杨树森 教授 有出血倾向的冠心病患者抗凝溶栓治疗 哈尔滨医科大学附属第一医院

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1 杨树森 教授 有出血倾向的冠心病患者抗凝溶栓治疗 哈尔滨医科大学附属第一医院
PCI术后并发消化道出血alimentary tract hemorrhage H2 receptor antagonist H2 blockers Gastrointestinal bleeds make up 50% of all spontaneous bleeding events during the initial phase of ACS.

2 内 容 冠心病患者出血对预后的影响 出血风险评估和定义 有出血倾向冠心病患者抗凝治疗 有出血倾向的冠心病患者溶栓治疗

3 大出血患者院内死亡率 ** ** ** ** 50 (%) 40 30 患者院内死亡率 20 10 未大出血 大出血 22.8 18.6
16.1 15.3 10 7.0 5.1 5.3 3.0 总体 不稳定心绞痛 ST段抬高型MI 非ST段抬高型MI **P<0.001 Moscucci M et al.Eur Heart J 2003;24:

4 贫血对ACS预后预测价值 Hb是心血管不良事件的独立预测因子 （Arant等 ） ---Hb每增加1.0g/L，心血管事件危险降低20％
---有贫血的人群发生心血管事件的危险比无贫血的人群增加41％ Arant CB. J Am Coll Cardiol. 2004;43: 2009–2014. Sarnak MJ. J Am Coll Cardiol. 2002;40:27–33.

5 出血导致发病率/死亡率较高的可能机制 激活凝血系统而引起缺血事件反弹 发生出血事件后停止抗血栓治疗 低血压或输血的不良反应
出血和不良转归的常见危险因素

6 内 容 冠心病患者出血对预后的影响 出血风险评估和定义 有出血倾向冠心病患者抗凝治疗 有出血倾向的冠心病患者溶栓治疗

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8 Rao AK et al. JACC 1988;11:1-11; Stone GW et al. NEJM 2006;355:2203-16
Bleeding Definitions Bleeding with >5 g/dL fall in hgb TIMI Major Intracranial bleeding Intraocular bleeding Access site bleed requiring intervention ≥ 5 cm hematoma at puncture site ACUITY and HORIZONS Major Bleeding Reoperation for bleeding Blood product transfusion Hgb  ≥3g/dL with an overt source Hgb  ≥4g/dL w/o overt source TIMI Minor Retroperitoneal bleeding Gross hematuria or hematemesis Rao AK et al. JACC 1988;11:1-11; Stone GW et al. NEJM 2006;355: 8 8

9 内 容 冠心病患者出血对预后的影响 出血风险评估和定义 有出血倾向冠心病患者抗凝治疗 有出血倾向的冠心病患者溶栓治疗

10 治疗原则 Prevention of bleeding encompasses the choice of： safer drugs
appropriate dosage (according age, sex, and CrCl) reduced duration of antithrombotic treatment

11 Safer drugs Consistent UFH/Enoxaparin Bivalirudin Fondaparimux

12 SYNERGY 研究入选病人分组图示 连贯治疗组（更客观可信的结果） 6138 名患者 随机治疗期间 同样的药物 非连贯治疗组
SYNERGY 研究入选病人分组图示。 在分组过程中，出现了交叉给药。Consistent UFH/Enoxaparin 上图提示了交叉给药和连贯治疗的两组，需要分别对全部治疗/连贯治疗组进行分析。 研究证实，交叉给药增加患者出血风险，且降低了依诺肝素使用的有效性。 连贯治疗组（更客观可信的结果） 6138 名患者 随机治疗期间 同样的药物 非连贯治疗组 随机治疗期间使用的抗凝药物 与随机之前的不一致

13 连贯治疗组依诺肝素可显著提高6个月存活率 全体患者 (n = 9,957) 连贯治疗的患者 6个月时未发生死亡/MI的患者比例 UFH
1 – 0.95 – 0.9 – 0.85 – 0.8 – 0.75 – 0.7 – | | | | | | | 6个月时未发生死亡/MI的患者比例 HR (95% CI) = 0.98 (0.89, 1.07) UFH 依诺肝素 随机分组后的天数 全体患者 (n = 9,957) 1 – 0.95 – 0.9 – 0.85 – 0.8 – 0.75 – 0.7 – | | | | | | | HR (95% CI) = 0.85 (0.75, 0.95) 随机分组后的天数 6个月时未发生死亡/MI的患者比例 UFH 依诺肝素 连贯治疗的患者 (n = 6,138) Ref ? HR = 危险比 Mahaffey KW, et al. JAMA. 2005;294:

14 连贯治疗组依诺肝素安全性与 UFH 相当 P = NS P = NS P = NS P = NS
ESC, MUNICH 28th SEPT 2004

15 随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中有12%换成UFH治疗，接受UFH治疗的患者中有4%换成依诺肝素治疗
交叉使用抗凝药增加PCI患者出血危险 依诺肝素 UFH (n = 4,993) (n = 4,985) P % GUSTO 严重出血 需要全血输血 TIMI大出血: 临床 CABG相关 非CABG相关 血红蛋白下降 随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中有12%换成UFH治疗，接受UFH治疗的患者中有4%换成依诺肝素治疗

16 2007ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据
-- 抗凝交叉的建议 ACC/AHA 指南对于抗凝交叉的建议 从 PCI 前到整个 PCI 治疗过程中应维持一致的抗凝用药 ESC 指南对于抗凝交叉的建议 无论用哪种抗凝药物，在 PCI过程中应维持初始用药 使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的 UFH （ IU/kg，静推）

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18 Safer drugs Consistent UFH/Enoxaparin Bivalirudin Fondaparimux

19 Quadruple Endpoint 30 Day Primary Endpoint Components p <0.001
Medicines公司日前已经完成了REPLACE-2研究所需的6000名患者的纳入采证工作。REPLACE-2的研究对象为接受了冠脉介入术（PCI或血管成形术）的患者。该研究用于评估Medicines公司的主导产品—Angiomax®（比伐卢定），作为当前血管成形术（包括冠脉支架）治疗产品和技术中基础抗凝方法的疗效。Cleveland临床中心和Medicines公司联合实施了REPLACE-2研究，分别由Eric J. Topol博士出任主席和A. Michael Lincoff博士出任首席研究者。公司计划将在2002年底宣布其最主要市场数据结果。 REPLACE-2是一个随机、双盲的试验，纳入了美国、加拿大、西欧和以色列等233个临床医疗点的患者。一组随机患者采用肝素加GP IIb/IIIa抑制剂治疗。另一随机组的患者采用比伐卢定加短期使用的GP IIb/IIIa抑制剂，其他环境条件相同。GP IIb/IIIa抑制剂是抗血小板产品，通常使用在现代的血管成形术中。各研究点选择GP IIb/IIIa抑制剂是建立在既往的实践结果上的。 研究评估的标准临床终点主要有30天内出现的死亡、心肌梗塞、血管的再成形和临床明显的出血。研究还检验了PCI术后30天的保健总成本。另外随访将持续到术后6个月和1年。 比伐卢定是小分子的，可逆的，直接凝血酶抑制剂，在临床试验中证实可以减少球囊血管成形术后患者的死亡率、心肌梗塞和血管再成形术的发生。另外，比伐卢定与出血并发症的明显减少有关。它的益处在高危患者中表现出高度的一致性，这点与其他表现出的减少高危患者效用性的因素不同。减少这些并发症不仅可以为患者提供更好的保健，而且可以节约医疗机构的成本。 比伐卢定可以用做接受PTCA的不稳定型心绞痛患者的抗凝药物。目前主张与阿司匹林合用。大多数（超过10%）比伐卢定的并发症主要有背痛、疼痛、恶心、头痛和高血压。这些并发症事件在比伐卢定和肝素组中都进行了比较。比伐卢定在活动性出血或对该药物或成分过敏的患者中不宜使用。另外，不明原因的血压或血球容积下降，任何不明原因的综合征，以及可能导致出血性事件时，应慎用或终止使用比伐卢定。

20 HORIZONS 30 Day Bleeding Endpoints
UFH + GP IIb/IIIa (N=1802) Bivalirudin (N=1800) P Value Protocol Major, non CABG* 8.3% 4.9% <0.0001 Protocol Major, All 10.8% 6.8% Protocol Minor 15.4% 8.6% Blood transfusion 3.5% 2.1% 0.01 TIMI Major 5.0% 3.1% 0.003 TIMI Minor 4.6% 2.8% 0.008 TIMI Major or Minor 9.6% 5.9% GUSTO LT** or Severe 0.6% 0.4% 0.65 GUSTO Moderate GUSTO LT or Sev or Mod 5.6% Non-Access Site ## 2.6% 1.1% 0.0009 GI Bleeding 0.5% 0.1% 0.10 *Primary endpoint; **Life threatening ## Intracranial bleeding, Intraocular, GI, GU, Pleural, Pulmonary, Head and Neck, Epistaxis, Haemoptysis, Haematemesis, Gingival, Malaena Data on file: The Medicines Company

21 Safer drugs Consistent UFH/Enoxaparin Bivalirudin Fondaparimux

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24 tamponade

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26 内 容 冠心病患者出血对预后的影响 出血风险评估和定义 有出血倾向冠心病患者抗凝治疗 有出血倾向的冠心病患者溶栓治疗

27 溶栓治疗--相对禁忌症 （1）高血压 > 180/110 mmHg （2）脑内疾病
（3）正在应用治疗剂量的抗凝药 INR ≥ （4）出血倾向 （5）近期创伤 2-4周内 头外伤、CPR、外科大手术<3W （6）不能压迫的血管穿刺 （7）近期（2-4W）脏器出血 （8）曾使用过SK（尤其在5天-2年内）或曾过敏,间隔4年 （9）妊娠 （10）活动性消化性溃疡 （11）慢性严重高血压病史 27

28 溶栓注意事项 下列特殊情况需注意： 有发生致命性出血风险的患者（严重肝肾疾病、恶液质、终末期肿瘤）应选择PCI而非溶栓治疗。
合并心源性休克的患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或CABG。如无条件或上述治疗明显延迟，可考虑进行溶栓治疗。 右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓疗效不确切，但如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。 心肺复苏过程中进行溶栓可能无效。

29 不同溶栓药物主要特点的比较 溶栓药物 常规剂量 纤维蛋白特异性 抗原性及过敏反应 纤维蛋白原消耗 90分钟再通率(%)# TIMI 3级血流(%) 尿激酶 150万单位 60分钟 否 无 明显 未知 链激酶 30～60分钟 有 50 32 阿替普酶 100mg 90分钟 是 轻度 75 54 瑞替普酶 10MU×2 每次>2分钟 中度 83 60 替奈普酶 30～50mg 根据体重* 极小 63 注：* 体重＜60 kg，剂量为30 mg；每增加10 kg，剂量增加5 mg；直至体重＞90kg，最大剂量为50 mg； 　　# 不同临床试验种不同剂量方案的冠状动脉开通率略有不同

30 不同溶栓药物出血比较 颅内出血发生率：SK：0.1-0.4% tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者
脑出血发生率：nPA>t-PA>TNK-tPA 重组组织型纤维蛋白溶酶原激活荆（nPA） 拉诺普酶（nPA）是t-PA的中间缺失突变体。动物中nPA与野生型t-PA比较，溶栓开通增加10倍。该药在人体的半衰期为37分钟，故适用于单次静注。 替奈普酶（TNK-tPA） 尿激酶 urokinase

31 总 结 给予抗栓药物前应首先进行出血风险评估，高危病人给予干预； 交叉使用抗凝药物出血危险增高，在整个治疗中应维持连贯性抗凝治疗；
总 结 给予抗栓药物前应首先进行出血风险评估，高危病人给予干预； 交叉使用抗凝药物出血危险增高，在整个治疗中应维持连贯性抗凝治疗； 选用安全的药物：有出血倾向病人优先选用Bivalirudin 和Fondaparimux降低出血风险； 关注出血危险，根据年龄、体重和肾功能等调整给药方案；出血高危缩短抗栓药物疗程； 有出血倾向的AMI患者建议首先PCI治疗，而非溶栓。

32 前世不忘,后世之师 谢谢！