本节内容： §3.3.1 概 述 §3.3.2 注射用冷冻干燥粉末的制备 §3.3.3 粉针剂的计量装置及原理

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1 本节内容： §3.3.1 概 述 §3.3.2 注射用冷冻干燥粉末的制备 §3.3.3 粉针剂的计量装置及原理
§3-3 粉针剂专用设备 本节内容： § 概 述 § 注射用冷冻干燥粉末的制备 § 粉针剂的计量装置及原理 § 粉针剂分装主机的结构

2 一、 概念 二、 粉针剂的制备方法 三、 粉针生产的特点 四、 粉针剂无菌生产工艺
§3.3.1 概述 一、 概念 二、 粉针剂的制备方法 三、 粉针生产的特点 四、 粉针剂无菌生产工艺 介 绍:

3 （一）注射用粉针是无菌操作法将经过无菌精 致的药粉分装于灭菌容器内制成的一种剂型。 又称注射用无菌粉末。粉针剂是注射剂的一种。
一、概念 （一）注射用粉针是无菌操作法将经过无菌精 致的药粉分装于灭菌容器内制成的一种剂型。 又称注射用无菌粉末。粉针剂是注射剂的一种。 （二）原因：凡是在水溶液中不稳定的药物，如 某些抗生素（青霉素G、先锋霉素类）及一些医 用酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A）及血浆等生物制 剂，均需制成注射用无菌粉末。

4 二、粉针制备的方法分类 （一）注射用冷冻干燥制品(在制剂工业,医学):
（二）注射用无菌分装产品: 对直接分装的原料,除应符合药典对注射用原料的各项规定外,还应符合下列要求: （1）粉末纯洁不含任何异物,配成溶液后应澄明; （2）粉末的细度或结晶适宜,便于分装; （3）无菌,无热原 注射液 → 除菌过滤 灌装 → 冷冻干燥 →冷冻干燥粉末 密封→注射用冻干粉末 无菌 无菌 无菌 原料 → 无菌粉末 → 分装 → 密封 → 灭菌 (详见药典) (如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法)

5 三、粉针生产的特点 （一）粉针剂绝大多数易于吸潮变质，故生产中要特别注 意设备的密封性能。 （二）粉针剂的分装是容积定量，因此对灌装机的要求
是：能适应各种性能粉状药物、调节精确、适用范 围大。 （三）粉针剂多数都不耐高温，因此不能进行成品灭菌而 是采用无菌操作以保证产品的质量。 （四）对粉针生产用的设备都应采用不锈钢或特种塑料制 成。要求生产用的设备必须无磨损、无异物脱落、 接触药物的部件亦不得使用润滑剂。

6 粉针剂的无菌生产工艺 胶塞 玻璃瓶 铝盖 白石居 酸洗 洗瓶 轧盖 自检 封腊 贴签 瓶签 装盒 无盐水 纸盒 冷却 硅化 盒贴 封盒
原料 药瓶 铝盖 白石居 酸洗 洗瓶 轧盖 自检 封腊 精洗消毒 自来水漂洗至中性 贴签 瓶签 红外线消毒 装盒 无盐水 澄明度检查 纸盒 说明书 冷却 硅化 质量检查 成品检查 成品检查合格证 消毒烘干 麻板箱 气流分装 螺杆式分装 盒贴 封盒 装 箱

7 四、粉针剂的无菌生产工艺 （一） 容 器 （二） 洗 瓶 （三） 干燥和灭菌 （四） 胶塞处理 （五） 铝 盖 （六） 分 装 包 括：

8 （一）容 器 简述如下： 一种是圆通形粉针玻璃安剖(20ml),瓶的部压有一道沟槽，以便使用时锯开。以禁止使用这些容器进行生产。
一种是带有胶塞的小瓶，又称西林瓶。现在粉针剂生产大都使用西林瓶。

9 （二）洗 瓶 1.超声波洗瓶 先用超声波预洗，再用过滤的蒸馏水洗干净。 按清洗玻璃瓶传动装置传送方式分类
分为水平传动型（如图）和行列式传动型（如图）。 2.刷洗 毛刷洗瓶机通过设备上设置的毛刷，去除瓶壁上的杂 物，实现清洗目的。 先用毛刷刷洗，再用过滤的蒸馏水冲洗干净。 . 3.气水洗瓶 用0.4MPa的水和0.4MPa的压缩空气多次冲洗.

10 瓶子冲洗 超声波清洗

11 CHXP 300超声波洗瓶机 送瓶机构：由电机、减速器、 输瓶网带、过桥、 喷淋头组成，是玻璃瓶排列并输送到清洗装置的传递机构。
送瓶机构：由电机、减速器、 输瓶网带、过桥、 喷淋头组成，是玻璃瓶排列并输送到清洗装置的传递机构。 清洗装置：由超声波换能器、送瓶螺杆、提升装置构成。 冲洗机构：由带机械手的转盘、冲洗摆动圆盘、喷针装置组成。 出瓶机构：由出瓶拨盘、导轨、传动装置构成。 主传动系统：由主电机、减速器、传动轴、凸轮、链轮系组成。 CHXP 300超声波洗洗瓶机 1. 送瓶机构；2. 冲洗机构；3. 出瓶机构；4. 床身；5. 主传 动系统；6. 清洗装置；7. 电气控制系统；8. 水气系统.

12 行列式传动型超声波洗瓶机

13 灭菌干燥设备的用途主要是对洗净后的玻璃瓶进行干 燥和灭菌，使其达到干燥、无菌和无热源。
（三）干燥和灭菌 灭菌干燥设备的用途主要是对洗净后的玻璃瓶进行干 燥和灭菌，使其达到干燥、无菌和无热源。 灭菌干燥设备型式常用的有两种，一种是柜式，另一 种是隧道式。 小批量生产：电热干燥箱180℃进行干燥和灭菌。 大批量生产：常使用隧道烘干机，对西林瓶进行连 接干燥和灭菌。 干燥灭菌温度为350℃符合GMP要求。

14 柜式电热烘箱 柜式电热烘箱一般应用在小量粉针剂生产的玻璃瓶灭菌干燥，也可用于铝盖或胶塞的灭菌干燥。
典型结构 ： 主要由不锈钢板制成的保温箱体、电加热丝、托架、风机、可调挡风板等组成。 工作流程 ： 洗瓶→进入方盘→再到烘箱→启动风机→升温→温度升至180度-保持 1.5h→完成灭菌干燥. 停止加热→风机继续运转→冷却瓶→当箱内温度降至比室温高15~20度时→烘箱停止工作→出瓶→转入下道工序. 柜式电热烘箱 1. 电机；2. 风机；3. 保温层；4. 风量调节板；5. 托架；6. 进风口；7. 挡风板；8. 电烙丝；9. 进风口；10. 进风调节板；11. 温度计

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16 隧道式灭菌干燥机 隧道式灭菌干燥机的特点： 从玻璃瓶输入→预热→加热→灭 菌干燥→冷却→至小瓶输出。 是连续进行的，自动化程度高。
生产能力高，适合大中型制药厂 粉针剂的大批量生产。 隧道式灭菌干燥机的种类： 根据加热方式的不同，分为红 外线辐射加热式和净化热空气 式两种。

17 （四）胶塞处理 西林瓶所用平顶胶塞： 0.3％盐酸溶液煮沸5~15min → 过滤后的自来水冲洗至中性(约需1~2h) → 过滤后的蒸馏水漂洗二次 → 甲基硅油硅化100℃，60min → 电热干燥灭菌120℃，3h → 冷却至室温20℃.

18 （五）铝盖处理(冲压生产，带有油污) 铝盖系由冲压生产，带有油污； 先用洗涤剂去除油污 →去离子水冲洗 干净→电热干燥灭菌120℃，1h.

19 （五）铝盖处理(冲压生产，带有油污) 铝盖系由冲压生产，带有油污； 先用洗涤剂去除油污 →去离子水冲洗 干净→电热干燥灭菌120℃，1h.

20 （六）分装 分装应在无菌室内进行： a. 空气温度 20±2℃ b. 空气相对湿度 40~60％ c. 空气洁净度 ＜1万级(分装工段局
部100级) e. 室内正压值 ~4毫米水柱

21 粉针剂的灌装生产流程图

22 粉针剂的灌装生产流程图

23 粉针剂灌封包装生产线 贴签 检查 封盖 加塞 分装 预热+消毒+冷却 清洗

24 分装加塞 加塞部分

25 § 注射用冷冻干燥粉末的制备 介 绍： 一、冷冻干燥原理 二、冷冻干燥制品的工艺和设备 三、冷冻干燥中常出现的异常现象及处理方法

26 一、冷冻干燥原理 概念：冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先 冻结成固体，然后在低温低压条件下从 冻结状态不经过液态而直接升华除去水
分的一种干燥方法。（三相图） 适用性：凡是对热敏感，在水中溶解不稳定的 药物可采用此制备。 原理：在低温低压下，利用水的升华性能而进 行的一种干燥方法。 直接 冰 水蒸气 → 抽走水蒸气

27 冷冻干燥就是根据该原理：冰 水蒸气→抽走水蒸气
水的物态三相图 OC是水和水蒸气的平衡曲线. OB是冰和水蒸气的平衡曲线 OA是冰和水的平衡曲线 其中O是三相平衡点，表示在这 个温度与压力时，冰、水、气三 相可同时共存。此时的精确温度 为 ℃（≈0.01℃），压强 为 4.579mmHg(≈4.6mmHg) 压力 A C （mmHg） 水 冰 压力和温度低于三相点时，物质可由固相不经过液相直接变为气相——升华 O 水蒸气 4.579 0.1 0.01 在OB线下升高温度或降低压力都可打破两相平衡，使整个系统朝着冰转化为水蒸气的方向进行。 B -60℃ ℃ ℃ 直接 温度 （ ℃） 冷冻干燥就是根据该原理：冰 水蒸气→抽走水蒸气

28 二、冷冻干燥制品的工艺和设备 对新产品一般包括： （二）冷冻干燥工艺过程与设备 （一）测定产品的共熔点
预冻→升华干燥→反复预冻升华法→再干燥

29 （一）测定产品的共熔点 新产品冻干时，先应测出其共熔点，然后控制冷冻温度在共熔点以下，以保证冷冻干燥顺利进行。
共熔点是在溶液冷却过程中，水和溶液同时析出 结晶混合物（低共熔混合物）时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析和电阻法。

30 （二）冷冻干燥工艺过程与设备 包 括： 预冻 　 ↓ 升华干燥 　 ↓ 反复预冻升华 再干燥

31 1. 预 冻 制品在干燥之前必须进行预冻，预冻温度应低于 产品共熔点10-20℃。 预冻方法有速冻法和慢冻法。
速冻法：就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降 到-45℃以，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形 成细微冰晶，制得产品疏松易落。 慢冻法：慢冻法形成结晶粗,但有利于提高冻干效率。 预冻时间：2~3小时.

32 适用于共熔点-10℃-20℃的制品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在10-15mm的情况。
2. 升华干燥 一次升华法: 适用于共熔点-10℃-20℃的制品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在10-15mm的情况。 a.将制品溶液在干燥箱内预冻至共熔点以下10-20℃，同时将 冷凝器内温度下降至-45℃以下，启动真空泵。 b.待真空度达到一定的值后，缓缓打开蝶阀。 c.当干燥箱内真空度达13.33Pa(0.1mmHg)以下关闭冷冻机.(降压) d.通过加热系统缓缓加温，供给制品在升华过程中所需的热量，使冻结产品的温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽。然后转入再干燥阶段。（升温） 〔0.1mmHg , -20℃〕

33 3. 反复预冻升华法 适用于某些熔点低，或结构比较复杂粘稠，如蜂蜜、王浆等产品。这些产品在升华过程中，往往冻块软化，产生气泡,易在制品表面形成粘稠状的网状结构，从而影响升华干燥、影响产品外观。为了保证产品顺利进行，可用反复预冻升华法。 例如： 某些制品共熔点-25℃，可速冻到-45℃左右。 然后将制品升温到共熔点附近（-27℃左右），维持30-40分钟，再将温度降至-45℃。 如此反复处理，使制品晶体结构改组，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。

34 4. 再干燥 当升华干燥阶段完成后,为尽可能初去残余的水，需要进一步干燥。
4. 再干燥 当升华干燥阶段完成后,为尽可能初去残余的水，需要进一步干燥。 干燥温度根据制品性质确定,如0℃,25℃等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。

35 LGJ-II 型医用冷冻干燥机示意思图 大蝶阀 冷凝管 冷凝器 冷冻管 干燥箱 搁板 冷冻机 真空泵 真空泵 冷冻机 油箱 油加温管 冷冻机
电磁阀 罗茨泵 真空泵 冷冻机 油箱

36 三、冷冻干燥中常出现的异常现象及处理方法
包 括： （一） 含水量偏高 （二） 喷 瓶 （三） 产品外形不饱满或萎缩成团粒

37 （一） 含水量偏高 原因: 1. 装入容器液层过厚，>10~15mm; 2. 干燥过程中热量供给不足；
3. 真空度不够，冷凝器温度偏高。 以上3点原因均可造成含水量偏高 方法：可采用旋转冷冻机及其它相应的 办法解决。

38 （二）喷 瓶 原 因: a. 预冻温度过高，产品冻结不实； b.升华供热过快，局部过热，部分制品熔化 为液体，在高真空条件下，少量液体从已干 燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。 方 法： 必须控制预冻温度在共熔点以下10~20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。

39 （三）产品外形不饱满或萎缩成团粒 原因：可能冻干时，开始形成的已干外壳结构致 密，升华的水蒸汽穿过阻力很高，水蒸汽
在已干层停滞时间较长，使部分药品逐 渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或团 粒。粘度较大的样品更易出现这类现象。 方法：主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑： ①可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂； ②或采用反复预冻升华法，改善结晶状态和 制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外 观就可得到改善。

40 §3.3.3 粉针剂的计量装置及原理 介 绍： 一、 螺杆式计量 二、气流分装计量

41 一、螺杆式计量 螺杆式计量装置工作流程： 螺杆转动→药粉被沿轴向移送到药嘴处→落入瓶内→精确控制螺杆转角→获得药粉的准确计量.
（a）装置示意图 （b）计量螺杆剖面 容积计量精度可达+0.2~-0.2%。 1-传动齿轮；2-单向离合器；3-支承轴；4-搅拌叶；5-料斗；6-导料管；7-计量螺杆；8-送药嘴。

42 螺杆计量的控制与调节 离合器合拢时：8顺时针转动 →滚珠 9压迫弹簧10 → 离合器轴11顺时针转
1-调节螺丝； 2-偏心轮； 3-曲柄； 4-扇形齿轮； 5-中间齿轮； 6-单向离合器； 7-螺杆轴； 8-离合器套； 9-制动滚珠； 10-弹簧； 11-离合器轴 离合器合拢时：8顺时针转动 →滚珠 9压迫弹簧10 → 离合器轴11顺时针转 动 → 与11同轴的搅拌叶和螺杆同时旋转. 离合器离开时：8逆时针转动 →9自转 → 不拖带离合器轴11转动. 微量调节： 调节螺丝1可改变曲柄在偏心轮上的偏心距→改变扇形齿轮 的连续摆动角度→改变计量螺杆转角. 装量要求变化大时：需更换具有不同螺距及根径尺寸的螺杆。

43 二、气流分装计量 气流分装计量是利用一个卧置轴的装粉鼓，①当与真空系统接通的药粉槽正对着装粉锥斗时，利用真空吸满药粉；②当装粉鼓4转过180与压缩空气接通时，又将药粉槽内的药粉吹到下部的药瓶中。 计量的精度是通过调节滤粉片在药粉槽孔中的位置来保证的。 通常真空度不低于0.08MPa.压缩空气压力在0.1MPa左右。 应用：气流分装适用剂量大、轻体药粉的分装，但气流分装需要相应的真空及压缩空气设备。 气流分装机构 1-装量刻度盘；2-药粉槽；3-滤粉片；4-装粉鼓；5-装量调节器

44 §3.3.4 粉针剂分装主机的结构 介 绍： 一、主工作盘 二、送瓶机构 三、装瓶机构 四、胶塞振荡器与压塞机构 五、主轴的传动

45 粉针剂灌装生产流程图

46 粉针剂灌封包装生产线 贴签 检查 封盖 加塞 分装 预热+消毒+冷却 清洗

47 一、 主工作盘 通常分装机具有一个水平间歇回转的主工作盘，根据各工位动作完成所需的最长时间确定主工作盘的间歇转位周期。
1-贮瓶盘； 2-送瓶转盘； 3-弧形拨杆； 4-进瓶输送带； 5-行程开关； 6-主工作盘； 7-落瓶轨道； 8-出瓶输送带； 9-压胶塞工位； 10-分装工位. 通常分装机具有一个水平间歇回转的主工作盘，根据各工位动作完成所需的最长时间确定主工作盘的间歇转位周期。 圆柱凸轮每转一周→主工作盘转一个工位→转一个卡瓶凹槽. 一般转速为72瓶/min → 如主盘12工位→转数6r/min → 平均每工位的转位及停留合计周期60s/72=0.83s.

48 二、 送瓶机构 送瓶输送带的前进线速度只需等于或略高于主盘的平均线速度即可以保证主盘凹槽中不会有缺瓶现象。
一旦凹槽中有缺瓶现象，则行程开关触点将落入凹槽，主传动电机电源切断，机器立即停车报警 水平装置的平盘②+一支固定不动的圆弧形拨杆③

49 三、 装粉机构 （一） 气流分装为例，应用槽轮机构带动同轴的装粉鼓间歇分度转位时，槽轮机构的主传动轴必须是由机器主轴经过各种传动链，按一定速比传动给槽轮，保证主盘转过一个工位，装粉盘也同步转过一个工位。 （二）螺杆分装时，为保证装量准确，要求螺杆 运动或停止都需十分准确。在螺杆与送药 嘴之间装有自动保护装置，当两者接触时， 电信号可迫使机器自动停车发出报警信号， 由操作人员进行间隙的调整。

50 四、胶塞振荡器与压塞机构 （一）胶塞振荡器 （二）压塞机构 包 括：

51 （一）胶塞振荡器 胶塞沿着螺旋环板一个挨着一个的向上爬→经轨道6翻身→靠重力下滑→塞顶朝上→经轨道将其移至瓶口.
1-机架板； 2-支承弹簧； 3-振荡磁铁； 4-筒壳； 5-螺旋环板； 6-翻身轨道； 7-胶塞； 8-推板. 结构： 筒壳4由板弹 簧2支承，构成振动振子。在圆筒底部装有50Hz的半波整流电磁铁3，作为振源。 工作流程： 胶塞沿着螺旋环板一个挨着一个的向上爬→经轨道6翻身→靠重力下滑→塞顶朝上→经轨道将其移至瓶口.

52 （二）压塞机构 压塞机构是常见的凸轮摆杆机构。 摆动弧对应的弧长就是凸轮曲线的半径变化值。
设计时应先确定行程长度l和摆杆、凸轮等结构位置→确定滚子轴心所需的摆动弧长→设计凸轮曲线. 压塞摆杆机构 1-铰轴；2-滚子轴；3-盘形凸轮曲线槽；4--工作端销轴；5-工作台面

53 五、主轴的传动 一般分装机的主轴传动示意如上图. 传动流程： 电机→一级皮带及一级齿轮→主轴5→控制压胶塞的盘形凸轮4→控制主盘分度转位的圆柱凸轮6 →带动送瓶转盘及进瓶输送带的链轮7和带动出瓶输送带的链轮8. 同一主轴上的各传动件具有相同转速.

54 §3.4.1 概述 §3.4.2 输液的生产工艺 §3.4.3 输液生产的主要设备
§3.4 输液剂设备 本章内容： § 概述 § 输液的生产工艺 § 输液生产的主要设备

55 输液剂是一次将大量的药物按一定速度以滴注 方式直接输入体内的一种注射剂。
§3.4.1 概述 输液剂是一次将大量的药物按一定速度以滴注 方式直接输入体内的一种注射剂。 特点： （一）包装容量大，一次使用量亦大 （二）不允许有热原 （三）避免任何异物污染 （四）适宜的PH值和渗透压

56 (一)包装量大，一次使用量亦大 输液一般分装在100ml以上，200ml，250ml，500ml，1000ml，2000ml等各种规格的玻璃瓶容器中或轻便的特殊的塑料袋（瓶）中，灭菌后使用。

57 （二）不允许有热原 输液一次输入量大，而且又直接输入静脉，若药液一旦被微生物污染，虽然经过灭菌，往往仍可以使病人先发寒，继而出现高热的热原反应。

58 （三）避免任何异物污染 输液的澄明度要求比一般规格的注射液要严格得多。输液中的微粒异物→肺肉芽肿 1985年版《中华人民共和国药典》增加输液的不溶性微粒（肉眼观察不出）检查，每毫升中含10μm以上微粒不得超过50粒，25μm以上的微粒不得超过5粒。

59 （四）适宜的PH值和渗透压 输液的PH值和体液的生理PH值若相差过分悬殊（用于治疗酸中毒的输液除外），超过了血液的缓冲能力，破坏血液中的酸碱平衡，可引起不良反应，甚至造成严重的后果。 输液的渗透压，若悬殊地超过人体生理平衡 范围，也会出现不良反应。 低渗透压 血尿; 高渗透压 血球脱水皱缩

60 §3.4.2 输液的生产工艺 介 绍： 一、输液车间的一般要求 二、输液容器及其它包装材料的质量要求及处理方法 三、输液的配置
§ 输液的生产工艺 介 绍： 一、输液车间的一般要求 二、输液容器及其它包装材料的质量要求及处理方法 三、输液的配置 四、输液的滤过 五、输液的灌封 六、输液的灭菌 七、输液的质量检查 八、输液的包装 　　九、塑料袋输液工艺简介 十、塑料瓶输液工艺简介

61 一、输液车间的一般要求 原辅料 → 称量 → 配液 过滤 → 灌装 放膜 加塞 → 盖铝盖 → 轧盖 → 灭菌 注射用水的制备 输液瓶的处理
输液生产工艺流程 原辅料 → 称量 → 配液 过滤 → 灌装 放膜 加塞 → 盖铝盖 → 轧盖 → 灭菌 注射用水的制备 输液瓶的处理 （加灌盖） （扎口） 膜的处理 胶塞的处理 →灯检→贴签→包装

62 采用洁净技术设计输液车间 室内洁净度为10000级，温度18-28℃，相对湿 度50％-65％，室内正压≥4.9Pa(0.5mmH2O)
洗涤 配液 灌封 室内洁净度为10000级，温度18-28℃，相对湿 度50％-65％，室内正压≥4.9Pa(0.5mmH2O) 洗瓶机 传送机 灌装机 盖膜 盖胶塞 采用局部层流，洁净度要求1万级或100级

63

64 输液生产流程图 注射 用水 输液瓶 原辅料 成品 胶塞 膜 称量 包装 水清洗 酸碱处理 乙醇泡 清洁剂处理 配制 贴签 水初洗 纯水洗
过滤 灯检 纯水煮沸 纯水清洗 灭菌 注射水清洗 灌装 放膜 扎口 纯水清洗 注射水清洗 盖铝盖 纯水清洗 注射水清洗 上胶塞

65 二、输液容器及其它包装材料的质量要求及处理方法
包 括： （一） 输液瓶的质量要求和清洁 处理 （二）橡胶塞和隔离膜的质量要 求和清洁处理

66 （一）输液瓶的质量要求和 清洁处理 包 括： 1. 质量要求 2. 清洁处理

67 1. 质量要求 输液瓶口内径必须符合要求，光滑圆整、大小适宜，否则将影响密封程度，在贮存期间可能污染长菌。 塑料瓶：聚丙烯塑料瓶。
1. 质量要求 输液瓶口内径必须符合要求，光滑圆整、大小适宜，否则将影响密封程度，在贮存期间可能污染长菌。 塑料瓶：聚丙烯塑料瓶。 塑料袋：无毒聚氯乙烯制成。 塑料瓶与塑料袋均应符合《中国药典》1985年版“输液输血用塑料容器检查法”有关规定。

68 2. 清洁处理 洗涤工艺的设计与容器原来的程度有关：
2. 清洁处理 洗涤工艺的设计与容器原来的程度有关： ①直接用过滤注射用水洗涤。国内有些药厂自己生产输液瓶而且制瓶车间洁净度较高，瓶子出炉后，立即密封。 ②用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤： 优点：既有强力的消灭微生物及热原的作用，还能对瓶壁 游离碱起中和作用。 缺点：对设备腐蚀性大，操作不便，劳动保护要求高。 ③酸洗法：对旧瓶。 ④碱洗：仅用于新瓶及清洁度较好的输液瓶的洗涤。 ［2％氢氧化钠溶液（50~60℃）或1~3％碳酸钠溶液］ 优点：碱洗法操作方便，易组织生产流水线，也能消除细 菌与热原。 缺点：对玻璃有腐蚀作用，故碱液与玻璃瓶接触时间不 宜过长（数秒钟内）。其作用比酸洗好。 不论哪种方法，最后应用微孔滤膜过滤的注射用水洗净。

69 （二）橡胶塞和隔离膜的质量要求和清洁处理
包 括： 1. 橡胶塞的处理 2. 隔离膜

70 硅橡胶塞质量较好,但成本贵; 丁腈胶塞 氯丁橡胶塞 聚异茂二烯橡胶塞 逐步达到不用隔离膜衬垫

71 2. 隔离膜 国内主要使用涤纶薄膜。 药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中112~115℃加热处理30min或煮沸30min → 滤清的注射用水反复漂洗至漂洗水中无白点、纤维等异物 → 滤清的注射用水动态漂洗备用. 对于某些碱性药物如碳酸氢钠（NaHCO3)， 可以考虑使用聚丙烯薄膜。

72 三、输液的配制 （一）配液必须用新鲜注射用水 （二）原料应选用优质注射用原料 （三）输液配制

73 制药用水 （一）配液必须用新鲜注射用水 原水处理 自来水 纯化水 蒸馏法 注射用水 主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 注射用水
应用： 为配制注射用的溶剂 注射用水经灭菌所得的水 灭菌注射用水 应用： 主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂

74 原料应选用优质注射用原料，必须符 合《中国药典》1995年版所规定的各 项杂质检查与含量限度。 大生产前需作试制，检验合格后方能 使用。
（二）原料应选用优质注射用原料 原料应选用优质注射用原料，必须符 合《中国药典》1995年版所规定的各 项杂质检查与含量限度。 大生产前需作试制，检验合格后方能 使用。

75 （三）输液配制 通常加入0.01％-0.5％的针用活性炭，吸附热原、杂质和色素并可作助滤剂。
配制用具药厂多用带夹层的不锈钢配液或搪瓷桶。（带夹层可通过蒸气加热也可通冷水冷却） 配制法多用浓配法，即先配制成较高浓度的溶液，经滤过处理后再进行稀释，有利于去杂质。

76 四、输液的滤过 多采用加压滤过法： ① 预 滤 ② 精 滤

77 ①预滤： 目前多采用微孔滤膜，常用孔径为0.65μm或0.8μm。 用加压三级滤过装置.（砂棒 G3滤球 微孔滤膜）
一般用陶瓷滤棒、垂熔玻璃滤棒或板框式压滤机进行预滤。 在预滤时，滤棒上应先吸附一层炭层，并在滤过开始，反复进行回滤至滤液澄明合格为止。过滤过程中不要随便中断。 ②精滤： 目前多采用微孔滤膜，常用孔径为0.65μm或0.8μm。 用加压三级滤过装置.（砂棒 G3滤球 微孔滤膜） 双层微孔滤膜过滤，上层为3μm微孔膜，下层为0.8μm微孔膜.

78 五、 输液的灌封 四步连续完成：药液灌注 → 加膜 → 塞胶塞 → 轧铝盖.
目前药厂生产多用旋转式自动灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机完成整个灌封过程，实现了联动机械化生产。 灌封完成后，应进行检查，对于孔口不紧、松动的输液，应剔出处理。

79 六、输液的灭菌 输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜. 包 括： （一）输液瓶 （二）塑料输液袋

80 （一）输液瓶 ① 开始应逐渐升温，一般预热20~30min，如果骤然升温，能引起输液瓶爆炸。
② 待达到灭菌温度115℃、68.64kPa（0.7kg/cm2 )维持30min，然后停止升温。 ③ 待锅内压力下降到零，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气压相等后，才缓慢（约15min）打开灭菌锅门。（决不能带压操作，否则将产生严重的人身安全事故。） 2

81 （二）塑料输液袋 国内一些药厂采用109℃，45min灭菌。
为防止灭菌时输液袋膨胀破裂，有些采用外加布袋，或在灭菌时间达到后，通入压缩空气驱逐锅内蒸汽，待冷却后，再打开灭菌器取出。 还有一种水封式连续蒸气灭菌塔，产品由传送系统运载，在塔内经过预热、灭菌、降温，然后输出。为输液生产连续化提供了有利条件。

82 七、输液的质量检查 包 括： （一）澄明度与微粒检查 （二）热原、无菌检查 （三）酸碱度及含量测定

83 （一）澄明度与微粒检查 《中国药典》1990年版规定了注射液中不溶性微粒检查法，该法规定在澄明度符合规定后，用以检查100ml以上的静脉滴注用注射液。（每1ml中含10μm以上的微粒不得超过20粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。） 检查方法： ①一种方法是将药物溶液用微孔滤膜滤过，然后在显微镜下测定微粒的大小及数目。 ②另一种方法是采用库尔特计数器（Coulter couter)。国内生产的ZWF-4型注射液微粒分析仪。 但这些方法均需将输液瓶打开，故只能用于抽检。

84 （二）热原、无菌检查 按《中国药典》规定的方法.
（二）热原、无菌检查 按《中国药典》规定的方法. （三）酸碱度及含量测定 根据具体品种要求进行测定.

85 八、输液的包装 贴上印有品名、规格、批量的标签，以免发生差错。

86 九、 塑料袋输液工艺简介 盛装输液的塑料袋，系采用无毒软体聚氯乙烯等原料，经吹塑压制而成。 优点：体积小、重量轻、抗压抗摔力都比较强。
工艺流程如下图，与玻璃瓶输液基本相同，仅灌封及灭菌略有差别。

87 塑料袋输液工艺流程 原辅材料 注射用水 配 制 造 粒 过 滤 吹 塑 灌 装 印 字 灭 菌 热 合 包 装 塑料原料的锲合
110~120℃ 配 制 造 粒 含量测定PH值 120~150℃ 过 滤 吹 塑 140~150℃ 澄明度检查 160~170℃ 灌 装 成品检查 印 字 灭 菌 109℃，35分钟 热 合 （0.5Kg/cm） （粒袋，成袋） 包 装

88 十、 塑料瓶输液工艺简介 包括有聚乙烯和聚丙烯瓶装输液。
我国与国外合资或引进了塑料瓶输液生产线，例广州侨光制药厂引进的聚乙烯瓶输液生产工艺。 工艺流程如下图

89 塑料瓶输液工艺流程 氯化钠 加活性炭 浓配 中间品化验 压滤机粗滤 葡萄糖 加活性炭 浓配 稀配 微孔滤棒 灌 装 半成品 塑材料PE 粒子
灌 装 氯化钠 加活性炭 浓配 半成品 塑材料PE 粒子 干 燥 加热熔融 成 型 消 毒 成品澄明度检查 成品出厂 入 仓 化验登记 装 箱 贴标签

90 § 输液生产的主要设备 输液生产设备流程图

91 本章总结 水针剂生产工艺流程图 安瓿的制备 安瓿的处理 注射液的过滤 灌封 灭菌 检验 包装

92 西林瓶处理 →分装→加塞→轧盖→贴签→包装 铝盖处理
粉针剂生产工艺流程图 胶塞处理 西林瓶处理 →分装→加塞→轧盖→贴签→包装 铝盖处理 气流分装 螺杆式分装

93 输液剂生产工艺流程图 胶塞处理 膜处理 输液瓶处理 →灌装 →加塞→扎盖→灭菌→灯检 注射用水 、　　　　　　　　　　　　　　 ↓ 原辅料处理 贴签 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ↓ 包装

94 水针剂生产工艺流程 安瓿割圆 安瓿蒸煮、洗涤 配液 安瓿烘烤 过滤 灌封 灭菌检漏 甩干或擦瓶 废针回收 灯检 物料验收 印包 装箱 入库
安瓿质量检查 注射用水质量检查 水针剂生产工艺流程 安瓿割圆 割圆、质量检查 制备注射用水 安瓿蒸煮、洗涤 洗涤水制备 原辅料检查 配液 安瓿烘烤 洗涤水澄明度检查 中间品检查 过滤 灌封 半成品检查 灭菌检漏 药液澄明度检查 甩干或擦瓶 成品质量检查 印包质量检查 废针回收 灯检 物料验收 印包 装箱 入库

95 粉针剂的无菌生产工艺 胶塞 玻璃瓶 铝盖 白石居 酸洗 洗瓶 轧盖 自检 封腊 贴签 瓶签 无盐水 纸盒 装盒 冷却 硅化 盒贴 封盒
原料 药瓶 铝盖 白石居 酸洗 洗瓶 轧盖 自检 封腊 精洗消毒 自来水漂洗至中性 贴签 瓶签 红外线消毒 无盐水 澄明度检查 纸盒 装盒 说明书 冷却 硅化 质量检查证 成品检查 成品检查合格证 消毒烘干 麻板箱 气流分装 螺旋桨分装 盒贴 封盒 装 箱

96 输液生产流程图 注射 用水 输液瓶 原辅料 成品 胶塞 膜 称量 包装 水清洗 酸碱处理 乙醇泡 清洁剂处理 配制 贴签 水初洗 纯水洗
过滤 灯检 纯水煮沸 纯水清洗 灭菌 注射水清洗 灌装 放膜 纯水清洗 注射水清洗 扎口 盖铝盖 纯水清洗 注射水清洗 上胶塞

97 一般水针剂生产工艺流程图