从作用机制看NOACs作用特点 复旦大学附属 中山医院血管外科 郭大乔

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1 从作用机制看NOACs作用特点 复旦大学附属 中山医院血管外科 郭大乔
尊敬的XX医生，您好，耽误您很短的时间向您介绍一下从抗凝机制的角度来比较一下利伐沙班和和大家比较熟悉的传统抗凝药物华法林临床应用特点

2 目录 传统抗凝药物作用机制及局限性 1 2 新型口服抗凝药物作用机制及特点

3 抗凝药物的治疗靶点 内源性凝血途径 外源性凝血途径 XIIa VIIa 组织因子 XIa IXa VIIIa 多靶点抗凝药 香豆素类
天然抗凝物 组织因子 途径抑制物 天然抗凝物 抗凝血酶 XIa IXa VIIIa 多靶点抗凝药 香豆素类 II、IX、X、VII 多靶点抗凝药 肝素类 Xa Va 天然抗凝物 蛋白C/蛋白S 首先我们回顾一下抗凝药物的作用机制和抗凝靶点。 从生理的凝血机制来讲，生理性凝血是始于外源性凝血途径，内源性凝血途径对生理凝血起到放大的作用。 也就是说组织因子释放、Ⅶ因子活化后，引起Ⅹ因子的活化，进而在Ⅴ因子的作用下使凝血酶活化，凝血酶活化以后降解其底物，即降解纤维蛋白原，减少纤维蛋白形成。 在生理性凝血的同时，也就是在外源性凝血途径激活的同时，其对内源性凝血途径也起了激活的作用，即通过Ⅶa-组织因子复合物也可以激活Ⅸ因子，进而在Ⅷa因子的辅助下进一步增强Ⅹ因子活化，从而增强生理性凝血。 从生理角度来讲，人体内有3大天然抗凝系统，作用在凝血途径的不同因子，比如大家所熟知的抗凝血酶途径，它主要作用在标为蓝颜色的凝血途径，可见其是一个多靶点的抗凝药物； 另外一个也是大家都很熟悉，也是和血栓有关的两个抗凝蛋白，蛋白C和蛋白S，它们主要作用于标为橘色的两个辅因子，因为Va和VIIIa这两个因子并不直接参与凝血，而分别辅助Ixa和Xa来增强凝血效果，天然的蛋白C和蛋白S就是灭活这两个辅因子； 还有一个比相对较晚发现的就是组织因子途径抑制物，这些都是生理性的抗凝药物。 如果从药物的角度来讲的话，有大家都比较熟知的肝素类药物，它的主要作用是增强体内天然的抗凝血酶途径，从而间接起到抗凝效果，所我们说肝素类药物是间接，而且是多靶点，因为抗凝血酶是多靶点，所以肝素类药物也是间接多靶点抗凝药物; 另外一个也是大家所熟知的抗凝药物，也是今天将会讲到比较多的药物，一些口服药物，如香豆素类药物，上世纪30年代上市，它也是一类多靶点药物，也是间接药物，因为它主要是通过拮抗维生素K的作用使得肝脏合成的凝血因子减少。 抗凝药物研发的理论基础即是人体的凝血系统。可以看到，Ⅺ因子、Ⅻ因子并不具有凝血功能，其他环节都可以作为凝血、抗凝治疗的靶点。 目前主要有三大类抗凝药物：天然抗凝药物，例如组织因子途径抑制物；多靶点抗凝药物，例如香豆素类；以及单靶点抗凝药物 单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂 IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:

4 抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化
口服Xa 抑制剂 口服IIa 抑制剂 1930s 1940s 1980s 2002 2004 2008 静脉间接Xa抑制剂 低分子肝素 VKA 普通肝素 人们一直在想以前使用的药物都是多靶点，那么从理论上来讲单靶点药物比多靶点药物更容易控制抗凝过程，所以人们一直在呼唤单靶点更直接作用的药物问世。从这个图就可以看出来，实际上抗凝药物的发展经历了这样一个从多靶点向单靶点发展的过程，一直到我们今天会提到的Xa因子抑制剂的产生。抗凝药物是经历了从多靶点向单靶点、更加有效、使用更加简便、安全这样一个发展转化过程。 最早使用的抗凝药是上个世纪30年代问世的普通肝素，40年代，华法林问世，80年代，低分子肝素问世，90年代，静脉直接凝血酶抑制剂问世。 到了21世纪，一系列新型的单靶点抗凝药物问世，包括2002年上市的静脉间接Xa因子抑制剂，2004年上市的口服直接凝血酶抑制剂和2008年上市的口服直接Xa因子抑制剂 可以看到，寻找单靶点、直接、有效、安全和方便的抗凝药物是抗凝药物发展的主线 抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全

5 目前临床常用抗凝药物

6 华法林是目前最常用的口服抗凝药物 我们了解一下华法林。

7 传统口服抗凝药华法林： 通过多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用
传统口服抗凝药华法林： 通过多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用 内源性凝血途径 外源性凝血途径 XIIa VIIa 组织因子 通过VK 间接抑制多个凝血因子的生成 XIa 抑制肝脏合成II、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S IⅩa Ⅹa 存在众多食物和药 物之间的相互作用 治疗窗窄 代谢的基因多态性 起效慢 蛋白C/蛋白S IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1:

8 华法林INR不在目标范围内，显著增加出血和血栓风险
5.5倍 95% 血栓风险 出血风险 引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布 Witt DM, et al. J Thromb Haemost. 2010;8(4):744-9.

9 对新型口服抗凝药物的期待 新型口服抗凝药物应该具有以下特点: 抗凝治疗效果应不劣于华法林 出血并发症不多于或少于华法林 具有良好的安全性
较少的药物食物相互作用 无需频繁监测 服用方法简单，无需调整剂量

10 目录 传统抗凝药物作用机制及局限性 1 新型口服抗凝药物作用机制及特点 2

11 *：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物
新型口服抗凝药物分类 Ⅹa因子抑制剂和IIa因子抑制剂* *：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物

12 NOACs的作用机制比较 Ⅹa TF/VIIa IX X IⅩa VIIIa Va II IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 血栓形成
较少的抗凝作用之外的影响 抑制Ⅹa因子仅具有抗凝、抗炎作用 抗凝更高效 抑制1分子Ⅹa因子等于抑制1000分子IIa因子 治疗窗更宽 不影响生理性初级止血 VIIIa Va Ⅹa IIa因子具有多项作用：抗凝、炎症、促凝、细胞增殖 直接抑制IIa因子除了抗凝作用之外，可能还会影响上述生理作用 II 新型抗凝药物的研发，实际上按照理想抗凝药物为指导标准的，它们作用 于凝血级联反应中的不同靶点。从研发的品种来看，我们可以看到新产品 更加集中在单靶点药物的研发，如IIa和Ⅹa因子的研发。尤其是口服直接 Ⅹa因子抑制剂。当前这些新产品中，只有达比加群酯(直接IIa因子抑制剂) 和拜瑞妥®(直接Ⅹa因子抑制剂)上市了。而在中国，仅有拜瑞妥®上市了。 关于IIa因子抑制剂和Ⅹa因子谁更优？ 这是一个很有意思的话题。从凝血级联反应图中，我们可看到，Ⅹa因子位于内源性和外源性凝血途径的交汇点，而IIa因子位于血栓形成的前一步。因此，很 多人认为IIa抑制会更好，因为这个靶点位于下游，IIa抑制对血栓形成会有更直接的抑制作用。其实不然。 1.IIa虽然位于下游位置，但是抑制Ⅹa因子会更有效，因为每分子Ⅹa因子会产生约1000分子的凝血酶(IIa),理论上抑制Ⅹa因子比抑制IIa因子具有更强的控制纤维蛋白生成的能力。而且抑制Ⅹa不是灭活凝血酶的催化活性，而是减少凝血酶的生成，因此不会影响已生成的凝血酶对止血系统的正常调节功能，包括细胞增值和血小板激活。相比于IIa因子，Ⅹa因子的作用更单纯。已知Ⅹa因子的功能仅有促凝和促炎，而IIa除了促凝外，还具有抗凝，纤维蛋白溶解以及抗炎等多种作用，相比抑制Ⅹa因子，抑制IIa因子会有更多不确定的作用。 2.从关节置换术后VTE预防的III期临床试验的角度看，直接IIa因子抑制剂达比加群酯同当前的标准方案依诺肝素(克赛)相比，仅是疗效相当，安全性也相当。但直接Ⅹa因子抑制剂的疗效均优于依诺肝素(克赛)，两者安全性相当。在VTE预防领域，随着对Ⅹa抑制的增强，疗效会增强。赩TE预防领域，疗效从强到弱排列顺序为：拜瑞妥®～磺达肝素>低分子肝素＝达比加群酯>普通肝素。 3.从急性DVT治疗的角度看，达比加群酯与拜瑞妥®的疗效与标准治疗方案依诺肝素/VKA相当。而拜瑞妥®能提高DVT患者的临床净获益。达比加群酯用于急性DVT的治疗同样是需要使用注射用抗凝药物用于初始治疗，至少治疗5天后转为达比加群酯口服150mg，Bid。 4.目前新型抗凝药物之间没有头对头直接对比的资料。 IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 血栓形成 NOACs：新型口服抗凝药物 Bates S, Weitz J. Br J Haematol 2006;134(1):3-19

13 2012 ESC指南对NOACs的推荐 新型口服抗凝药物(NOACs)与传统口服抗凝药维生素K拮抗剂相比： 更为有效、安全，方便
可显著减少颅内出血发生 无需监测INR 最后我们看一下2012ESC指南的推荐：与传统口服抗凝药维生素K拮抗剂相比，新型口服抗凝药更有效、安全、方便，可显著减少颅内出血发生，无需检测INR European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs253

14 2014 AHA/ACC/HRS指南对NOACs的推荐
CHA2DS2-VASc≥2分或既往卒中/TIA的非瓣膜性房颤患者，推荐口服抗凝治疗 (I, B级推荐) (I, A级推荐) 接受华法林治疗的患者，若INR不能稳定控制在治疗窗内，需转换为NOACs 利伐沙班 阿哌沙班 达比加群 华法林 起始阶段至少每周监测一次INR，稳定期至少每月监测一次INR AHA：美国心脏学会；ACC：美国心脏病学会 HRS：心律协会；TIA：短暂性脑缺血发作 Craig T. January, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pii: S (14)

15 强效 CYP3A4和P-gp抑制剂*, 强效 CYP3A4诱导剂
NOAC药理特性的比较 参数 达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 靶点 凝血酶 凝血因子Xa 口服生物利用度 6.5% 80–100%* ~66% 62% 血浆蛋白结合率 34–35% 92–95% 87% 55 剂量(对于SPAF适应) 固定剂量，一日两次 固定剂量，每日一次 前体 是 否 半衰期(h) 12–14 5–9(年轻健康者) 11–13(老年人) 8–13 10-14 Tmax(h) ~6 2–4 1–3 1-2 常规凝血检测 无 肾脏清除率 80% 33%; 代谢降解为非活性物质后清除另外的33% ~25% 50% 潜在的药物相互作用 利福平, 奎尼丁, 胺碘酮,强效P-gp抑制剂 强效 CYP3A4和P-gp抑制剂*, 强效 CYP3A4诱导剂 强效CYP3A4抑制剂* 强效P-gp抑制剂:减量 强效P-gp诱导剂:避免 下面来看一下新型口服抗凝药物的药理特性比较 达比加群的作用靶点是凝血酶，利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的作用靶点是凝血因子Xa；口服利用度方面利伐沙班优于达比加群、阿哌沙班和依度沙班，直接Xa因子抑制剂远远优于直接Iia因子抑制剂；血浆蛋白结合率直接Xa因子抑制剂优于直接IIa因子抑制剂，利伐沙班优于阿哌沙班和依度沙班；对于SPFA适应症的剂量利伐沙班和依度沙班每天一次，更加方便；达到最大血药浓度的时间，达比加群要6小时，利伐沙班为2-4小时，阿哌沙班为1-3小时，依度沙班为1-2小时；肾脏清除率方面，达比加群酯为80%，利伐沙班为33%(代谢降解为非活性物质后清除另外的33%)，阿哌沙班约为25%，依度沙班为50%；达比加群酯与利福平、奎尼丁、胺碘酮、强效P-gp抑制剂存在潜在的药物相互作用，利伐沙班与强效CYP3A4和P-gp抑制剂、强效CYP3A4诱导剂存在潜在的药物相互作用，阿哌沙班与强效CYP3A4抑制剂存在潜在的药物相互作用，依度沙班与强效P-gp抑制剂和诱导剂存在潜在的药物相互作用 *CYP, 细胞色素P-450同功酶; P-gp, P-糖蛋白. CYP3A4和P­gp的强抑制剂包括吡咯类抗真菌药(例如，酮康唑, 伊曲康唑, 伏立 康唑, 泊沙康唑)和蛋白酶抑制剂,例如 利托那韦. Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al, 2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011; Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, Giugliano et al.N Engl J Med Nov 28;369(22): 15

16 NOACs的临床应用特点 Europace (2013) 15, 625–651

17 NOACs无需常规监测凝血指标的原因 NOACs无需常规监测凝血指标 治疗窗宽 较少的食物药物相互作用 NOACs的治疗窗较华法林更宽
药代动力学和 药效学可预测 治疗窗宽 较少的食物药物相互作用 NOACs无需常规监测凝血指标 服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值，抗凝疗效最佳 达比加群与aPTT呈线性关系 利伐沙班呈剂量依赖性延长PT NOACs的治疗窗较华法林更宽 NOACs中，Ⅹa因子抑制剂治疗窗较IIa因子抑制剂更宽 新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少. European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs253 Europace (2013) 15, 625–651

18 100倍剂量范围内观察到随着剂量增加，阿哌沙班暴露量增加
Xa因子抑制剂药代动力学可预测 100倍剂量范围内观察到随着剂量增加，阿哌沙班暴露量增加 利伐沙班的血药浓度呈剂量依赖性增加 1000 0.5 mg阿哌沙班, n=6 1 mg阿哌沙班, n=6 2.5 mg阿哌沙班, n=6 5 mg阿哌沙班, n=6 10 mg阿哌沙班, n=6 25 mg阿哌沙班, n=6 50 mg阿哌沙班, n=7 100 利伐沙班血浆浓度μg/l 平均血药浓度(ng/mL) 10 从药代动力学这个角度来讲也是有实验依据的。图中可看出，拜瑞妥®剂量从1.25mg到80mg，它的血药浓度呈剂量依赖性增加。 在健康受试者的I 期临床研究显示，从0.5mg-50mg单剂量口服，随着剂量的增加，阿哌沙班暴露量增加，存线性关系，提示血药浓度可预测，研究还发现阿哌沙班快速吸收，1.5~3.5小时达血药峰浓度。研究中，0.5, 1, and 2.5 mg给药采用的是0.25 mg/mL口服液形式给与 ，5, 10, 25, and 50 mg 以5 mg片剂形式给与 1 20 40 60 80 100 时间(h) 时间(h) 在健康志愿者中单剂量给药 Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004 Frost C, et al.Br J Clin Pharmacol Feb;75(2):

19 抗Xa因子(阿哌沙班单位)(ng/ml)
利伐沙班的PT值呈浓度依赖性延长 即使不同的PT试剂的灵敏度差异较大，PT仍可提供一些定量信息 抗Xa因子活性与阿哌沙班血药浓度间显示出近乎线性的关系 900 800 r2=0.8794 700 600 500 时间(s) 抗Xa因子(阿哌沙班单位)(ng/ml) 400 在阿哌沙班的II期临床试验中，从348名有急性症状的DVT患者中采集1,136 份血样。 300 在特殊人群如伴有轻度肝功能受损（ Child-Pugh A级 ）、中度肝功能受损（ Child-Pugh B级）的人群（18~70岁）和健康人群（n=16）中进行了一项开放标记、非随机研究。所有受试者单次口服阿哌沙班 5 mg。结果发现轻度-中度肝功能不全人群服用阿哌沙班的暴露剂量与健康人群相似，提示轻中度肝损害患者服用阿哌沙班时无需调整剂量 Both renal clearance (CLR)肾脏清除率 and total apparent clearance (CLT/F, where F represents the fraction of dose absorbed)总体表观清除率，F指的是吸收的部分 200 100 100 200 300 400 500 600 700 800 900 利伐沙班起始浓度(ng/ml) 阿哌沙班血浆药物浓度(ng/ml) Europace (2013) 15, 625–651 Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:

20 IIa因子抑制剂药效学可预测 直接凝血酶抑制剂(达比加群) 定量评估达比加群抗凝活性的方法 -aPTT：超过正常上限的两倍，增加出血风险
-ECT：超过正常值的三倍，增加出血风险 -INR：不适合定量评价达比加群的凝血活性 -dTT：更准确的评价凝血活性 Europace (2013) 15, 625–651

21 Properties of conventional and new OACs: MoA, PK, PD
Xa因子抑制剂具有较宽的治疗窗 20 40 60 80 100 120 50 150 200 250 凝血时间 (s) 凝血酶 Xa因子 酶稀释度 还有一个就是从治疗窗的角度来讲，Xa因子抑制剂的安全性就体现在他的治疗窗比较宽，而凝血酶抑制剂可能会比较难调控，这是从理论上讲；从凝血酶和因子Xa的剂量反应曲线可以看出：凝血酶浓度的轻微改变就可以导致凝血时间的改变，而Xa因子的曲线先对比较缓和，也就是说他的治疗窗比较宽。 凝血酶抑制剂的治疗窗可能较窄， 将因子Xa抑制剂维持在合适剂量范围可能比凝血酶抑制剂容易 凝血酶仅在一个很窄的浓度范围内启动凝血过程 因子Xa的作用范围则很广 Factor Xa activates clotting over a wider concentration range than thrombin Factor Xa has been shown to activate clotting over a much wider concentration range than thrombin in model systems and in vitro assays, suggesting that Factor Xa inhibitors may have a wider therapeutic window than thrombin inhibitors.1,2 References Esmon CT. Thromb Haemost 2008;(Suppl.):4–9 Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238–1247 抑制Ⅹa因子比抑制IIa因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，Ⅹa因子具有更宽的血药浓度范围 Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):4–9

22 Xa因子抑制剂与药物、食物相互作用较少 新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少 2012心房颤动抗凝
治疗中国专家共识 所以说在去年，心房颤动抗凝治疗中国专家共识发表于中华内科杂志，共识强调：新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少。表中可以看出，华法林受抗感染药物、心血管药物、消炎镇痛/免疫系统药物、中枢神经系统药物、胃肠道药物、中草药成分、其他药物及食物等影响，而利伐沙班仅与抗感染药物存在相互作用。 *如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素 #如维拉帕米、奎尼丁 中华内科杂志. 2012;51(11): Europace (2013) 15, 625–651

23 NOACs无需剂量调整的原因 NOACs无需根据凝血监测进行剂量调整
抗凝疗效不受年龄、性别、体重和轻度肝肾功能影响 European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs253

24 年龄、性别对利伐沙班抗凝疗效无明显影响 年龄和性别 PT的延长(相对于基线的改变) 血浆浓度 (μg/l) (几何平均) 时间 (小时)
1.8 300 年轻女性 (n=6) 年长女性 (n=6) 年轻男性 (n=5) 年长男性 (n=6) 安慰剂: 女性 (n=4) 安慰剂: 男性 (n=5) 250 年轻女性 (n=6) 年长女性 (n=6) 年长男性 (n=6) 年轻男性 (n=6) 1.6 200 血浆浓度 (μg/l) (几何平均) 150 1.4 PT的延长(相对于基线的改变) 100 1.2 50 1.0 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 时间 (小时) Kubitza D et al. Poster presented at EFORT 2007

25 年龄、性别对阿哌沙班抗凝疗效无明显影响 结论
在一开放标记(2 × 2析因分析)研究中，健康志愿者包括年轻男性(18~40岁，n=20)、老年男性(≥65岁，n=20)、年轻女性(18~40岁，n=20)和老年女性( ≥65岁，n=19 )单次口服阿哌沙班 20 mg 对于年龄和性别的影响，在一开放标记(2 × 2析因分析)研究中，健康志愿者包括年轻男性(18~40岁，n=20)、老年男性(≥65岁，n=20)、年轻女性(18~40岁，n=20)和老年女性( ≥65岁，n=19 )单次口服阿哌沙班 20 mg，结果发现女性的阿哌沙班暴露量约比男性高18%，预期对阿哌沙班的疗效和安全性无明显的影响，因此无需调整剂量。年轻人群与老年人群间的AUC存在轻微差异但无临床相关性。因此也无须调整剂量 结论 女性的阿哌沙班暴露量约比男性高18%，无需调整剂量。 年轻人群与老年人群间的PK存在轻微差异但无临床相关性。 PK=药代动力学； AUC(INF)=药物浓度-时间曲线下面积(外推至无穷远) Frost CE et al. J Thromb Haemost 2009;7(Suppl2):PP-MO-407. Frost CE, Nepal S, Barrett Y, LaCreta F. Effects of age and gender on the single-dose pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of apixaban. Presented at: 22nd Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 11-16, 2009; Boston, MA. Abstract PP-MO-407.

26 体重对利伐沙班/阿哌沙班抗凝疗效无明显影响
利伐沙班血浆浓度 (µg/l) 时间 (小时) 体重70–80 kg 体重≤50 kg 体重>120 kg 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2 4 6 8 10 12 14 16 18 22 24 利伐沙班血浆浓度-时间曲线 阿哌沙班血浆浓度-时间曲线 体重≤50 kg 体重65–85 kg 体重≥120 kg 阿哌沙班血浆浓度 (µg/ml) 那么，看看体重对拜瑞妥®药代动力学及药效学影响。从图中可以看出，图中曲线列出了几种比较极端的体重，有体重≤50 kg的，也有体重>120 kg，还有体重居中的患者，同样给予10mg拜瑞妥®，其血浆浓度曲线吻合度很高，没有产生很大偏倚，这是与其他很多药物不同的。 也就是说就是体重对拜瑞妥®的PK和PD也无有临床意义的影响 阿哌沙班血浆浓度-时间曲线显示， 时间 (小时) Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:218–226 Vijay V. Upreti, et al. Br J Clin Pharmacol Dec;76(6):

27 轻度肝功能损害对利伐沙班抗凝疗效无明显影响
Properties of rivaroⅩaban 利伐沙班10 mg 4 8 12 16 20 24 1.0 1.5 2.0 2.5 健康者 (n=16) 轻度肝损害(n=8) 中度肝损害(n=8) 300 健康者 (n=16) 轻度肝损害(n=8) 中度肝损害(n=8) 250 (相对于基线的改变)) PT的延长 200 利伐沙班血浆浓度(µg/l) 150 100 50 4 8 12 16 20 24 时间 (小时) 时间 (小时) 由于利伐沙班口服后2/3的剂量经肝脏代谢，其中一半由肝脏清除，所以，肝功能对利伐沙班的影响也是大家很关注的。至少对于轻度肝功能损害的患者与正常人来比，同样服用10mg利伐沙班，服用利伐沙班后的血药浓度及PT延长，曲线下面积、达峰时间、达峰浓度各方面都没有明显的差异；同样PT延长吻合度也很高。 肝功能情况对利伐沙班代谢的影响也具有重要的意义。 一项研究纳入了肝功能轻度或中度损害的受试者，禁食10小时后给予利伐沙班10mg，研究结果显示，轻度肝损害患者与健康对照者相比，对利伐沙班PK、PD无显著影响；对于中度肝损害患者，给予利伐沙班后，凝血酶原时间延长，利伐沙班清除率降低，同时增加了利伐沙班达峰时间和 AUC。 轻度肝损害患者 与健康对照者相比，对利伐沙班PK、PD无显著影响 Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007; (Suppl. 2):P-M-635 27 27

28 轻度肝功能损害对阿哌沙班抗凝疗效无明显影响
在伴有轻度肝功能受损( Child-Pugh A级 )、中度肝功能受损( Child-Pugh B级)的人群(18~70岁)和健康人群(n=16)中进行了一项开放标记、非随机研究。所有受试者单次口服阿哌沙班 5 mg 在特殊人群如伴有轻度肝功能受损( Child-Pugh A级 )、中度肝功能受损( Child-Pugh B级)的人群(18~70岁)和健康人群(n=16)中进行了一项开放标记、非随机研究。所有受试者单次口服阿哌沙班 5 mg。结果发现轻度-中度肝功能不全人群服用阿哌沙班的暴露剂量与健康人群相似，提示轻中度肝损害患者服用阿哌沙班时无需调整剂量 Both renal clearance (CLR)肾脏清除率 and total apparent clearance (CLT/F, where F represents the fraction of dose absorbed)总体表观清除率，F指的是吸收的部分 结论：轻度-中度肝功能不全人群服用阿哌沙班的暴露剂量与健康人群相似 除非特别指出，所有数据均为几何平均值(GM)和变异系数百分比。 PK=P药代动力学； AUC(INF)= 药物浓度时间曲线下面积. Frost CE et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85 (Suppl 1):S34;PI- 84 Frost C, Yu Z, Wang J, et al. Single-dose safety and pharmacokinetics of apixaban in subjects with mild or moderate hepatic impairment. Presented at: 110th Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics; March 18-21, 2009; National Harbor, MD. Poster PI-84.

29 轻度肾功能损害对利伐沙班抗凝疗效无明显影响
Properties of rivaroxaban 利伐沙班 10 mg 肾功能损害程度增高时，利伐沙班清除率降低 轻度、中度、重度肾功能不全患者的AUC显著升高 药效(如延长的PT)也随肾功能不全程度增加而增加 但是，总的来说，肾功能对利伐沙班PK、PD的影响较小 轻度肾功能不全患者无需调整剂量 250 健康对照者 (CrCl ≥80 ml/min) 轻度肾功能损害 (CrCl 50–79 ml/min) 中度肾功能损害 (CrCl 30–49 ml/min) 200 利伐沙班血浆浓度(µg/l) 150 100 50 4 8 12 16 20 24 时间 (小时) 4 8 12 16 20 24 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 肾脏是利伐沙班清除的一个重要途径，前面提到，口服利伐沙班后大约2/3的剂量经代谢后其中一半经肾脏清除，另外1/3活性药物原型则直接经肾脏清除，因此，肾功能改变对利伐沙班的影响非常重要。 2010年发表的一项I期临床试验对不同肾功能状态的受试者接受利伐沙班后的PK、PD情况进行了比较，包括肾功能正常的健康受试者、肾功能轻度、中度、重度受损的受试者。结果显示，对于轻度肾功能损害的患者与健康对照比会有一些影响，但总的来说没有特别明显的差异。也就是说肾功能轻微受损的患者可以不考虑剂量调整 肾功能损害程度增高时，利伐沙班清除率降低；轻度、中度、重度肾功能不全患者的AUC显著升高；药效(如延长的PT)也随肾功能不全程度增加而增加；但是，总的来说，肾功能对利伐沙班PK、PD的影响较小。 此外，轻、中度肾功能不全的患者已入组临床II期及III期研究。 I期临床试验：肾功能受损对利伐沙班PK及PD的影响 肾脏清除是利伐沙班的一个重要清除途径。利伐沙班的给药剂量中，大约2/3经代谢降解，其中一半经肾脏清除，另一半经肝胆途径清除。另外1/3原形活性形式直接经肾脏清除，主要为肾脏分泌方式。 根据CrCl水平将健康受试者(n=32)分为≥80 ml/min(健康)、50–79 ml/min(轻度肾功能受损)、30–49 ml/min(中度肾功能受损)和<30 ml/min(严重肾功能受损)。给予单剂量利伐沙班10mg(5mg，2片) 对PK的影响 随着肾功能受损程度的增加，利伐沙班的肾脏清除下降，因而导致身体总清除率下降，增加了利伐沙班的总体暴露。 利伐沙班的Cmax相对未受到影响，证实利伐沙班暴露增加是清除率下降，而非吸收增加导致。 原形利伐沙班经肾脏清除的比例从肾功能正常受试者的29%分别下降至轻度、中度、重度肾功能受损的受试者的20%，13%和10%。 轻度、中度、重度肾功能受损受试者的AUC分别高于肾功能健康受试者的44%，52%和64(p<0.05)%。 对PD的影响 对Xa因子活性抑制的AUEC在轻度、中度和中度肾功能受损的受试者分别升高50%，86%和100%(p<0.01)，与肾功能正常的受试者相比，PT延长的AUEC分别增加33%，116%和144%(p<0.001)。不同亚组间的Emax无显著差异。 对合并轻度和中度肾功能受损的患者进行了II期和III期临床研究，接受与无肾功能受损的患者相同固定剂量的利伐沙班(除了ROCKET AF研究，其中肾功能中度受损的患者利伐沙班服用剂量从20mg od降至15mg od)。 缩写： CrCl，肌酐清除率 Phase I: effects of renal impairment on rivaroxaban PK and PD Renal excretion is an important route of elimination for rivaroxaban. Of the administered rivaroxaban dose, approximately two-thirds undergoes metabolic degradation, with half then being eliminated renally and the other half eliminated by the hepatobiliary route. The final one-third of the administered dose undergoes direct renal excretion as unchanged active substance in the urine, mainly via active renal secretion.1 Otherwise healthy volunteers (N=32) were categorized by their CrCl: ≥80 ml/min (healthy); 50–79 ml/min (mild renal impairment); 30–49 ml/min (moderate renal impairment); and <30 ml/min (severe renal impairment).2,3 Rivaroxaban was given as a single oral dose of 10 mg (two 5 mg tablets). PK effects Increasing renal impairment resulted in decreased renal clearance of rivaroxaban, and hence decreased total body clearance, resulting in increased overall exposure to rivaroxaban. Cmax of rivaroxaban was relatively unaffected, confirming that increased exposure to rivaroxaban was as a result of decreased clearance rather than increased absorption. The amount of unchanged rivaroxaban excreted in the urine decreased from 29% of the dose in healthy subjects to 20%, 13% and 10% in subjects with mild, moderate and severe renal impairment, respectively. AUC was higher in subjects with mild, moderate and severe renal impairment by 44%, 52% and 64%, respectively, compared with healthy individuals (p<0.05). PD effects The AUEC for inhibition of Factor Xa activity was increased by 50%, 86% and 100% in subjects with mild, moderate and severe renal impairment (p<0.01), and the AUEC for prolongation of PT increased by 33%, 116% and 144%, respectively (p<0.001), compared with healthy subjects. Emax did not differ significantly among the subject groups. Patients with mild and moderate renal impairment were included in phase II and phase III clinical studies, and received the same fixed dose as those without renal impairment (except for the ROCKET AF study, where patients with moderate renal impairment received a reduced dose (15 mg instead of 20 mg od) Abbreviation CrCl, creatinine clearance References 1. Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2010;70:703–712 2. Xarelto Summary of Product Characteristics. Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Jan2011.pdf. Last accessed: Jul 2011 (相对于基线的改变)) PT的延长 AUC：血药水平时间曲线下面积 *该结论源自利伐沙班的临床研究结果 Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:703–712 29 29

30 轻度肾功能损害对阿哌沙班抗凝疗效无明显影响
与肌酐清除率正常者相比，肾轻度损害(肌酐清除率51-80ml/min)、中度损害(肌酐清除率30-50ml/min)及重度损害(肌酐清除率15-29ml/min)患者的阿哌沙班血浆浓度曲线下面积分别升高16%、29%及44% 轻中度肾功能损害患者无需调整剂量 而在在特殊人群如肾损害对阿哌沙班的最大血浆浓度无影响。阿哌沙班暴露量随肾功能(以肌酐清除率评估)的下降而增加。与肌酐清除率正常者相比，肾轻度损害(肌酐清除率51-80ml/min)、中度损害(肌酐清除率30-50ml/min)及重度损害(肌酐清除率15-29ml/min)患者的阿哌沙班血浆浓度曲线下面积(AUC)分别升高16%、29%及44%。肾损害对阿哌沙班血浆浓度与抗FXa活性的关系无明显影响。因此轻中度肾功能损害患者也无需调整剂量 尚无肌酐清除率<15ml/min患者的临床数据，不推荐使用 Frost C, Yu Z, Wang J, et al. Single-dose safety and pharmacokinetics of apixaban in subjects with mild or moderate hepatic impairment. Presented at: 110th Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics; March 18-21, 2009; National Harbor, MD. Poster PI-84.

31 新型口服抗凝药物给药方式的选择 药代动力学 药效学 安全性 依从性 有效性 利伐沙班 一日一次 依度沙班 一日一次 阿哌沙班 一日两次
1 利伐沙班 一日一次 药代动力学 2 药效学 依度沙班 一日一次 3 安全性 阿哌沙班 一日两次 4 依从性 5 达比加群 一日两次 有效性

32 AUC0-24 ：药物吸收入血液循环的总量，其大小可反映生物利用度总量越高，生物利用度越高
Od VS Bid AUC0-24相近 II期研究表明： 左侧为一次给药，右侧为两次给药，总剂量相同，利伐沙班一日一次给药与一日两次AUC0-24相近。 AUC0-24是指药物吸收入血液循环的总量，其大小可反映生物利用度，总量越高，生物利用度越高，图中显示， 95%区间范围，一日一次给药与一日两次AUC0-24有重叠 利伐沙班一日一次给药与一日两次AUC0-24呈剂量依赖性增加，而相同剂量下， AUC0-24 ：药物吸收入血液循环的总量，其大小可反映生物利用度总量越高，生物利用度越高 Mueck et al, Thromb Haemost 2008;100:453–461

33 Properties of rivaroxaban
利伐沙班一日一次可24小时抑制凝血酶生成 健康人群 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ETP-peak (TF) 40 60 80 100 时间 (小时) 30 mg 利伐沙班 (n=8) 5 mg 利伐沙班 (n=8) 安慰剂 (n=8) 从利伐沙班依次给药对凝血生成的抑制作用来看，一项单盲，安慰剂对照，交叉研究，12例健康人群随机分配接受利伐沙班或安慰剂治疗。第一天利伐沙班剂量5/30mg。图中纵坐标为组织因子激活下内源性凝血酶生成的最大量，结果显示，利伐沙班一日一次给药后24小时对凝血酶生成的抑制作用还是一个比较平稳的过程。 浓度大小无关 Rivaroxaban dose-dependently inhibits peak thrombin generation up to 24 hours after administration in healthy volunteers In this single-blind, placebo-controlled, crossover study, 12 healthy male volunteers (aged 27–37 years) were randomized to receive either rivaroxaban or placebo Individuals received a single 5 mg oral dose of rivaroxaban (or matching placebo) on day 1 and a single 30 mg oral dose (or placebo) on day 14, or vice versa Assessments of thrombin generation were performed over 24 hours Thrombin generation was triggered by either TF (extrinsic pathway) or collagen (intrinsic pathway) Rivaroxaban dose-dependently inhibited thrombin generation via both the extrinsic and intrinsic coagulation pathways, compared with placebo. This effect was demonstrated by a reduction in the peak ETP (peak; i.e. the maximum extent of thrombin generation after activation of the extrinsic pathway using TF, or the intrinsic pathway using collagen) The maximum effect was observed 2–4 hours after administration and the inhibition of the maximum extent of thrombin generation by rivaroxaban 30 mg was still apparent at 24 hours Abbreviation ETP, endogenous thrombin potential Reference 1. Harder S et al. Blood 2003;102:A3003 单盲，安慰剂对照，交叉研究，12例健康人群随机分配接受利伐沙班或安慰剂治疗。第一天利伐沙班剂量5/30mg。 ETP-peak (TF)：组织因子激活下内源性凝血酶生成的最大量 Harder S et al. Blood 2003;102:A3003

34 利伐沙班一日一次出血风险与一日两次相当 每日总剂量40 mg 大出血发生率 (%) 剂量及用法
那么除了一次给药和两次给药的曲线下面积相近以及对凝血酶的抑制作用比较平缓，那么大家还比较关心的就是他会不会导致出血 我们来看一下另外一个Xa因子抑制剂利伐沙班的II期研究的安全性结果，每日总剂量为40mg的AF患者中，一日一次给药与一日两次给药的出血风险相当 Weitz JI, et al. Thromb Haemost 2010;104:633–641 The primary objective of this study was to compare the safety of four fixed-dose regimens of edoxaban with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (AF). In this 12-week, parallel-group, multicentre, multinational study, 1,146 patients with AF and risk of stroke were randomised to edoxaban 30 mg Qd, 30 mg Bid, 60 mg Qd, or 60 mg Bid or warfarin dose-adjusted to a target international normalised ratio of The study was double-blind to edoxaban dose, but open-label to warfarin. Primary outcomes were occurrence of major and/or clinically relevant non-major bleeding and elevated hepatic enzymes and/or bilirubin. Mean age was 65 +/- 8.7 years and 64.4% were warfarin-naïve. Whereas major plus clinically relevant non-major bleeding occurred in 3.2% of patients randomised to warfarin, the incidence of bleeding was significantly higher with the edoxaban 60 mg Bid (10.6%; p=0.002) and 30 mg Bid r·egimens (7.8%; p=0.029), but not with the edoxaban 60 mg Qd (3.8%) or 30 mg Qd regimens (3.0%). For the same total daily dose of 60 mg, both bleeding frequency and trough edoxaban concentrations were higher in the 30-mg Bid group than in the 60-mg Qd group. There were no significant differences in hepatic enzyme elevations or bilirubin values among the groups. The safety profiles of edoxaban 30 and 60 mg Qd in patients with AF were similar to warfarin. In contrast, the edoxaban Bid regimens were associated with more bleeding than warfarin. These results suggest that in this three-month study, edoxaban 30 or 60 mg Qd are safe and well-tolerated. 剂量及用法 多中心、平行对照研究，636例近端DVT患者随机分配接受利伐沙班(10, 20, or 30 mg BID或 40 mg QD)或依诺肝素/VKA治疗12周。 主要疗效终点为治疗21天时血栓负担改善情况，主要安全性终点为12周治疗期间大出血事件 Giancarlo Agnelli, et al. Circulation. 2007;116: 34

35 一日一次给药依从性高于一日两次 一日一次依从性优于一日两次 P<0.01 下降15.8% 2013 EHRA 指南 平均药物持有率
药物持有率：处方后的365天中服药天数/365 Am J Manag Care. 2012;18(3): Europace (2013) 15, 625–651

36 利伐沙班一日一次降低卒中或全身性栓塞风险
10 在盲态治疗期间的事件 （完成治疗） 9 8 7 HR=0.79（0.66–0.96） p=0.02（优效性） 6 累积事件发生率（%） 5 华法林 4 3 2 利伐沙班 1 在治疗期间的主要有效性终点上，与华法林相比，利伐沙班达到了优效性（优效性p=0.02）。 120 240 360 480 600 720 840 自随机分组以来的天数 处于风险的受试者数 利伐沙班 , , , , , , , ,392 华法林 , , , , , , , ,407 ITT人群; 完成治疗ITT人群 : 事后分析 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

37 依度沙班给药方式的选择 依度沙班为什么要一天一日一次给药……

38 依度沙班总剂量60mg 一日一次给药与一日两次给药AUC0-24相近，Cmin更低
依度沙班(ng/m) 依度沙班(ng/m) Weitz JI, et al. Thromb Haemost 2010;104:633–641. Renda G, et al. Vascul Pharmacol. 2013 Sep-Oct;59(3-4):53-62. 

39 依度沙班总剂量60mg 一日一次给药较一日两次给药出血风险更低 出血发生率与谷浓度高度显著相关 出血事件发生率(%)
与华法林相比，P=0.029 出血事件发生率(%) 一项为期12周的平行、多中心、国际研究，共纳入1146例非瓣膜性房颤和卒中风险患者，随机分为依度沙班30 mg od、30 mg bid、60 mg od、60 mg bid或华法林剂量调整治疗以控制INR在 。 主要研究终点：大出血事件和/或临床相关非大出血出事件 Weitz JI, et al. Thromb Haemost 2010;104:633–641.

40 阿哌沙班给药方式的选择 阿哌沙班为什么要一天两次给药……

41 基于试验模拟，阿哌沙班2.5 mg BID 剂量方案较5 mg QD稳态血药浓度峰/谷比更低
阿哌沙班的半衰期是12小时，基于试验模拟，阿哌沙班2.5mg一日两次剂量方案较5 mg每日一次稳态血药浓度峰浓度/谷浓度比更低，血药浓度维持在平稳而持久的有效范围内。避免峰值时可能导致抗凝过度而出血，谷值时可能导致抗凝不足。从而带来更好的更好的疗效和安全性平衡。服用阿哌沙班 2.5mg一日两次后，预测其抗Xa因子活性的稳态波峰与波谷数值分别为1.3 IU/ml(第5/第95百分位数为 IU/ml)及0.84IU/ml(第5/第95百分位数为 IU/ml)，即在给药间隔内抗Xa因子活性的波峰/谷比值小于1.6倍1。 为了给阿哌沙班III期研究的给药方案提供一个定量依据，使用基于模型的方法来整合一项II期研究所提供的数据1。 一日两次给药使阿哌沙班具有峰谷比平稳的特性，与单次给药相比， 有利于避免因峰谷比加大而引起的潜在安全性风险2 Leil TA et al. Clin Pharmacol Ther 2010;88: 尹知训. 中华关节外科杂志. 2012, 6(6):

42 APROPOS研究： 阿哌沙班2.5mg BID实现更佳的疗效安全性平衡
VTE/全因死亡 大出血/轻微出血 这主要基于一个II 期研究：APROPOS研究=Apixaban PROphylaxis in Patients undergoing tOtal knee replacement Surgery（阿哌沙班预防全膝关节置换术患者静脉血栓），这是一个评价阿哌沙班对于全膝关节术后患者血栓预防的有效性和安全性，探索阿哌沙班的剂量反应关系。全球多中心，随机，双盲，对照的临床试验。入选了1238例患者，对照组是依诺肝素钠注射注30mg bid和华法林片(INR )，治疗组阿哌沙班片的6个剂量组分别是2.5mg bid，5mg qd, 5mg bid, 10mg qd, 10mg bid 和20mg qd，术后12-24小时给药，持续10-14天。结果发现，1.所有阿哌沙班组主要有效性终点（VTE和全因死亡）的发生率均低于对照组；每日两次治疗组所有VTE的发生率低于每日一次治疗组。2.严重出血的发生率在2.5mg BID组和5mg QD组分别为0和2.6%(4/151).3. 术后12-24小时给予阿哌沙班2.5mg bid具有很好的获益风险比，因此III期临床试验选用了2.5mg bid的剂量。 依诺 肝素 华法林 依诺 肝素 华法林 阿哌沙班总剂量 阿哌沙班总剂量 入选TKR患者1238例，观察各个剂量的疗效和安全性 所有阿哌沙班组主要终点发生率均低于对照组，与QD给药相比,BID给药可能带来更好的疗效 每日5 mg的剂量可使出血少于依诺肝素 将2.5 mg BID 这一剂量方案用于AVERROES和ARISTOTLE研究 Lassen MR et al. J Thromb Haemost 2007;5: Renda G, et al. Vascul Pharmacol. 2013 Sep-Oct;59(3-4):53-62. 

43 达比加群给药方式的选择 达比加群为什么要一天两次给药……

44 PETRO研究： 达比加群150mg BID实现更佳的疗效安全性平衡
PETRO研究评估了达比加群50mg、150mg及300mg bid单药或联合阿司匹林治疗与华法林比较用于房颤患者的疗效和安全性 结果显示，血栓栓塞事件仅发生在50mg bid组，大出血事件仅发生在300mg bid组 Michael D. Ezekowitz, et al. Am J Cardiol 2007;100:1419–1426. Renda G, et al. Vascul Pharmacol. 2013 Sep-Oct;59(3-4):53-62. 

45 总结 传统口服抗凝药华法林间接、多靶点抗凝限制其临床使用 新型口服抗凝药物直接、单靶点抗凝，无需监测，无需调整剂量
不同新型口服抗凝药物特点不同，给药方式存在差异

46 谢谢！