第八章 抗生素 Antibiotics.

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1 第八章 抗生素 Antibiotics

2 第一节 β-内酰胺类抗生素 第二节 四环素类抗生素 第三节 氨基苷类抗生素 第四节 大环内脂类抗生素 第五节 氯霉素类抗生素 Content
antibiotics 第一节 β-内酰胺类抗生素 第二节 四环素类抗生素 第三节 氨基苷类抗生素 第四节 大环内脂类抗生素 第五节 氯霉素类抗生素 学习要求： 掌握各类药物的主要类型及基本药物 掌握阿莫西林、头孢氨苄、红霉素的结构、性质和应用。

3 概述 抗生素的定义： 某些微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物， 或用化学方法合成的相同结构或结构修饰类似物，
在低浓度下能选择性杀灭或抑制各类病原菌性微生物， 对宿主不会产生严重的毒性 的药物。 药物作用： 1、抑制病原菌的生长 2、具有抗病毒、抗结核、抗肿瘤、抗立克次体活性 3、免疫抑制和特异性酶抑制

4 概述 抗生素的定义： 某些微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物， 或用化学方法合成的相同结构或结构修饰类似物，
在低浓度下能选择性杀灭或抑制各类病原菌性微生物， 对宿主不会产生严重的毒性 的药物。 来源： 生物合成（发酵） 半合成 化学全合成

5 2000年中国国内药物消耗量（按类别计算） 头孢菌素的消耗量 2000年之市场总规模: 约100亿美元
资料来源: China Pharmaceutical Business Association 2000 Report 資料來源: article by Venkatachari Jagannathan (2 August 2001)

6 抗生素杀菌作用的主要机制 1.干扰细菌细胞壁合成 2. 损伤细菌细胞膜 3. 抑制细菌蛋白质合成 4. 抑制细菌核酸合成
1.干扰细菌细胞壁合成 损伤细菌细胞膜 3. 抑制细菌蛋白质合成 抑制细菌核酸合成 5. 增强吞噬细胞的功能

7 细菌对抗生素的耐药机制 �1、使抗生素分解或失去活性 �2、使靶点发生改变 �3、细胞特性的改变
�4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞

8 抗生素的分类 抗生素的种类繁多，结构比较复杂，多种分类方法： 产生菌 抗菌谱 化学结构 —— 化学结构分类的优点：
认识抗生素的化学特性，理化性质，稳定性； 进行结构修饰寻找新的半合成抗生素， 扩大临床应用

9 结构类型 代表药物 β-内酰胺抗生素 青霉素 阿莫西林 头孢菌素C 头孢曲松钠 四环素类抗生素 四环素 土霉素 氨基苷类抗生素 链霉素
化学结构分类 结构类型 代表药物 β-内酰胺抗生素 青霉素 阿莫西林 头孢菌素C 头孢曲松钠 四环素类抗生素 四环素 土霉素 氨基苷类抗生素 链霉素 大环内酯类抗生素 红霉素 罗红霉素 阿奇霉素 其他抗生素 氯霉素 万古霉素

10 β-内酰胺类抗生素 内容 代表药物 一、基本结构特点和分类 化学结构特点 分类 二、作用机制和特点 作用机制 耐药性 过敏反应 三、青霉素类
化学结构特点 分类 二、作用机制和特点 作用机制 耐药性 过敏反应 三、青霉素类 天然青霉素 半合成青霉素 构效关系 四、头孢菌素类 天然头孢类 半合成头孢类 构效关系 五、非经典的β-内酰胺类和 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦 氨曲南

11 α β β-内酰胺类抗生素分类及基本结构特点 β-内酰胺环——四原子内酰胺环的抗生素 α β 发挥生物活性的必需基团
四元环张力较大——使化学性质不稳定 易发生开环导致失活 α β 发挥生物活性的必需基团 β-内酰胺环 开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长 α β

12 β-内酰胺类抗生素基本母核 类型 药物 经典的β-内酰胺类抗生素 青霉素类（Penicillins）
头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典的β-内酰胺类抗生素 碳青霉烯（carbapenem） 青霉烯（Penem） 单环的β-内酰胺（Monobactam）

13 常见药物的基本结构 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 头霉素类 单环β-内酰胺类

14 结构特点 并合杂环 β内酰胺环 2-位羧基 α位酰胺基

15 结构特点 分子内有一个四元的β-内酰胺环 ★ 除了单环β-内酰胺外， 该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子 与另一个五元环或六元环相稠和
★ 青霉素的稠合环是氢化噻唑环 ★ 头孢菌素是氢化噻嗪环

16 结构特点 ② 所有β-内酰胺类抗生素的 β-内酰胺环的羰基α-碳上 都有一个酰胺基侧链 ③ 除单环β-内酰胺外， 与β-内酰胺环稠合的环上
都有一个2位-羧基

17 结构特点 苄青霉素钾的三维立体结构图象 ④ 稠合环不共平面 沿C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 ⑤ 立体异构体
④ 稠合环不共平面 沿C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 ⑤ 立体异构体 青霉素类2S、5R、6R 头孢类6R、7R 苄青霉素钾的三维立体结构图象

18 β-内酰胺类抗生素 内容 代表药物 基本结构特点和分类 化学结构类别 结构特点 作用机制和特点 作用机制 耐药性 过敏反应 青霉素类
化学结构类别 结构特点 作用机制和特点 作用机制 耐药性 过敏反应 青霉素类 天然青霉素 半合成青霉素 构效关系 头孢菌素类 天然头孢类 半合成头孢类 构效关系 非经典的β-内酰胺类和 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦

19 β-内酰胺类抗生素的作用机理 空间构像相似，转肽酶识别错误， 青霉素竞争性与黏肽转肽酶的活性中心以共价键结合，形成不可逆抑制。
粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端构像 青霉素构像 空间构像相似，转肽酶识别错误， 青霉素竞争性与黏肽转肽酶的活性中心以共价键结合，形成不可逆抑制。 由于缺乏转肽酶的催化，短肽不能转变为链状结构，无法合成细胞壁

20 作用机制 细胞壁生物合成示意图

21 作用机制

22 β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制 H2O

23 过敏反应 来源 过敏原种类 外源性 生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质 内源性 生产、贮存和使用过程中，
高致敏性 0.7%-10%，占过敏病人的70% β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 来源 过敏原种类 外源性 生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质 内源性 生产、贮存和使用过程中， β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物 如：青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物

24 过敏反应 交叉过敏反应 不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇 高度交叉过敏 青霉噻唑聚合物

25 β-内酰胺类抗生素 内容 代表药物 一、基本结构特点和分类 化学结构类别 结构特点 二、作用机制和特点 作用机制 耐药性 过敏反应
化学结构类别 结构特点 二、作用机制和特点 作用机制 耐药性 过敏反应 三、青霉素类 天然青霉素 半合成青霉素 构效关系 四、头孢菌素类 天然头孢类 半合成头孢类 构效关系 五、非经典的β-内酰胺类和 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦

26 青霉素类 Penocillins 药物来源 药物名称 天然来源青霉素 青霉素G 青霉素X 青霉素V 青霉素K
青霉素N 青霉素F 双氢青霉素F 半合成来源青霉素 甲氧西林 阿莫西林 氨苄西林 匹氨西林 苯唑西林 美洛西林 羧苄西林 磺苄西林 天然青霉素

27 天然存在的青霉素 7种 青霉素G 青霉素X 青霉素V 青霉素K 青霉素N 青霉素F 双氢青霉素F 青霉素G 青霉素X 青霉素V 青霉素K

28 青霉素 Benzylpenicillin 6 5 3 7 1 2 苄青霉素， 青霉素G（Penicillin G） 盘尼西林
化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 (2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid

29 青霉素 Benzylpenicillin 结构特点： 母核：♣β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成， 二个环的张力都比较大
♣ 环中羰基和氮的孤对电子不共轭， 易受进攻开环破裂 易受亲核或亲电试剂进攻， 使β-内酰胺环开环 ★ 病原微生物来源则产生药效 ★ 其它来源则导致失效

30 Benzylpenicillin 理化性质
★ 酸（pKa 2.65～2.70） ★ 不溶于水，可溶于有机溶剂（乙酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 ★ 水溶液在室温下易分解 ★ 用粉针，注射前配制

31 稳定性 β-内酰胺环的高度不稳定性 ★ 强酸性 ★ 弱酸性 ★ 碱性或酶 ★ 胺和醇 ★ 金属离子、温度及氧化剂等

32 酸性条件下 pH=4 H+/Hg2+ 不能经口服给药，只能注射给药 胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解、失去活性

33 强酸性条件 弱酸性条件

34 碱性条件或酶

35 胺和醇 胺和醇向β-内酰胺环进攻 –生成青霉酰胺 –青霉酸酯

36 吸收和代谢 ♣ 注射给药后，能被快速吸收 ♣ 以游离酸的形式经肾脏排出 延长作用时间的方法
♣ 注射给药后，能被快速吸收 ♣ 以游离酸的形式经肾脏排出 延长作用时间的方法 ★ 与丙磺舒合用，降低Benzylpenicillin的排泄速度 ★ 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间，普鲁卡因青霉素 ★ 羧基酯化，在体内缓慢释放Benzylpenicillin

37 青霉素 Benzylpenicillin 青霉素的缺点： ★ 对酸不稳定 只能注射给药，不能口服 ★ 抗菌谱比较狭窄 ★ 耐药性
★ 有严重的过敏性反应 ★ 作用特点： 对G+菌抑菌活性高 ★ 用途： 用于G+引起的全身或严重的局部感染， 如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等

38 半合成青霉素 6-氨基青霉烷酸 6-APA ★ 耐酸青霉素 ★ 耐酶青霉素 ★ 广谱青霉素 ★ 青霉素与β-内酰胺酶抑制剂复合物 结构修饰
临床应用的有40多种半合成青霉素类药物

39 其他天然抗生素 耐酸 可口服 对G-有较强的抑菌作用 青霉素V 青霉素N ★ 6-位酰胺侧链为苯氧甲基 ★ 6-位侧链为D-α-氨基已二酰胺
★ 分子极性增大，容易通过细胞膜 ★ 提示： 6-位侧链结构修饰， 引入氨基——扩大抗菌谱 ★ 6-位酰胺侧链为苯氧甲基 ★ 吸电子基团，降低羟基上的电子密度 阻止侧链羰基电子向内酰胺环的转移， 对酸稳定 在酰胺基α-位引入吸电性基团——耐酸 青霉素V 青霉素N 耐酸 可口服 对G-有较强的抑菌作用

40 耐酸青霉素 修饰方法： 在侧链酰胺的a-位引入吸电子基 青霉素V 教材p301

41 耐酶青霉素 β-内酰胺酶 ★ 空间位阻 ★ 限制R与羧基单键的旋转， 三苯甲基青霉素 降低与酶活性中心作用的适应性

42 耐酶青霉素 修饰方法： 增大侧链酰胺取代基的体积 甲氧西林 苯唑西林钠 氯唑西林 奈夫西林 教材p302

43 耐酶青霉素 苯唑西林： 苯甲异噁唑取代 兼有吸电子效应与空间位阻——耐酸、耐酶 抗菌活性亦增强

44 广谱青霉素 修饰方法： 侧链引入氨基 改变分子极性 易透过细胞膜 抗菌谱扩大至G-菌 青霉素N 氨苄西林 阿莫西林

45 广谱青霉素 修饰方法： 青霉素N 氨苄西林 ★ 在氨苄西林的氨基上 引入杂环取代的酰胺基 ★ 作用强而迅速， ★ 对铜绿假单胞菌的作用更强
哌拉西林 美洛西林 修饰方法： ★ 在氨苄西林的氨基上 引入杂环取代的酰胺基 ★ 作用强而迅速， ★ 对铜绿假单胞菌的作用更强 ★ 抗菌谱更广 青霉素N 氨苄西林

46 其他位置修饰的半合成青霉素 修饰方法： 2-位羧基酯化修饰 匹氨西林

47 其他位置修饰的半合成青霉素 修饰方法： 6-位引入甲氧基、甲酰胺基等
替莫西林 福米西林 对内酰胺酶稳定，且对肠杆菌属及铜绿假单胞菌活性强，比青霉素高10-20倍

48 阿莫西林 Amoxicillin ♣ 侧链-D-α-氨基己二酸单酰胺 取代 ♣ 对G+作用稍弱，对G-活性较强
又名羟氨苄青霉素，广谱青霉素 化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物 (2S， 5S， 6R)-3，3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylic acid trihydrate ♣ 侧链-D-α-氨基己二酸单酰胺 取代 ♣ 对G+作用稍弱，对G-活性较强 ♣ 易产生耐药性——侧链游离氨基对聚合速度的影响 ♣ 用于泌尿系统、呼吸系统及胆道等感染

49 阿莫西林 Amoxicillin 结构中含羧基、酚羟基、氨基 0.5%水溶液的pH=3.5-5.5 水溶液pH=6时较稳定
侧链为对羟基苯甘氨酸， 有一个手性碳原子， 临床用其右旋体，其构型为R-构型 用途： 治疗泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染

50 化学稳定性 Amoxicillin的氨基侧链引起聚合反应 含有氨基侧链的半合成内酰胺类抗生素 侧链中游离的氨基具有亲核性，
可以直接进攻内酰胺环的羰基， 引起聚合反应

51 影响因素： ♣ 内酰胺环的稳定性 ♣ 游离氨基的碱性（pKa） ♣ 空间位阻影响

52 各种糖类(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇 在碱性条件下均能加速其分解， 发生分子内成环反应， 生成2，5-吡嗪二酮。 不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂

53 青霉素的构效关系 ① 药效基本结构： β-内酰胺环，并合五元杂环 ③ 6位的侧链主要决定其抗菌谱 ② 噻唑环上2-位羧基为活性必需基团
② 噻唑环上2-位羧基为活性必需基团 可酯化 其他取代如硫代酸或酰胺取代，活性降低 还原为醇，失活 ③ 6位的侧链主要决定其抗菌谱 改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。 在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。

54 青霉素的构效关系 ④ 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，得到耐酶抗生素 如在侧链引入立体因素较大基团， 在6位引入甲氧基或甲酰氨基。
⑤ 立体构型 青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的， 但噻唑环上的二个甲基不是保持活性的必要基团

55 半合成青霉素的方法 6-氨基青霉烷酸 1、酰氯法� 2、酸酐法� 3、DCC法 固相酶法

56 头孢菌素类 Cephalosporins 天然头孢菌素 头孢菌素C 从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离得到，
含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素， 天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。 头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。 头孢菌素N抗菌活性较低， 头孢菌素C的抗菌谱广、 毒性较小。 头孢菌素C

57 Cephalosporin C 结构特点 头孢菌素C D-α-氨基已二酸 与 7-ACA 缩合

58 Cephalosporins 结构特点 7-ACA ★ 内酰胺环 与 氢化噻嗪环 骈合 ★ “四元环骈六元环”，环张力较小，较稳定
★ C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，使内酰胺环趋于稳定， 具耐酸性质 ★ 7-位氨基上的侧链对抗菌作用影响极大 ★ 3-位乙酰氧基，易离去基团，形成较大的共轭体系，易受进攻——代谢减活

59 C-３位乙酰氧基 引起活性降低 C-3位乙酰氧基是较好的离去基团 易接受亲核试剂对β−内酰胺羰基的进攻， C-3位乙酰氧基带负电荷离去，
导致β−内酰胺环开环失活

60 C-３位乙酰氧基 引起活性降低 C3-位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。

61 结构修饰——半合成头孢菌素

62 头孢菌素类抗生素的分类 第一代 第二代 第三代 第四代 头孢氨苄 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢他啶 头孢匹罗
第一代 第二代 第三代 第四代 头孢氨苄 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢他啶 头孢匹罗 头孢唑啉 头孢克罗 头孢唑肟 头孢哌酮 头孢匹姆 头孢拉定 头孢三嗪 头孢磺啶 头孢宙兰 头孢羟氨苄 头孢地嗪 头孢瑟利 头孢克肟 头孢地尼 头孢布烯 头孢帕肟酯 头孢他美酯 头孢托仑酯

63 头孢菌素类抗生素的作用特点 特征 第一代 第二代 第三代 第四代 对G(+)菌活性 +++ ++ + +++/++ 对G(-)菌活性
+++/++++ 对绿脓杆菌 - -/+++ 酶稳定性 差 中 强 更强 肾毒性 有 小 无

64 头孢菌素的发展 教材p311-314 第一代：对G-的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。
第二代：对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较为优异。 主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。 第三代：对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)， 对G-的作用较第二代更为优越。耐酶、广谱。 结构修饰较大，引入7-氨基侧链及亚氨基双链的影响 第四代：3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力， 具有较强的抗菌活性。 教材p

65 第一代头孢菌素 对G-的ß-内酰胺酶抵抗力弱， 主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感G+， 也用于某些G-的感染，易耐药。
头孢唑林( Cefazolin) 头孢噻啶( Cefaloridine)

66 头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil))
头孢噻吩( Cefalothin) 头孢乙腈( Cefacetrile) 头孢拉定( Cefradinel 头孢匹林 (Cephapirin)

67 头孢氨苄 Cefalexin 7-侧链取代 3-乙酰氧基甲基的替换 头孢羟氨苄 (Cefadroxil)

68 第二代头孢菌素 第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别， 对多数ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，
对G-的作用较为第一代强，但抗G+则较第一代低。 头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛( Cefuroxime)

69 第二代头孢菌素 头孢丙烯( Cefprozil) 氯碳头孢 (Loracarbef)
头孢雷特( Ceforanide) 头孢替坦( Cefotatan)

70 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对G-的作用活性强， 有些对G+的活性比第一代差， 部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。
♣ 7位——侧链 α位顺式的甲氧肟基 且连有2- 氨基噻唑基 头孢曲松 Ceftriaxone 第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征， 以7位——2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多，

71 第三代头孢菌素 头孢噻肟 Cefotaxime 头孢唑肟 Ceftizoxime

72 头孢噻肟 cefotaxime 耐酶 广谱

73 第三代头孢菌素 头孢克肟(Cefixime) 头孢噻腾(Ceftibuten) 头孢地尼(Cefdinir)
头孢哌酮(Cefoperazone)

74 第三代头孢菌素 在其侧链的化学结构 以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多， 由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构， 顺式体的侧链部分与ß-内酰胺环接近，因此具有对多数ß-内酰胺酶高度稳定性， 而反式体的侧链部分与ß-内酰胺环距离较远，对ß-内酰胺酶多不稳定性。

75 第四代头孢菌素 结构特征：7位连有 2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链， 3位 ——— 季胺基团。
♣ 其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低ß-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。 ♣ 因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对ß-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。 头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟(Cefepime)

76 第四代头孢菌素 抗菌药物分级管理制度 根据《卫生部抗菌药物临床应用指导原则》和《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》（卫办医发〔2009〕38号）精神， 要求医疗机构按照“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全抗菌药物分级管理制度 头孢唑兰(Cefozopran) 头孢瑟利(Cefoselis)

77 头孢菌素类抗生素的构效关系 ★ 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性。
★ β-内酰胺酶稳定性。7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 环中的S原子可影响抗菌效力 3位取代基既可提高抗菌活性， 又能影响药物代谢动力学的性质。

78 头孢菌素类抗生素的构效关系 7-ACA ① 2-位羧基是抗菌活性基团。 利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。
在体内被非特异性酯酶水解而释放原药发挥作用，延长作用时间

79 头孢菌素类抗生素的构效关系 7-ACA ② 3-位改造
★ 3位可含有带正电荷季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，并对β-内酰胺酶显示低亲合性。第四代头孢菌素品种较多见 ② 3-位改造 ★ 如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。 ★ 在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。 ★ 用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。 7-ACA

80 头孢菌素类抗生素的构效关系 7-ACA ③ 5-位。 5位S用生物电子等排体-O-、 -CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。
★ 碳头孢烯为一类新的β-内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药物耐β-内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。 -CH2-取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。 ★ 氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药代动力学性质。

81 头孢菌素类抗生素的构效关系 7-ACA ④ 7-位取代基团 ★ 7位侧链引入亲酯性基团， 如苯环，噻吩，含氮杂环，
★ 7位侧链引入亲酯性基团， 如苯环，噻吩，含氮杂环， 并同时在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。 如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。 头孢唑林( Cefazolin) 头孢噻啶( Cefaloridine) 7-ACA

82 头孢菌素类抗生素的构效关系 ★ 7位酰胺的α位引入亲水性基团-SO3H、-NH2、-COOH， 7-ACA
可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等， 此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。 若同时用-CH3、- Cl或含氮杂环取代基替代3位上的取代基，除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。

83 头孢菌素类抗生素的构效关系 7-ACA ★ 带有7-ß为顺式-甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧链可提高对ß-内酰胺酶的稳定性。
并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。 这主要由于引入肟后，甲氧基可占据靠ß-内酰胺羰基的位置。 阻止酶分子对ß-内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。

84 头孢菌素类抗生素的构效关系 7-ACA ★ 7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏 如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。
口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。 头孢克肟 头孢噻肟

85 头孢菌素类抗生素的构效关系 7-ACA ★ 7位引入甲氧基 7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，
由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接近， 增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。 但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。

86 半合成头孢菌素类的方法 7-ACA（亚硝酰氯法、硅酯法） –以CephalosporinC经化学方法或酶法裂解得到
–再与相应的侧链缩合而制得 7-ADCA（青霉素扩环法） –C-3位甲基类的Cephalosporin –用Penicillin G 经扩环制备

87 β-内酰胺类抗生素基本母核 类型 代表药物 经典的β-内酰胺类抗生素 青霉素类（Penicillins）
头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典的β-内酰胺类抗生素 碳青霉烯（carbapenem） 青霉烯（Penem） 单环的β-内酰胺（Monobactam）

88 非经典的β-内酰胺抗生素和酶抑制剂 抗菌增效剂 药物类型 代表药物 碳青霉烯类抗生素 亚胺培南 氧青霉素类抗生素 克拉维酸 青霉烷砜类
舒巴坦 单环β-内酰胺类 氨曲南

89 氧青霉素类抗生素 第一个用于临床的 β-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 Clavulanic Acid 棒酸 化学名：
（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸

90 克拉维酸 Clavulanic Acid 结构特点： 作用特点： 对G+和G-产生的内酰胺酶菌有效 单独使用无效，奥格门汀
使阿莫西林增效130倍 其他内酰胺类抗生素增效2-8倍 结构特点： ★ 由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合 ★ 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构 ★ C-6 无酰胺侧链存在

91 克拉维酸的作用机制 Clavulanic Acid的环张力比Penicillins要大得多 易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻

92 青霉烷砜类 舒巴坦 Sulbactam 作用机制： 不可逆竞争性β−内酰胺酶抑制剂 和β−内酰胺酶不可逆反应使酶失活
β−内酰胺酶上的亲核基团先使β−内酰胺开环 最终形成无活性的化合物 青霉烷砜 与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染

93 舒它西林 双酯结构的前体药物 ★ Ampicillin与Sulbactam 1：1，以次甲基相连形成
★ 口服后迅速吸收，非特定酯酶的作用水解 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam

94 他唑巴坦 3-位甲基取代衍生物 不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂 广谱、活性强

95 单环β-内酰胺类 氨曲南 替吉莫南 卡芦莫南

96 氨曲南 Aztreonam [2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基）氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸

97 发现-氨曲南 1976年，发现诺卡霉素（Nocardicins） –对酸、碱都比较稳定
★ 改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点 ★ 利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物 ★ 在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素

98 作用特点： 结构特点 ★ 对需氧的G-有很强的活性，包括绿脓杆菌 ★ 对需氧的G+和厌氧菌作用较小 ★ 对各种β-内酰胺酶稳定
★ 能透过血脑屏障副反应少 ★用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等 ★ 在N原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于β-内酰胺环打开 ★ C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性 ★ 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基

99 Aztreonam’s 特点 ★ 耐受性好 ★ 副作用发生机会少 ★ 未发生过敏性反应
与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应 ★ 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向

100 碳青霉烯类抗生素 作用特点： 结构特点： 沙那霉素 碳青霉烯类药物结合在不同的青霉素结合蛋白上， 因此有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比较强，
而且对β-内酰胺酶也有较强的抑制作用 沙那霉素 结构特点： 噻唑环上硫原子被亚甲基的碳原子取代 ★ 碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，C-2与C-3间的双键存在，使二氢吡咯环成一个平面结构，氢化噻唑环成向外扭曲，使结构不稳定； ★ 3位有一个端基为氨基的侧链，会向β-内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失效。6位的氢原子处于β-构型（青霉素为6α-氢）。

101 碳青霉烯类抗生素 3位引入亚氨基 4位引入取代基 亚安培南 美洛培南 西司他丁