主张联合应用，比例100mg ：40mg，最大剂量：400mg/d ：160mg/d 原则：小剂量开始，速度宜缓，防止低钾及诱发并发症 体重下降<0.5kg/天 提高血浆胶体渗透压：定期、小量、多次输注新鲜冰冻血浆，白蛋白
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难治性腹水：经限钠水、利尿等常规治疗6周无明显好转。
应首先排除其他因素对利尿剂疗效的影响并予纠正，如水钠摄入限制不够、严重的水电解质紊乱（如低钾、低钠血症） 、肾毒性药物的使用、SBP 、肝癌、门静脉血栓形成等。 放腹水和输注白蛋白 禁忌症:严重凝血障碍、肝性脑病、上消化道出血 在1-2小时内放腹水4-6L,同时输注白蛋白 40g/次
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自身腹水浓缩回输： 是治疗难治性腹水的较好办法 5千～1万ml→500ml回输 禁忌症：感染性或癌性腹水
不良反应和并发症：发热、感染、电解质紊乱等
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腹腔-颈静脉引流 TIPS：经颈静脉肝内门体分流术 能有效降低门静脉压力 适用于食道静脉曲张破裂大出血、难治性腹水 易诱发肝性脑病 其他：前列地尔
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并发症的治疗 食管胃底静脉曲张破裂出血： 禁食、静卧、重症监护； 补充血容量、输血、纠正休克； 止血治疗：
药物止血：垂体后叶素及其衍生物特利加压素，生长抑素，凝血酶，奥美拉唑 三腔二囊管压迫止血 介入 内镜：硬化剂注射、静脉套扎术、喷洒或注射药物止血 手术治疗
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内镜下食管静脉套扎
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内镜下食管静脉套扎
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内镜下食管静脉套扎
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4 药物:普萘洛尔 收缩内脏血管,降低门静脉血流而降低门静脉压力.10mg/d开始,逐日加10mg,逐渐加量
预防再次出血 1 内镜下食管曲张静脉套扎. 2 内镜下食管曲张静脉硬化剂注射. 3 胃底静脉曲张组织胶注射治疗. 4 药物:普萘洛尔 收缩内脏血管,降低门静脉血流而降低门静脉压力.10mg/d开始,逐日加10mg,逐渐加量 至静息心率降为基础心率75 ％,或心率不低于55次/分. 合用5-单硝酸异山梨醇酯可能更好.
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预防首次出血: 对中重度静脉曲张伴有红色征的患者,1.口服普萘洛尔.2.慎重考虑内镜下食管曲张静脉套扎术或硬化剂注射.
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自发性腹膜炎： 早期、足量、联合应用抗生素，疗程足够长（用药48h复查腹水,如PMN减少一半以上为有效,继续至腹水WBC恢复正常数天后停药）.应选用对肠道革兰阴性菌有效、腹水浓度高、肾毒性小的广谱抗生素,第三代头孢菌素＋喹诺酮类 腹腔局部用药，放腹水或腹腔冲洗 加强支持治疗。静脉输注白蛋白:1.5g/(kg/d).2天.继1g(kg/d)至病情明显改善. 肝性脑病 肝肺综合征 肝移植术
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肝肾综合征： 去除诱因：迅速控制上消化道大量出血、感染等诱发因素； 严格控制输液量，量出为入，纠正水、电解质和酸碱失衡；
血管活性药物：如特利加压素、奥曲肽、前列地尔等，可改善肾血流量，增加肾小球滤过率；特利加压素联合白蛋白治疗是目前最有效的方法.特利加压素0.5-1mg/次.每隔4-6h1次,无效时可每2天加倍量至最大量12mg/d;白蛋白第1天1g/(kg.d).继20-40g/d(若血白蛋白>45/L或出现肺水肿时停用). TIPS.透析治疗.肝移植; 重在预防，避免强烈利尿、单纯大量放腹水及服用损害肾功能的药物等
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门脉高压症的手术治疗 肝移植术 适应症:根据EV程度、脾脏大小及脾亢程度、 上消化道出血的频度及危险性、门脉
及食管静脉压力、肝功能状态及肝硬化病 因综合考虑。 目的：降低门脉压力，消除脾功能亢进 方法：分流术、断流术、脾切除术 禁忌症：黄疸 、腹水、肝损害严重、有并发症者 肝移植术 可提高患者的存活率
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预 后 酒精性肝硬化、肝淤血引起的肝硬化较病毒性肝炎后肝硬化预后为好 Child-Pugh： A级最好， C级最差
死亡原因 : 肝性脑病、上消化道出血、继发感染、肝肾综合症
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复习思考题 1. 引起肝硬化的常见病因有哪些？ 2. 何谓肝功能代偿期和肝功能失代偿期？ 3. 肝硬化的诊断依据，应与哪些疾病相鉴别？
4. 肝硬化的常见并发症有哪些？ 5. 肝硬化病人为什么易并发原发性腹膜炎？ 6. 简述肝肾综合症的诊断及治疗原则。 7. 简述肝硬化腹水形成的机理？ 8. 简述肝硬化的临床特点 9. 肝硬化的治疗原则。
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病案分析 男性，40岁，10年前患过乙型肝炎。近3年全身乏力、食欲不振，常有齿龈出血，鼻出血，半年来来间断出现腹胀，下肢浮肿和少尿。近3天腹胀明显，腹部持续隐痛，发热。 查体：体温38.6℃，脉搏94次/分，呼吸20次/分，血压120/70mmHg。面色灰暗黝黑，巩膜轻度黄染。心肺无异常。蛙形腹，腹壁静脉显露。肝脏触不清，肝颈静脉回流征阴性，脾助下6 Cm，移动性浊音阳性。左侧腹部有局限性压痛，轻度肌紧张和反跳痛，肠鸣音5次/分。可见肝掌。
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腹水检查：淡黄色，比重 1. 021，蛋白 38g／L，李凡他试验阳性，细胞总数700×106/L，N 0. 80，L 0
腹水检查：淡黄色，比重 1.021，蛋白 38g／L，李凡他试验阳性，细胞总数700×106/L，N 0.80，L 0.20 。血:HBsAg（＋），HBeAg (－），HbcAb (＋），HbsAb (－），HBeAb（－）；ALT 67U/L ；血浆总蛋白 64g/L 白蛋白30g/L；Hb 103g/L,WBC 10.5×109/L，N 0.76,L 0.24, PLT 62×109/L 。 问题1： 诊断什么疾病，请写出诊断依据？ 问题2：该患者的治疗原则是什么？
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谢谢
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