冠心病药物治疗进展 ——肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠、比伐卢定

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1 冠心病药物治疗进展 ——肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠、比伐卢定
河北医科大学第二医院 李拥军

2 抗凝药与心血管疾病 多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了ACS患者血栓事件的发生率。但临床中各种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同样威胁生命。 临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物，针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝药物不断涌现

3 血栓包含红细胞、血小板、纤维蛋白原 Fibrin RBCs Platelets
Thrombi are composed of fibrin and blood cells. The relative proportion of one type of cell to another and to fibrin is influenced by hemodynamic factors; therefore, the proportions differ in arterial vs venous thrombosis. Arterial thrombi formed under conditions of high flow are composed mainly of platelet aggregates bound together by fibrin strands. The resulting thrombi are sometimes referred to as "white" thrombi because they have few red blood cells. These thrombi are usually flat, tightly adherent, and relatively small. Arterial thrombi usually occur in association with preexisting vascular disease, the most common of which is atherosclerosis. They produce clinical manifestations by inducing tissue ischemia, primarily through the obstruction of local blood flow. Venous thrombi form in areas of stasis and are composed of red cells with a large amount of interspersed fibrin and relatively fewer platelets. These "red" thrombi are large, friable casts of the venous channel with branching arms that may extend into tributary veins. Too often such thrombi have only a weak proximal attachment to the venous intima, usually at a valve or a bifurcation, and may detach and embolize to occlude downstream vessels. Venous thrombi usually occur in the lower limbs, particularly in the deep veins of the calf or thigh. They are usually silent, but produce acute symptoms if they cause inflammation of the vessel wall or obstruction to flow, damage the venous valves, or embolize into the pulmonary circulation. References Hirsh J, et al. Pathogenesis of Thrombosis. In: Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, 3rd ed. Coleman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW (eds). Philadelphia: JB Lippincott Company;1994:

4 凝血因子 一组参与凝血过程的血浆因子，多为蛋白质。人有13种，用罗马数字Ⅰ～ⅩⅢ编号。
这些因子形成酶促级联反应，即前一个因子激活下一个因子，以此类推，最终导致凝血。

5 凝血因子名称 因子 I， 纤维蛋白原 因子 II, 凝血酶原 因子 III, 组织因子 因子 IV, 钙因子(Ca2+)
　　因子 VII, 转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶 　　因子 VIII, 抗血友病球蛋白A (AHG A), 抗血友病因子A （AHFA),血小板辅助因子 I, 血友病因子 VIII 或 A, 　　因子 IX, 抗血友病球蛋白B (AHG B)，抗血友病因子B (AHF B)，血友病因子 IX 或 B 　　因子 X, STUART(-PROWER)-F, 自体凝血酶原C 　　因子 XI, ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C 　　因子 XII, HAGEMAN因子， 表面因子 　　因子 XIII, 血纤维稳定因子

6 凝血酶促连锁反应 IIa Xa 自身血栓途径 接触血栓途径 （外源性凝血系统） （内源性凝血系统） XIIa VIIa - III XIa
IXa VIIIa Xa 血小板 激活 体内的监控系统 目前所有抗凝药物都是利用这三个系统 肝素类药物和戊糖都通过ATIII起作用、还有直接Xa和IIa抑制剂。 Va IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 6

7 因子Xa是凝血“启动途径”和凝血“放大途径”共同通路的关键环节，使凝血酶原转换为凝血酶并最终导致血栓，也是抗凝药物的主要靶点。
凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 因子Xa是凝血“启动途径”和凝血“放大途径”共同通路的关键环节，使凝血酶原转换为凝血酶并最终导致血栓，也是抗凝药物的主要靶点。

8 肝素通过AT发挥抗凝作用 IIa Xa 肝素 XIIa VIIa - III XIa 抗凝血酶III (AT) IXa 纤维蛋白原 纤维蛋白
接触性血栓途径 自身血栓途径 XIIa VIIa - III XIa 抗凝血酶III (AT) 肝素 IXa Xa VIIIa Va IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白

9 只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)

10 切碎普通肝素 UFH LMWH 物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶 高亲和力结构

11 普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性
平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素 平均分子量 抗Xa大于IIa活性 Permission needed.

12 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点 八糖 六糖 五糖

13 人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠 1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究

14 肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性 普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性 戊糖 平均分子量1728
Permission needed.

15 肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠 普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无
普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) % % % 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT) % % % 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC) h h h 根据体重调整 需要 需要 不需要 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以

16 肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理
血小板因子4 (PF4) 免疫复合物与 血小板Fc受体结合 免疫球蛋白G抗体(IgG) 免疫复合物 (PF4-肝素-IgG) 血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活 肝素与PF4结合形成复合体，此复合体再会结合IgG形成了HIT抗体，HIT抗体通过IgG与血小板相结合，从而造成了血小板与血小板之间的聚集。由此引起血小板减少症以及血栓形成。 血小板减少症 血栓 Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7

17 Lormeau & Herault. Thromb Haemost 1995;74:1474–7
磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽 10 20 30 40 50 60 70 1.5 3 4.5 6 7.5 在治疗剂量，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关； 在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用呈“饱和效应”，这可能和体内AT III得到充分利用有关 抑制凝血酶产生率(%) Although fondaparinux does not mediate the inhibition of coagulation factors other than factor Xa, it inhibits thrombin generation in a dose-dependent manner, whether triggered via the extrinsic or intrinsic pathway, and in the absence or presence of platelets.1-3 This last finding, which may reflect the lack of sensitivity of fondaparinux to inactivation by platelet-released heparin-neutralising proteins such as platelet factor 4,4 suggests that fondaparinux may be effective for treating arterial as well as venous thrombotic disorders. 1. Beguin et al. Thromb Haemost 1989;61: 2. Lormeau & Herault. Thromb Haemost 1993;69:152-6. 3.  Lormeau & Herault. Thromb Haemost 1995;74: 4. Walenga et al. Thromb Res 1997;86:1-36. 磺达肝癸钠浓度 (µg/mL) 治疗剂量范围 Lormeau & Herault. Thromb Haemost 1995;74:1474–7

18 OASIS5 研究设计：随机、双盲 随机分组 磺达肝癸钠 N=20,078 依诺肝素 1 mg/kg sc 每日2次
NSTE ACS患者，胸部不适<24h 至少符合下列3项中的2项：年龄>60岁，ST段Δ，心肌坏死标志物 排除 年龄 < 21岁 阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂 , , 存在任何依诺肝素禁忌 根据当地实际情况制定导管/PCI计划 出血性卒中< 12 月 肌酐 > 3 mg/dL/265 umol /L 随机分组 磺达肝癸钠 N=20,078 依诺肝素 1 mg/kg sc 每日2次 2.5 mg sc 每日1次 PCI <6 h： IV 磺达肝癸钠 2.5 mg PCI< 6 h，不加用 UFH 不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂 PCI> 6 h， IV UFH PCI> 6 h： IV磺达肝癸钠2.5 mg同时用 : 同时用IIb/IIIa 抑制剂 65 U/kg 以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制剂 不用IIb/IIIa 抑制剂 100 U/kg 结果 主要终点： 疗效： 第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI) 安全性： 第9天严重出血 风险获益： 第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血 次要终点： 在30天和6个月分别观察上面每一组分 假设： 首先检验非劣效性，然后检验优效性

19 死亡/心梗/顽固性缺血：第9天 0.06 0.05 0.04 累计风险比 0.03 风险比 1.01 95% CI 0.90-1.13
0.02 0.01 依诺肝素 磺达肝癸钠 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 天数

20 严重出血：第9天 依诺肝素 风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p<<0.00001 磺达肝癸钠 0.04
0.03 累计风险比 0.02 磺达肝癸钠 0.01 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 天数

21 出血发生率：第9天 结果 依诺肝素 (%) 磺达肝癸钠(%) 风险比 (95% CI) P值 随机分组例数 10021 10057
总出血发生率 7.0 3.2 0.44 ( ) <<0.0001 严重出血发生率 4.0 2.1 0.53 ( ) TIMI严重出血发生率 1.3 0.7 0.54 ( ) 轻微出血发生率 3.1 1.1 0.35 ( )

22 严重出血：第30天 依诺肝素 磺达肝癸钠 风险比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p<0.00001 0.05 0.04
0.03 累计风险比 磺达肝癸钠 0.02 风险比 0.63 95% CI p< 0.01 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 天数

23 死亡：第30天 依诺肝素 磺达肝素 风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022 天数 累计风险比 0.03 0.02
0.01 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 天数

24 6个月时的死亡 依诺肝素 磺达肝癸钠 风险比 0.89 95% CI 0.79-0.99 p=0.037 天数 累计风险比 0.06
0.04 累计风险比 风险比 0.89 95% CI p=0.037 0.02 0.0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 天数

25 死亡或心梗：6个月 依诺肝素 磺达肝癸钠 风险比 0.91 95% CI 0.84-0.99 p=0.036 天数 累计风险比 0.12
0.10 磺达肝癸钠 0.08 累计风险比 0.06 风险比 0.91 95% CI p=0.036 0.04 0.02 0.0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 天数

26 OASIS 5研究显示 9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降
180天时死亡例数 患者并发出血情况 依诺肝素 磺达肝癸钠 差异 无出血 526 523 -3 非严重出血 33 13 -20 严重出血 79 38 -41 共计 638 574 -64 Forty-four of the excess 64 deaths observed at study end with enoxaparin relative to fondaparinux, were accounted for by patients who died after having experienced a major bleed （79 enoxaparin vs. 38 fondaparinux）, and 20 by patients who died after having experienced a minor bleed （33 enoxaparin vs. 13 fondaparinux）. Therefore, almost the entire difference in the number of deaths recorded at study end could be attributed to the lower bleeding rates with fondaparinux. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006

27 研究期间接受PCI手术并发症 30天事件 依诺肝素 (%) 磺达肝癸钠 风险比 (95% CI) P value 随机分组例数 3089
3118 PCI中使用普通肝素 53.8 18.8 冠状动脉-各种并发症 8.6 9.6 1.11 ( ) 0.18 急性闭塞 1.1 1.5 1.33 ( ) 0.20 血管穿刺处 8.1 3.3 0.40 ( ) <<0.0001 假性动脉瘤 1.6 1.0 0.63 ( ) 0.039 大的血肿 4.4 0.35 ( ) 导管血栓* 0.5 1.3* 2.76 ( ) 0.001* *对于PCI前常规给予普通肝素的患者来说，330例使用磺达肝癸钠的患者中仅有1例出现导管血栓

28 OASIS-5 结 论 与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。 在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低 磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降 在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致

29 OASIS-6试验设计: 随机,双盲,双模拟 12,000 STEMI 患者 < 症状出现12 h 以内 UFH
入选: ST   2 mm 胸前导联 或  1 mm 肢体导联 排除: 抗凝禁忌, INR>1.8, 妊娠, ICH<12 mo. 溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接 PCI 或无再灌注治疗 (如来诊时间晚) 分层 无普通肝素适应症 有普通肝素适应症 In the ISAR-REACT study, patients (N=2,159, mean age 66 years) received 600 mg clopidogrel at least 2 hours before a PCI procedure with aspirin and a heparin bolus of 70 U/kg. They were then randomized to either abciximab (bolus 0.25 mg/kg, infusion mg/kg/min for 12 hours) or a placebo infusion. Thereafter, all patients received clopidogrel 75 mg twice daily until discharge and then 75 mg clopidogrel daily for at least 4 weeks along with aspirin (100 mg/d). All patients had symptomatic coronary artery disease, but patients with acute coronary syndromes and other patients considered to be at high risk were excluded.* *High-risk exclusion criteria: acute coronary syndromes; acute myocardial infarction within 14 days, ST-segment depression, positive biomarkers, insulin-dependent diabetes, chronic total occlusions, ejection fraction  30%, thrombus and lesions in bypass grafts. Schömig A, Mehilli J, Dotzer F, et al. ISAR-REACT: glycoprotein IIb/IIIa inhibition with abciximab in patients undergoing coronary stenting after pretreatment with a high loading dose of clopidogrel: a multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled trial. Presented at: 52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology; March 30-April 2, 2003; Chicago, Ill. 随机 随机 磺达肝癸钠 2.5 mg 安慰剂 磺达肝癸钠 2.5 mg UFH

30 主要疗效终点：30天死亡/MI 普通肝素/安慰剂 磺达肝癸钠 Cumulative Hazard 天 0.12 0.10 0.08 0.06
HR 0.86 95% CI P=0.008 0.04 0.02 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 天

31 试验结束时死亡/再梗 (3-6个月) 普通肝素/安慰剂 磺达肝癸钠 Cumulative Hazard 0.0 0.02 0.04 0.06
0.08 0.10 0.12 18 36 54 72 90 108 126 144 162 180 普通肝素/安慰剂 磺达肝癸钠 HR 0.88 95% CI P=0.029 天

32 30天严重出血事件

33 预设的亚组分析：30天死亡和再梗 Interaction P value Hazard Ratio 全部 无 溶栓 直接 PCI
0.5 0.7 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 2.0 UFH/Plac better Hazard Ratio 全部 无 溶栓 直接 PCI < 112 >=112 12092 2867 5436 3789 5958 6134 11.2% 15.1 13.6 4.9 4.3 18.0 9.7% 12.2 10.9 6.0 4.6 14.5 0.04 0.03 起始再灌注治疗 GRACE 危险评分 N UFH/Placebo Fonda Fonda better

34 OASIS 6 结论: 与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。
严重出血有减少的趋势。 疗效从治疗第9天出现，一直持续到180天。 3. 直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。 在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显 (30天21% RRR)。 5. 死亡率明显降低。

35 治疗建议 1．    UA/NSTEMI     如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠。     如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠。     对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠，优于LMWH和UFH。     如患者拟行冠状动脉搭桥术(CABG)，应在术前至少24小时停药，可于术后48小时重新开始。     推荐剂量：磺达肝癸钠，2.5mg，皮下注射，每日1次。建议治疗一般不超过8天。 2．    ST段抬高心肌梗死(STEMI)     STEMI患者如拟进行直接PCI，不建议选用磺达肝癸钠。     STEMI患者如选择链激酶溶栓治疗，建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。     STEMI患者未接受再灌注治疗，建议给予磺达肝癸钠。     推荐剂量: 首次静脉注射2.5mg，以后2.5mg，皮下注射，每日1次，建议治疗一般不超过8天。

36 禁忌症 1)    已知对磺达肝癸钠过敏的患者 2)    明显临床活动性出血患者 3)    急性细菌性心内膜炎患者 4)    严重肾功能衰竭患者（肌酐清除率<20ml/min

37 磺达肝癸钠 以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，
磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间。 磺达肝癸钠不与血小板结合，不能抑制血小板的聚集，也不与血小板因子4相互作用，临床罕有HIT发生。

38 磺达肝癸钠 血浆半衰期大约17小时，老年人延长到21小时。3-4天后达到稳态血浆浓度。
磺达肝癸钠不通过肝脏的P450酶代谢，因此较少存在药物的相互作用。研究表明，与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用

39 与游离型或结合型凝血酶的催化位点和底物识别位点发生特异性结合,直接抑制凝血酶活性,发挥抗凝治疗作用
比伐卢定 比伐卢定为含20 个氨基酸的多肽 与游离型或结合型凝血酶的催化位点和底物识别位点发生特异性结合,直接抑制凝血酶活性,发挥抗凝治疗作用

40 比伐卢定 间接凝血酶抑制剂以普通肝素为代表,通过催化抗凝血酶- Ⅲ(AT - Ⅲ) 或肝素辅因子Ⅱ发挥作用。而直接凝血酶抑制剂则直接与凝血酶结合,阻断凝血酶与底物的结合发挥作用。 直接凝血酶抑制剂不与血浆蛋白结合,抗凝效果个体之间差异较小 直接凝血酶抑制剂不与PF4 结合,其抗凝活性不受血小板所释放的PF4 的影响,不引起抗体介导的血小板减少症

41 比伐卢定 与细胞色素P450 系统不发生相互作用 ,亦不与血浆蛋白和血红细胞结合 ,但与肝素、华法林或溶栓药物合用,可增加出血的可能性
主要经蛋白酶水解,由肾脏排出,肾功能正常个体半衰期为25 min。轻度肾功能不全个体(肾小球滤过率为60 ～ 89 ml/min) 不影响比伐卢定消除,但中、重度肾功能不全个体消除率则下降约20 % ,肾脏透析患者则可下降80%。因此肾功能不全患者

42 比伐卢定 由于比伐卢定多肽顺序中Arg3 和Pro4 间的肽键可被凝血酶水解而失活,因此对凝血酶的抑制作用可逆而短暂 不稳定性心绞痛患者,比伐卢定抗缺血并发症效果与肝素相同,但出血危险更小

43 REPLACE - 2 6010 例行择期或急诊PCI 患者
主要复合终点为30 d 死亡率、心肌梗死、急诊血管再通和在院大出血，在比伐卢定组和肝素组无显著差异,但出血风险比伐卢定组显著减少

44 前瞻随机对照试验比较 ACS 患者 肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂Vs比伐卢定单用
ACUITY 前瞻随机对照试验比较 ACS 患者 肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂Vs比伐卢定单用 或加用 IIb/IIIa 抑制剂的疗效 Gregg W. Stone MD for the ACUITY Investigators

45 13800 例具有中高危险度行介入治疗的 不稳定心绞痛和 NSTEMI 患者
试验设计 13800 例具有中高危险度行介入治疗的 不稳定心绞痛和 NSTEMI 患者 UFH or Enoxaparin + GP IIb/IIIa Bivalirudin Alone R* Angiography within 72h Medical management PCI CABG Moderate- high risk ACS Aspirin in all Clopidogrel dosing and timing per local practice *Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75

46 UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin Alone
结果-主要终点 UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin Alone Lancet Mar 17;369(9565):

47 结论：终点比较 Lancet Mar 17;369(9565):

48 Stone p2203/Abstract/ Conclusions
HORIZONS AMI Trial Lincoff p853/Abstract/ Conclusions Key Message: HORIZONS AMI builds on a wealth of experience with bivalirudin across a spectrum of patients with acute coronary syndromes (ACS) undergoing PCI and supports the major landmark trials REPLACE-21 and ACUITY.2 References 1. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA. 2003;289: 2. Stone GW, McLaruin BT, Cox DA, for the ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006;355: Lincoff p853/Abstract/ Conclusions Stone p2203/Abstract/ Conclusions 48 48 48

49 30 天主要终点事件 Diff = -2.9% [-4.9, -0.8] RR = 0.76 [0.63, 0.92]
PNI ≤ Psup = 0.005 Diff = -3.3% [-5.0, -1.6] RR = 0.60 [0.46, 0.77] PNI ≤ Psup ≤ Diff = 0.0% [-1.6, 1.5] RR = 0.99 [0.76, 1.30] Psup = 0.95 1 endpoint 1 endpoint Major 2 endpoint Stone GW et al. NEJM 2008;358:

50 1 年临床不良事件 Stone GW et al. NEJM 2008;358:

51 Stone GW et al. NEJM 2008;358:

52 Stone GW et al. NEJM 2008;358:

53 3.1% 2.1% Δ = 1.0% P=0.049

54 2.9% Δ = 1.1% P=0.03

55 4.5% 3.8% Δ = 0.7% P=0.30 Stone GW et al. NEJM 2008;358:

56 结 论 本大规模前瞻随机对照试验显示，STEMI 患者行 PCI 术时，与肝素合并 GP IIb /IIIa 抑制剂比较，单用比伐卢定：
结 论 本大规模前瞻随机对照试验显示，STEMI 患者行 PCI 术时，与肝素合并 GP IIb /IIIa 抑制剂比较，单用比伐卢定： 显著性减少 30 天严重出血事件和净临床不良事件 显著性减少1年净临床不良事件（达到16%） 显著性减少1年严重出血事件（达到39%） 显著性减少1年全因死亡（31%）和 心源性死亡（43%） 1 年内再梗、支架内血栓、中风和血管重建无差异

57

58 David R. Holmes教授指出，比伐卢定的死亡获益可能是由于减少出血、事件发生后长期维持的原因。“这非常有趣。”他说，“我们在3年前给予一种药物，那么3年后它变得越来越好，这是怎么发生的呢？”

59 谢谢