拟胆碱药物 陈百泉.

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1 拟胆碱药物 陈百泉

2 胆碱受体激动药 拟胆碱药是一类作用与Ach相似的药物。可分为胆碱受体激动药和抗胆碱酯酶药两类。
一、M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱、氨甲酰胆碱 二、M胆碱受体激动药：毛果芸香碱

3 一、M、N胆碱受体激动药 乙酰胆碱（acetylcholine, Ach）是胆碱能神经递质 【药理作用】

4 毛果芸香碱（pilocarpine, 匹鲁卡品）
二、M胆碱受体激动药 毛果芸香碱（pilocarpine, 匹鲁卡品） 毛果芸香（Jaborandi）是一种曾经用于诱导腹泻和出汗的草药，意味它有净化身体的作用。具有生物碱特性，叶子包含的精油用于生产匹鲁卡品。由于潜在毒性，这种草药已经很少用于医疗目的。

5 1、作用机制：直接激动M受体 2、药理作用：对眼睛和腺体作用最明显。 ⑴眼睛：①缩瞳 ② 降低眼内压 ③ 调节痉挛 ⑵腺体：分泌增加
3、临床应用：青光眼和虹膜炎 丁公藤碱——直接激动M受体，作为毛果芸香碱代用品。

6 抗胆碱脂酶药 抗胆碱酯酶药 抑制胆碱酯酶 突触间隙Ach 表现M及N样作用。 抗胆碱酯酶药可分为两类：
一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等； 另一类为持久性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。

7 一、易逆性抗胆碱酯酶药 1. 新斯的明（Neostigmine, Prostigmine）
特点：不易透过BBB，无中枢作用，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。 作用机制：可逆性抑制胆碱酯酶（ChE），使Ach大量堆积。 药理作用： ⑴ 产生M样和N样作用 ⑵ 对骨骼肌兴奋作用最强

8 为什么对骨骼肌作用强？ ①抑制ChE ② 直接激动骨骼肌N2
③ 促进运动神经末梢释放Ach 临床应用： ①重症肌无力 ②腹胀气和尿潴留 ③阵发性室上性心动过速④非去极化型肌松药过量中毒 不良反应： 副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。

9 其它抗胆碱酯酶药 毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林（eserine），主要局部用于治疗青光眼。因易透过BBB 脑内Ach 治疗老年性痴呆。 吡啶斯的明（pyridostigmine） 作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。 安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）：抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强，作用持续时间也较长，可口服给药。 加兰他敏（galanthamine）用于重症肌无力，但疗效较差。

10 经典药理学实验讨论 毛果芸香碱 新斯的明 毒扁豆碱 上述3个药物在切断动眼神经前后对猫瞳孔的影响有何变化？

11 二、难逆性抗胆碱酯酶药— 有机磷酸酯类 有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。 主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂。如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E1059）等。有些毒性更大如塔朋（taben)、梭曼(soman), 用于战争。

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15 1、毒性作用机制：与胆碱酯酶（ChE）结合，持续抑制ChE ,使体内Ach 大量堆积，产生一系列M样和N样症状
2、中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。 3、急性毒性： 轻症—M样症状为主 中度中毒—M样+N样症状 重毒中毒—M样+N样+CNS症状

16 （2）腺体 ：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。
1．M样症状 （1）眼 ：瞳孔缩小、视力模糊者。 （2）腺体 ：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。 （3）呼吸系统 ：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。 （4）胃肠道： 由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。 （5）泌尿系统：由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。 （6）心血管系统：M样作用可引起心率减慢和血压下降， 但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。

17 2．N样症状 神经节兴奋（交感和副交感神经节N1受体都被 激动）。其症状在胃肠道、腺体、眼等方面， 以胆碱能神经占优势；因此结果和M样作用一 致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势， 故常表现为心收缩力加强、血压上升。 N2受体激动 表现为肌束颤动，常先自小肌肉 如眼睑。、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身； 严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

18 3．中枢症状 有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。

19 三、ChE复活剂——碘解磷定 作用： 使磷酰化ChE游离，恢复活性。 与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续抑制ChE。
该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药。i.v, 氯磷定作用与碘解磷定相似，但副作用较小。i.v, i.m 【主要成分】乙酰胺、碘解磷定、硫酸阿托品、樟脑磺酸钠、毒素吸附剂等。     【适应症】主要用于各种家畜、宠物、野生动物、观赏动物：     1、有机磷类中毒（如敌百虫、敌敌畏、乐果、马拉硫磷、1605、1059等）。     2、氟及氟化物类中毒（如氟乙酰胺、氟乙酸钠、有机氟杀虫剂、鼠药等）。     3、氨基甲酸酯类中毒（如各种杀虫剂、除草剂等）。     4、对其它原因不明的中毒，有缓解症状，控制恶化的作用。

20 四、有机磷酸酯类中毒的防治 １、预防：加强管理 ２、急性中毒解救 ⑴消除毒物 ⑵使用解毒药 ①及早足量使用阿托品 ②同时使用ChE复活剂 ３、慢性中毒的治疗