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医学免疫学 自身免疫性疾病 Back
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一、概述 Autoimmunity:免疫系统对自身产生的免疫应答，正常情况下不对机体产生伤害。 正常生理活动 生理意义 本质 自身免疫应答
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2. Autoimmune disease 病理性 疾病状态 本质 自身免疫应答 机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，
医学免疫学 2. Autoimmune disease 病理性 疾病状态 本质 自身免疫应答 机体免疫系统对自身成分发生免疫应答， 造成自身组织细胞损伤和功能障碍，导 致疾病状态.
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天然抗体与病理性自身抗体 天然自身抗体 病理性自身抗体 其产生不依赖于外源性抗原的刺激 受抗原刺激形成 多为IgM类，偶见 IgG、IgA类 多为IgG类 具有广泛的交叉反应性 特异性强 低亲和性 高亲和性 参与清除降解的自身抗原及衰老细胞 引起自身免疫病
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自身抗体，Self-T造成组织损伤或功能障碍 病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关 反复发作、慢性迁移 女性多见 遗传
医学免疫学 3. 自身免疫病基本特征 自身抗体，Self-T 自身抗体，Self-T造成组织损伤或功能障碍 病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关 反复发作、慢性迁移 女性多见 遗传
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医学免疫学 4. 自身免疫病分类 器官特异 IDDM、MS 器官非特异 SLE、RA
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医学免疫学
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二、自身免疫病的免疫损伤机制 1、细胞膜的自身抗体引起细胞破坏性自身免疫病 2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫病
医学免疫学 二、自身免疫病的免疫损伤机制 1、细胞膜的自身抗体引起细胞破坏性自身免疫病 2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫病 3、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫病 4、自身抗体－免疫复合物引起的自身免疫病 5.自身反应性T淋巴细胞引起的自身免疫病
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II 型超敏反应所致的自身免疫病（1，2，3) 1.细胞膜的自身抗体（IgM、IgG）启动 自身免疫性溶血性贫血 血小板减少性紫癜
医学免疫学 II 型超敏反应所致的自身免疫病（1，2，3) 1.细胞膜的自身抗体（IgM、IgG）启动 自身免疫性溶血性贫血 血小板减少性紫癜 新生儿溶血
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医学免疫学 自身免疫性 溶血性贫血
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同种异型Ag— “自身Ag”— 半抗原— AgAb— + 自身抗体（IgG、IgM） ADCC、CDC、Mφ，嗜中性粒细胞 组织损伤 组织
医学免疫学 组织 细胞 同种异型Ag— “自身Ag”— 半抗原— AgAb— + 自身抗体（IgG、IgM） ADCC、CDC、Mφ，嗜中性粒细胞 组织损伤
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医学免疫学 新生儿溶血
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医学免疫学
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2.细胞表面受体自身抗体引起 Graves病 重症肌无力 糖尿病
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重症肌无力 *抗乙酰胆碱受体抗体 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室
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Graves’ disease（抗TSH-R抗体）
医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室
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医学免疫学 拮抗剂样 高血糖、糖尿病 抗insulin受体 抗体 激动剂样 低血糖
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3.细胞外成分自身抗体引起 肺出血肾炎综合症
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医学免疫学 肺——肾综合症 * 抗基底膜（肾、肺）IV 型胶原—抗体 上海第二医科大学免疫教研室
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4. 自身抗体——免疫复合物所致的自身免疫病 * III 型超敏反应 （1）SLE
医学免疫学 4. 自身抗体——免疫复合物所致的自身免疫病 * III 型超敏反应 （1）SLE 好发于青年女性（与雌激素有关） 累及多个组织器官：皮肤、关节、心血管、肾、肝、脑、浆膜、血 细胞 T细胞B细胞异常活化 高滴度自身抗体：ANA（抗DNA、RNA、RNP、组蛋白等）特异性不高 抗 ds-DNA抗体：特异性高，敏感性高 抗Sm抗体： 特异性高，阳性率低 循环免疫复合物，补体消耗 Th1/Th2平衡失调、细胞因子网络失衡 凋亡异常
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医学免疫学
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IC沉积 医学免疫学 C3a、C5b、C3b 肥大/嗜硷 中性 血小板 细胞 粒细胞 血栓 组织胺 水肿 组织损伤 缺血、出血 水肿 IC病
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医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室
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医学免疫学 （2）RA (2) RA
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5. 自身反应性T细胞所致的自身免疫病 * IV 型超敏反应 MS(多发性硬化） Th1、Tc、MBP EAE
医学免疫学 5. 自身反应性T细胞所致的自身免疫病 * IV 型超敏反应 MS(多发性硬化） Th1、Tc、MBP EAE IDDM（胰岛素依赖型糖尿病） Tc→β细胞
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医学免疫学 多发性硬化（multiple sclerosis, MS） 中枢神经系统脱髓鞘病变 致病性自身抗原：髓磷脂碱性蛋白（myelin basic protein, MBP） 外周血及脑组织中存在致病性T细胞克隆：识别MBP 致病性T细胞克隆：Th1型：IL-2、IFN-γ、TNF Th细胞、巨噬细胞浸润性炎症，神经髓鞘细胞死亡
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医学免疫学
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医学免疫学
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医学免疫学 胰岛素依赖性糖尿病 常发生于青少年，有家族遗传倾向 Th1细胞参加发病，可从病人体内分离出致病性T细胞 致病性T细胞大量分泌IFN-γ，使β细胞异常表达MHC-II分子 CD4+T细胞及CD8+T细胞浸润 IFN-γ、TNF、CTL造成β细胞破坏 动物模型 NOD鼠 致病性抗原决定簇：HSP65 致病性T细胞：HSP65反应性T细胞 T细胞疫苗：可抑制对胰岛β细胞的损伤
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医学免疫学 桥本甲状腺炎：自身免疫性甲状腺炎 血清中存在抗甲状腺球蛋白抗体 ：无致病性，有诊断价值抗甲状腺过氧化物酶抗体 致病因素：识别甲状腺细胞表面过氧化物酶的自身反应性T细胞 甲状腺病灶组织大量T细胞浸润 大量甲状腺细胞被杀伤 组织炎症、肿大、纤维化、硬化 分泌的T3、T4显著减少
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医学免疫学 三、自身免疫病的致病因素（机制） 抗原因素 隐蔽抗原释放 自身抗原改变 微生物：分子模拟 共同抗原→交叉反应 链球菌——肾、心
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2. 免疫系统方面的因素 MHC-II分子的异常表达 免疫忽视的打破 调节性T细胞的功能失常 AICD发生障碍 淋巴细胞的多克隆激活
医学免疫学 2. 免疫系统方面的因素 MHC-II分子的异常表达 免疫忽视的打破 调节性T细胞的功能失常 AICD发生障碍 淋巴细胞的多克隆激活 表位扩展
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FasL—Fas异常 自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS） FasL-Fas缺陷 自身免疫病 SLE
医学免疫学 FasL—Fas异常 自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS） FasL-Fas缺陷 自身免疫病 SLE FasL表达↑，破坏β细胞 → IDDM → MS
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医学免疫学 多克隆旁路激活 T耐受 SAg旁路激活 B活化
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决定簇扩展（determinants spreading） T细胞先后对数种epitope产生级联应答
医学免疫学 决定簇扩展（determinants spreading） T细胞先后对数种epitope产生级联应答 优势决定基 隐蔽决定基 抗原扩展 Ag T
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3. 遗传方面的因素 HLA等位基因与疾病相关性 HLA-DR3 重症肌无力、SLE HLA-DR4 类风关、IDDM
医学免疫学 3. 遗传方面的因素 HLA等位基因与疾病相关性 HLA-DR3 重症肌无力、SLE HLA-DR4 类风关、IDDM HLA-B27 强直性脊柱炎
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医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室
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医学免疫学 与自身免疫病发生相关的其他基因 C1q, C4基因缺陷：SLE DNA酶基因缺陷：SLE 突变的 CTLA-4：糖尿病等 性别
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四、自身免疫病的治疗原则 预防感染 免疫抑制 * 激素 抗炎 细胞因子 IL-4→EAE 特异性抗体 anti-TNF-α 类风关
医学免疫学 四、自身免疫病的治疗原则 预防感染 免疫抑制 * 激素 抗炎 细胞因子 IL-4→EAE 特异性抗体 anti-TNF-α 类风关 anti-CD4 RA anti-MHC II SLE、RA
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Autoreactive T cell M Synovial fibroblast Osteoclast Chondrocyte
IFN-, IL-17 IL-1, IL-15 IL-1, TNF- Chondrocyte Osteoclast MMPs, IL-6, IL-8, GM-CSF Cartilage and bone destruction TNF inhibitors IL-1 inhibitor IL-6 inhibitor Oral tolerance T cell vaccine MMPs T cell costimulatory blockers
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医学免疫学 6. 口服自身抗原 诱发自身耐受 耐受分离 II型胶原 RA HSP RA
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针对抗体可变区骨架（-）Ab1：治疗自身免疫病
针对抗体的抗原结合部位： 抗原内影像（+）Ab1：治疗AIDS，肿瘤
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