药 物 化 学 第十六章 药物的变质反应和代谢反应.

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1 药 物 化 学 第十六章 药物的变质反应和代谢反应

2 知识目标： 了解药物变质反应的类型、机理、 CO2对药物质量的影响； 了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应
学习目标 知识目标： 了解药物变质反应的类型、机理、 CO2对药物质量的影响； 了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应 理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系； 理解各种代谢反应类型的特点 掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施； 掌握药物代谢反应的类型

3 能力目标： 能写出药物发生水解和自动氧化反应 的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类型
学习目标 能力目标： 能写出药物发生水解和自动氧化反应 的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类型 能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题 能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念 能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的基本操作

4 本章结构图

5 第一节 药物的变质反应

6 变质反应的概况 研究药物的化学稳定性即变质反应对于安全用药是十分必要的。药物在生产、制剂、贮存、调配以及使用过程中，由于自身结构或外界因素的影响而发生各种变质反应，导致疗效降低或失效，甚至产生毒副作用，进而影响用药的安全性、有效性和经济性。 药物的变质反应有水解、自动氧化、异构化、脱羧、脱水、聚合以及二氧化碳对药物的影响等多种类型，其中水解和自动氧化是最常见的。探讨药物变质反应的规律。采用适当措施，防止或延缓药物变质，可以保证药物质量和疗效。

7 药物的水解反应 水解反应的类型与水解过程 水解反应是一类常见而重要的药物变质反应，范围很广，包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水解。

8 盐类的水解 盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。

9 盐类的水解 有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。 需要注意的是，单纯的盐类水解一般不改变有机药物的活性分子结构。虽然不会引起药物变质，但是水解产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。

10 实例分析 请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？
在一卫生院里，因患者需要注射磺胺类药物，有位护士看其处方中配有磺胺嘧啶钠(SD-Na)和甲氧苄a氨嘧啶（TMP）乳酸盐两种针剂，想起这两个药物合用时可增加抗菌效力，于是准备将两支针剂同时混合于同一注射器中给患者进行推注。 分析：不正确。因为SD-Na属于强碱弱酸盐，TMP乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分解反应，分别产生SD和TMP的沉淀，造成针管堵塞，影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。

11 酯类的水解 酯类（RCOOR′）药物的水解最普遍。酯类药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。

12 课堂活动 讨论： 请归纳出20～30个涵盖酯类各种类型的易水解的药物。
依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维生素A醋酸酯、维生素C、青蒿素、螺内酯、红霉素、麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、白消安等。

13 拓展提高 酯类药物的水解机理 酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不同程度的水解。①酯在酸催化下的水解为可逆过程；②酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程；③酯在亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本相似。下面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。

14 拓展提高 酯类药物的水解机理 首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而形成羧酸盐和羟基化合物。由于b阶段是不可逆的，使水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在碱性条件下最不稳定。

15 酰胺类及其衍生物的水解 酰胺类（RCONHR′）包括链酰胺、芳（杂）酰胺和内酰胺等均能在一定条件下水解，水解机理与酯类相似，产物为羧酸和胺基化合物。其衍生物酰肼类（RCONHNH2）、酰脲类（RCONHCONHR′）也都易水解。如对乙酰氨基酚、异烟肼及巴比妥类（见第二章）的水解等。

16 课堂活动 讨论： 列出10～20个涵盖酰胺类各类型（包括酰肼、酰脲类）的可水解药物。 苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、地西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡乙酰胺、普鲁卡因胺、 卡托普利、利福平、氯霉素、β-内酰胺类抗生素等。

17 苷类、醚类的水解 苷类、醚类如氨基糖苷类、苯海拉明等含有类似的结构（R-O-R′）。其在酶或酸性条件下较易水解，一般是醚键受质子进攻形成烊盐，遇水分解为两分子含醇羟基的化合物。

18 卤烃类的水解 药物结构中含有活性较大的卤素时亦可水解。如氯胺T、氮芥类等，因易水解，多制成粉针剂。

19 其他结构类型药物的水解 如肟类药物、腙类药物、脒型结构药物等亦易水解。 肟类 腙类 脒类

20 影响水解的结构因素 药物的水解性主要由化学结构决定。易水解基团的特性及其邻近取代基的电性效应和空间效应是影响药物水解性的内因。下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药物水解的影响。

21 1.电性效应 RCOX的水解难易取决于酰基碳原子所带正电荷的大小，若R和X使酰基碳原子所带正电荷增大，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之，则水解速率减慢。因此有： （1）当RCOX的R相同、X不同时，离去酸酸性越强，越易水解 (C-X键断裂，X和质子形成HX，称离去酸)。因为离去酸酸性大小是HOAr＞HOR′＞H2NCONHR′＞H2NNH2＞NH2，所以羧酸衍生物水解速率的快慢是酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺。

22 1.电性效应 （2）当RCOX的R不同，X相同时，即不同羧酸与同一种化合物组成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于水解。
（3）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较大，易与水分子结合的缘故。 （4）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯和内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水解；稠环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈弯曲， 酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限制，酰基碳原子的电子云密度较低，故易水解。

23 实例分析 酯类药物比相应的酰胺类易水解，对吗？请根据电性效应解释。
分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为：①酯键中氧原子的吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，使得酯酰基碳原子所带正电荷较高；②氧原子和氮原子都与碳氧双键存在p-π共轭，由于氮原子的给电子共轭效应比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降低。故酯类比相应的酰胺类易水解。 酯类药物比相应的酰胺类易水解，对吗？请根据电性效应解释。

24 实例分析 比较下列4个酯类化合物水解性大小:
分析：①Ⅰ＞Ⅳ，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水解。因为R为烷烃时，具有弱给电子效应使酰基碳原子所带正电荷稍许减少；R为苯环时，苯环与酰基碳氧双键形成供电子的π-π共轭效应较强，使酰基碳原子所带正电荷减少更多。②Ⅲ＞Ⅳ＞Ⅱ，因为苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰基碳原子所带正电荷增大，水解速率加快；反之，引入给电子基，如氨基则使水解速率减慢。

25 课堂活动 两者的水解速率大小是青霉素>头孢氨苄。因为两者都含有β-内酰胺环，都可以水解。但青霉素的母核为β-内酰胺环并氢化噻唑环,氢化噻唑环为五元环,环张力大，故更易水解。 讨论： 试比较青霉素、头孢氨苄两者的水解速率大小，并加以解释。

26 2.空间效应 （1）在水解基团邻位若引入体积较大的非亲核性取代基时，因产生空间位阻作用，不利于亲核试剂的进攻，而使水解减弱。如氯普鲁卡因和二甲卡因比普鲁卡因稳定；利多卡因比普鲁卡因稳定；哌替啶也较稳定，它们都不易水解（分别见第一、四章）。 （2）邻助作用加速水解。酰基邻近有亲核基团时，发生分子内亲核进攻，可起催化作用，使水解加速，称为邻助作用。

27 课堂活动 讨论： 阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？请解释原因。
因为①本品具有酚酯结构，本身就易水解；②酯键还存在邻位羧基负离子的邻助作用。故极易水解。如方程式所示： 讨论： 阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？请解释原因。

28 影响水解的外界因素及预防水解的措施 水分 水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、贮存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或金属膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注射剂须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的药物需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶剂。

29 影响水解的外界因素及预防水解的措施 酸碱度
水解速度和溶液的pH有关。一般地，羧酸衍生物、卤烃类和多肽类等药物在强酸、碱性下易水解，而苷类、醚类和多糖类在酸性下易水解。因此，加缓冲剂将药液调节至水解速度最小时的pH值（称为最稳定的pH值），是延缓水解的有效方法。选用缓冲剂时应考虑其对药物的稳定性、溶解度和疗效等的影响。

30 影响水解的外界因素及预防水解的措施 温度 赋形剂和溶剂的影响
水解因升温而加速，在药物的生产和贮存中应注意控制温度。注射剂的灭菌温度和灭菌时间应充分考虑药物水溶液的稳定性。 赋形剂和溶剂的影响 硬脂酸钙与硬脂酸镁是片剂常用的赋形剂，与某些药物共存时可促进该药物的水解。药物溶解在介电常数大的溶剂中水解速度快。

31 药物的自动氧化反应 很多有机药物具有还原性，能发生氧化反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时发生化学氧化反应，其主要用于药物的制备和分析；而药物在贮存过程中被空气中氧气缓慢氧化时则发生自动氧化反应，它是导致药物变质的主要原因之一。

32 自动氧化的结构类型 药物发生自动氧化的结构类型包括: 酚类与烯醇类 芳胺类 巯基类 碳探双键类 杂环类及其他类型。

33 酚类与烯醇类 酚类（ArOH）包括一元酚和二元酚结构的药物均易发生自动氧化生成有色的醌类化合物。烯醇类（RCH=CH-OH）的自动氧化与酚类相似。如去甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。

34 课堂活动 讨论： 苯酚、水杨酸钠、去氧肾上腺素、间羟胺、对乙酰氨基酚、对氨基水杨酸钠、吗啡、镇痛新、四环素、雌二醇、己烯雌酚、维生素E等。
列出10～15个易发生自动氧化的酚与烯醇类药物。 苯酚、水杨酸钠、去氧肾上腺素、间羟胺、对乙酰氨基酚、对氨基水杨酸钠、吗啡、镇痛新、四环素、雌二醇、己烯雌酚、维生素E等。

35 芳胺类 具芳伯氨基结构（ArNH2）的药物易自动氧化为有色的醌类、偶氮和氧化偶氮类化合物。如普鲁卡因、磺胺类药物等。

36 巯基类 含巯基的药物（R-SH）都较易氧化为二硫化合物。如二巯丁二钠、卡托普利等。

37 碳碳双键类 具有碳碳不饱和双键（ ）类型的药物易被氧化为环氧化物。如维生素A。

38 杂环类 含呋喃环、吲哚环、噻吩环、噻唑环、咯嗪环以及吩噻嗪环等杂环结构的药物都能不同程度地被氧化。反应比较复杂，可生成开环化合物或醌型化合物或在杂原子上生成氧化物。

39 课堂活动 讨论： 诺氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、盐酸硫胺、头孢噻吩、核黄素、氯丙嗪、奋乃静、异丙嗪等。
列出5～10个能发生自动氧化的杂环类药物。 诺氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、盐酸硫胺、头孢噻吩、核黄素、氯丙嗪、奋乃静、异丙嗪等。

40 其他类 醛类、仲醇类等易自动氧化为相应的酸和酮。

41 拓展提高 药物自动氧化的机理 自动氧化反应是由空气中氧气引发的游离基链式反应。氧化的第一步常为C-H、O-H、N-H和S-H键的断裂。其中①脂族的醚、醇、胺的α位C-H键及醛基的C-H键在光照和重金属离子催化下常发生均裂，形成氢自由基和烃自由基，继而展开游离基链式反应；②而酚、硫醇及芳胺类等药物中O-H、S-H和N-H键在光照、碱及重金属离子等催化下常发生异裂，生成氢正离子和相应含O、N、S的负离子，进而展开游离基链式反应。

42 影响自动氧化的结构因素 1. C-H键的自动氧化 一般地， C-H键的离解能越小，越易均裂成自由基，也越易自动氧化。
醛基的C-H键、苯环侧链烷基C-H键以及醚、醇、胺、烯烃的α位C-H键，因受邻近极性基团的吸电子诱导效应影响， C-H键电子云密度减少，致使键合能力减弱，离解能较小，故较易均裂氧化。其中含醛基的药物最易氧化。

43 2. O-H键的自动氧化 (1)酚类易被氧化。这是由于苯环和氧原子间存在p-π共轭，使电子云偏向苯环，O-H键易断裂，有利于形成苯氧负离子，故易发生异裂自动氧化。儿茶酚胺类拟肾上腺素药都是邻二酚结构，相当于增加了一个供电子的羟基，即羟基数越多，越易自动氧化反应。即苯环上若引入氨基、羟基、烷氧基及烷基等供电子基时，易发生自动氧化。如吗啡、维生素E等。若引入羧基、硝基、磺酸基及卤素原子等吸电子基则较难发生自动氧化。

44 (2)烯醇与酚类相似，易发生O-H键的异裂自动氧化。如维生素C有连二烯醇结构，相当于邻二酚类药物，易氧化变色。
(3)醇的氧化不是O-H键的异裂或均裂，而是先发生α位C-H键的均裂。叔醇无α位C-H键，难以氧化；仲醇比伯醇易氧化。

45 实例分析 试比较下面两个药物哪个更易自动氧化？为什么？
分析：在对氨基水杨酸分子中，既有供电子的氨基，又有吸电子的羧基，还原性不及间氨基酚，较不易自动氧化。但当其在酸性溶液中脱羧成间氨基酚，还原性增强，特别在金属离子存在时，易发生自动氧化。

46 课堂活动 讨论： 睾丸素很不稳定，且不宜口服。若将其改造成甲基睾丸素后，不但使其代谢稳定，而且可以口服。为什么? 因为睾丸素属于仲醇结构，易自动氧化。如在其仲醇α位引入甲基变成甲基睾丸素，则为叔醇结构，亦相当于添加了位阻基团，不能发生α位C-H键的均裂，就难以氧化。因而甲基睾丸素代谢稳定，且可以口服。

47 3. N-H键的自动氧化 胺类的N-H键可异裂氧化。
芳胺比脂胺更容易自动氧化。因为芳胺的N原子上p电子与苯环发生p-π共轭，致使苯环上的电子云偏高，故易被氧化。 与苯酚相似，苯环上的取代基类型对芳胺的氧化有重要影响。如磺胺类药物的芳伯氨基因对位磺酰胺基的吸电子效应，还原能力明显不如苯胺强。

48 4. S-H键的自动氧化 巯基的S-H键比酚类或醇类的O-H键更易自动氧化，是由于硫原子半径比氧原子大，其原子核对核外电子约束力较弱，易给出电子。如半胱胺酸极易被氧化，常用做油溶性抗氧剂。

49 影响自动氧化的外界因素 及防氧化的措施 1.氧气 氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避免具还原性的药物与氧接触。可采取将药物密封；安瓿充惰性气体，注射用水预先煮沸排氧，加适当的抗氧剂等措施防止氧化。 2.光线 日光中的紫外线能催化自由基的形成，从而加速药物的自动氧化；且光的热辐射导致药物温度升高亦可加速氧化。采取黑纸包裹或棕色容器盛放药品，是避光抑制氧化的有效措施。

50 3. 酸碱度 自动氧化在碱性条件下易发生，在酸性下较稳定。故应将药液调至最稳定的pH值，是延缓氧化的有效方法。 4
3.酸碱度 自动氧化在碱性条件下易发生，在酸性下较稳定。故应将药液调至最稳定的pH值，是延缓氧化的有效方法。 4.温度 氧化因升温而加速，在药物的生产、制剂及贮存中应注意控制温度条件。 5.重金属离子 微量重金属离子如铁、铜、锌等可催化药物的自动氧化。故可在药液中添加EDTA-2Na等螯合剂来掩蔽重金属离子，以消除或减弱其催化作用。

51 课堂活动 讨论： 肾上腺素、维生素B1、维生素A等药物适宜用亚硫酸氢钠作抗氧剂吗？为什么？

52 药物的其他变质反应 (一)异构化反应 一些药物在光照、受热及溶液pH值改变时会发生顺反异构、旋光异构和差向异构等异构化反应，导致药物变质，使疗效降低，甚至产生副作用。

53 (二)脱羧、脱水反应 某些药物受酸、碱等因素影响会发生脱羧或脱水反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱羧反应；吗啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。 (三)聚合反应 聚合反应也是引起药物变质的常见反应。如葡萄糖、维生素C等易发生聚合变色；氨苄青霉素易聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。

54 课堂活动 讨论： 维生素A、维生素D2、肾上腺素、利血平及四环素等药物分别在什么条件下发生哪种异构化反应？对药物活性或疗效有何影响？ 维生素A、维生素D2 在一定条件下发生顺反异构化而使活性下降；肾上腺素在遇热或酸碱影响下会发生外消旋化而使疗效降低；利血平和四环素在光照下容易发生差向异构化而降低活性，并使毒性增加 。

55 课堂活动 正确。因为维生素C分子中含有连二烯醇内酯的结构，有很强的还原性和水解性。其原料药及其制剂在一定条件下易发生水解、脱羧等变质反应，最后氧化聚合显黄色。 讨论： 有人归纳出维生素C及其制剂在一定条件下发生水解、脱羧，最后氧化聚合显黄色。你认为对不对？

56 相关链接 二氧化碳对有机药物质量的影响 某些药物溶液吸收二氧化碳后产生沉淀或浑浊，从而影响药物质量。这是因为：二氧化碳溶于水后形成碳酸，一方面增强药物溶液的酸性，使酸性比碳酸还弱的有机弱酸强碱盐类析出游离弱酸（见盐类的水解）；另一方面CO32-与含钙、镁等有机碱金属盐类反应生成碳酸钙、碳酸镁沉淀。

57 第二节 药物的代谢反应

58 概况 药物在体内的代谢反应分为Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢主要是通过氧化、还原、水解等反应，使药物化学结构发生改变，并在代谢物分子中引入或暴露出羟基、氨基、巯基、羧基等极性基团，从而增加水溶性，以利于排泄；Ⅱ相代谢主要是通过结合反应，使Ⅰ相代谢物与活化的内源性极性分子作用生成水溶性更大的结合物，易于排泄。但也有的药物不经Ⅱ相代谢，仅Ⅰ相代谢后即排出体外。整个代谢反应通常是使药物分子灭活并被排出体外。其中Ⅰ相代谢对药物的生物效应影响最大，一般是使药物活性下降或消失，有时也会产生活性物质或毒性物质；Ⅱ相代谢主要使药物灭活，极性、水溶性增大。 以下介绍的代谢反应主要是常见的比较典型的代谢方式，所举实例也只能反映某个药物单一的代谢反应。

59 氧化反应 氧化反应是药物在体内常见的代谢反应，主要在体内氧化酶系的催化下进行。 氧化反应使药物分子上可引入或暴露出羟基等极性基团，可使药物活性下降或丧失，但某些药物氧化后还使活性和毒性增强。

60 相关链接 体内重要的氧化酶系 氧化酶系一般分为肝微粒体酶系和非微粒体酶系。前者是以肝中细胞色素P-450为主体的双功能氧化酶系，对底物结构选择性较低，主要催化芳烃和饱和烃基的羟化、不饱和烃基的环氧化、杂原子去烃基化、N（S）-氧化、氧化脱胺、脱硫等多种氧化代谢反应。后者存在于肝外组织，常见有醇（醛）脱氢酶、单胺氧化酶等，有结构选择性，能专一地进行醇、醛和胺类的氧化。

61 芳烃的氧化 一般在苯环位阻较小的位置(常在对位或邻位)羟基化。有立体异构体的选择性。 中间体环氧化物有致肝坏死毒性。 可乐定

62 烯烃的氧化 主要氧化形成环氧化物。有致肝坏死的毒性。 卡马西平

63 含氧药物的氧化 醚类主要发生O-去烃基化。代谢与立体效应、电子效应和取代基有关。 醇类药物氧化为醛、酮、酸。醛类氧化成酸。 萘普生 水合氯醛

64 胺类药物的氧化 仲胺、叔胺发生N-去烃基化。烃基越小，越易脱去;伯胺、仲胺发生氧化脱氨反应;叔胺和含N芳杂环主要生成稳定的N-氧化物。
哌替啶 肾上腺素 胍乙啶

65 还原反应 还原反应是药物在体内又一重要的代谢反应，有时使药物产生毒性较大的物质。代谢产物一般具有氨基、羟基、巯基等极性基团，水溶性增加，有利于排泄。

66 硝基的还原 芳香硝基主要被还原成芳香氨基的代谢物。 中间体羟胺衍生物有致癌毒性。 硝西泮

67 偶氮键的还原 偶氮键断裂生成两个含胺基（芳伯氨基）的代谢物。 柳氮磺吡啶 ＋

68 羰基的还原 含酮基药物还原为仲醇类代谢物。代谢有立体选择性 。 萘丁美酮

69 卤代烃的还原 氯、溴、碘原子易还原脱去。而氟原子不易脱去。（注：卤代烃也能脱卤素氧化得羰基化合物） 甲氧氟烷

70 水解反应 体内最常见的水解代谢反应是酯类和酰胺类的水解。羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯等酯类药物主要被存在于血浆和肝中的酯酶水解为酸和羟基化合物；酰胺类药物则被酰胺酶水解为酸和胺。水解一般使有机药物分子破坏而失去活性，代谢物都有一定的水溶性，易于排泄。

71 结合反应 结合反应又称轭合反应，是指活化后的葡萄糖醛酸（UDPGA）、硫酸基（PAPS）、氨基酸、谷胱甘肽(GSH)等内源性极性分子，在转移酶的催化下，与药物或I相代谢物分子中的羟基、氨基、羧基或巯基等极性基团作用形成结合物。结合反应使药物或I相代谢物在去活化、去毒的基础上，大多转化为极性更大的水溶性物质，从而更易于排泄。

72 与葡萄糖醛酸结合 最普遍，共有O-、S-、N-、C-葡萄糖苷醛化四种结合类型，多种极性基团能发生这种结合，结合物含可解离的羧基和多个羟基，无活性、水溶性增加。

73 与硫酸结合 含羟基、氨基、羟氨基的底物能生成硫酸酯，水溶性增大，毒性降低。但醇羟基和羟氨基形成的硫酸酯不稳定，水解生成亲电基团，反而增加药物的毒性。

74 与氨基酸结合 脂肪酸、芳基烷酸、芳香羧酸、杂环羧酸类药物能与氨基酸（甘氨酸最常见）结合，结合物水溶性增加。有立体选择性。

75 与谷胱甘肽结合 谷胱甘肽含巯基、氨基，是强亲核基团，与亲电性代谢物如环氧化物、N-氧化物、羟胺、酰卤等结合，有去毒灭活作用，结合物水溶性增加。结合反应有亲核取代、酰化、加成、还原等。 对乙酰氨基酚毒性代谢物

76 课堂活动 讨论： 芳烃的氧化、烯烃的环氧化、硝基的还原以及与硫酸结合等代谢反应会造成机体组织坏死或致癌的毒性。
哪几种代谢产生的代谢物或其中间体会造成机体组织坏死或致癌的毒性？谷胱甘肽结合反应能进行去毒作用吗？为什么？ 芳烃的氧化、烯烃的环氧化、硝基的还原以及与硫酸结合等代谢反应会造成机体组织坏死或致癌的毒性。 谷胱甘肽结合反应能进行去毒作用。因为谷胱甘肽含巯基、氨基，是强亲核基团，与亲电性代谢物如环氧化物、N-氧化物、羟胺、酰卤等结合，有去毒灭活作用，结合物水溶性增加，易被排除体外。

77 相关链接 药物代谢的生物效应 药物代谢的本质是机体组织对外来化合物（药物）进行作用，去毒、去活化，并设法将其排出体外的自我保护反应。但由于代谢的复杂性，其引起药物的生物效应变化多样，综合有以下几种： 代谢灭活：将活性的药物代谢为无活性的物质； 代谢活化：将无活性药物代谢为有活性的物质； 活性不变：将活性药物代谢为仍有活性的物质； 毒性增加：将无毒或毒性小的药物代谢为毒性物质： 导致药理作用改变。

78 总之，以上所介绍的药物代谢反应主要是常见的比较典型的代谢方式，所举实例也只能反映某个药物单一的代谢反应。实际上绝大多数药物的代谢都是比较复杂的，有的药物如氯丙嗪甚至有上百种代谢方式，能分离到上百种的代谢产物。在此不再赘述。

79 重点提示 药物变质反应中的水解和自动氧化的类型及其影响因素与防止措施 药物代谢反应中常见类型等

80 课 程 小 结 盐类、酯类、酰胺（酰肼、酰脲）类、苷类、卤烃类以及其他类 水解类型 水解反应 电性效应、邻助作用、空间效应 结构因素
变质反应 水分、酸碱度、温度、赋形剂、溶剂 外界因素 药物的变质反应和代谢反应 预防措施 防潮、控制pH和温度等 氧化反应 芳烃、烯烃、含氧、胺类药物等的氧化代谢 课 程 小 结 酚（烯醇）类、芳胺类、巯基类、双键类、杂环类以及其他类 氧化类型 还原反应 含硝基、偶氮键、羰基、卤代烃类药物的还原代谢 结构因素 含C-H、O-H、N-H和S-H键等 自动氧化 氧气、光线、酸碱度、温度、金属离子 代谢反应 外因因素 水解反应 酯类、酰胺类的水解代谢 充惰气、驱氧、控制pH和温度、加螯合剂；严封、避光、防撞击等 预防措施 结合反应 与葡萄糖醛酸、硫酸基、氨基酸、谷胱甘肽的结合 各种异构化、脱羧、脱水、聚合、CO2对药物的影响 其他变质反应

81 同步测试 单项选择题 １．一般不引起药物结构破坏的水解类型是( ) 。 A．盐类水解 B．酯类水解 C．苷类水解 D．卤代烃水解
１．一般不引起药物结构破坏的水解类型是( ) 。 A．盐类水解 B．酯类水解 C．苷类水解 D．卤代烃水解 ２．水解速率相对较快的结构类型是 ( )。 A．酰脲 B．酯类 C．酰肼 D．酰胺 A．盐类水解 B．酯类

82 ３．在酸性下易水解，在碱性下较稳定结构类型是
( )。 A．酰脲 B．酯类 C．苷类 D．酰胺 ４．酚类药物苯环上引入下列哪种基团，自动氧化能力 下降( )。 A．羟基 B．氨基 C．甲氧基 D．羧基 C．苷类 D．羧基

83 ５．下列哪种类型氧化代谢的中间体有导致肝坏死的毒性( )。
A．芳环羟化 　 B．醇羟基氧化 C．醛基的氧化 D．脱胺氧化 ６．在卤代烃脱卤素代谢中，哪种卤素不易脱去( )。 A．氯 B．溴 C．氟 D．碘 A．芳环羟化 C．氟

84 ７．含有双键药物的主要氧化产物为 ( )。 A．过氧化物 B．亚砜 C．砜 D．环氧化物 ８．体内最普遍的结合反应是( )。 A．与硫酸基的结合 B．与氨基酸的结合　 C．与葡萄糖醛酸的结合 D．与谷胱甘肽的结合 D．环氧化物 C．与葡萄糖醛酸的结合

85 多项选择题 1．影响药物水解的外界因素主要有( )。 A．水分 B．溶剂 C．酸碱度 D．赋形剂 E．温度 ２．下列叙述正确的有( )。
1．影响药物水解的外界因素主要有( )。 A．水分 B．溶剂 C．酸碱度 D．赋形剂 E．温度 ２．下列叙述正确的有( )。 A．酚酯比相应醇酯易水解 B．芳酸酯比相应脂肪酸酯易水解 C．无机酸酯比有机酸酯易水解 D．内酯比相应链状酯类易水解 E．稠合的β-内酰胺环比单β-内酰胺环易水解 A．水分 B．溶剂 C．酸碱度 D．赋形剂 E．温度 A．酚酯比相应醇酯易水解 C．无机酸酯比有机酸酯易水解 D．内酯比相应链状酯类易水解 E．稠合的β-内酰胺环比单β-内酰胺环易水解

86 ３．下列叙述正确的有( )。 A．二元酚比一元酚易自动氧化 B．巯基比相应酚、醇羟基易自动氧化 C．芳胺比相应脂肪胺易自动氧化 D．醇的氧化是O-H键的异裂自动氧化 E．所有杂环类药物都易自动氧化 ４．胺类药物可发生下列哪些代谢反应( )。 A．N-去烃基化 B．N-氧化 C．脱胺氧化 D．偶氮键断裂 E．硝基还原 A．二元酚比一元酚易自动氧化 B．巯基比相应酚、醇羟基易自动氧化 C．芳胺比相应脂肪胺易自动氧化 A．N-去烃基化 B．N-氧化 C．脱胺氧化 D．偶氮键断裂 E．硝基还原

87 ５．代谢反应引起药物生物效应的变化一般有以下几种情况 ( )。
A．将活性的药物代谢为无活性的物质 B．将无活性药物代谢为有活性的物质 C．将活性药物代谢为仍有活性的物质 D．导致药理作用改变 E．将无毒或毒性小的药物代谢为毒性物质 A．将活性的药物代谢为无活性的物质 B．将无活性药物代谢为有活性的物质 C．将活性药物代谢为仍有活性的物质 D．导致药理作用改变 E．将无毒或毒性小的药物代谢为毒性物质

88 名词解释 １．自动氧化 自动氧化反应是由空气中氧气引发的游离基链式反应。氧化的第一步常为C-H键的均裂或异裂，O-H、N-H和S-H键的异裂。继而展开游离基链式反应。

89 ２．结合反应 结合反应又称轭合反应，是指活化后的葡萄糖醛酸、硫酸基、氨基酸、谷胱甘肽等内源性极性分子，在转移酶的催化下，与药物或I相代谢物分子中的羟基、氨基、羧基或巯基等极性基团作用形成结合物。

90 3．邻助作用 酰基邻近有亲核基团时，发生分子内亲核进攻，可起催化作用，使水解加速，称为邻助作用。

91 问答题 １．水杨酸分子中哪些基团能参与结合反应？请写出其可能有的结合物类型。
水杨酸分子中的羧基和氨基都可参与结合反应。其可能有的结合物类型是：羧基或酚羟基主要形成O－葡萄糖醛酸结合物、酚羟基与硫酸形成的结合物、羧基与氨基酸形成的结合物、与谷胱甘肽形成的结合物。

92 ２．代谢反应主要是为了使药物的极性和水溶性增加并易于排泄，你认为对不对？请简要分析说明。
正确。药物在体内的代谢反应分为Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢主要是通过氧化、还原、水解等反应，使药物化学结构发生改变，并在代谢物分子中引入或暴露出羟基、氨基、巯基、羧基等极性基团，从而增加水溶性，以利于排泄；Ⅱ相代谢主要是通过结合反应，使Ⅰ相代谢物与活化的内源性极性分子作用生成水溶性更大的结合物，易于排泄。

93 3．为防止药物发生水解和自动氧化反应而变质，一般可采取哪些措施？
为防止药物的水解，在生产和制剂配制及贮存过程中一般应做到防潮（防水）、调节最稳定的pH值、控制适宜的温度、使用适当的赋型剂和溶剂等措施。 为防止药物的自动氧化，一般应做到密封、排氧、通惰性气体 、避光、调节稳定的pH值、控制温度条件、添加抗氧剂、螯合剂（以除去重金属离子）等措施。