第十四章 肿瘤免疫 免疫监视理论： - 免疫系统可识别和杀伤肿瘤细胞 - 肿瘤细胞在出现后形成肿瘤前被清除

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1 第十四章 肿瘤免疫 免疫监视理论： - 免疫系统可识别和杀伤肿瘤细胞 - 肿瘤细胞在出现后形成肿瘤前被清除
第十四章 肿瘤免疫 免疫监视理论： - 免疫系统可识别和杀伤肿瘤细胞 - 肿瘤细胞在出现后形成肿瘤前被清除 - 若肿瘤细胞生长超过免疫监视功能 发生肿瘤

2 免疫监视理论的依据： （1）免疫缺陷和免疫抑制者肿瘤发生率高 （2）幼年期和老年期肿瘤发生率高 （3）原发病灶切除后残存肿瘤自发消退 （4）尸检肿瘤发生率远高于临床发病率

3 免疫监视理论的缺陷： （1）人类肿瘤抗原很弱，能否诱发免疫 （2）肿瘤自发消退很少见 （3）特免部位肿瘤发生率不高于其他部位 （4）免疫缺陷和免疫抑制者只限于与病毒 感染有关的肿瘤发生率高

4 第一节 肿瘤抗原 一、肿瘤特异性抗原 （tumor specific antigen, TSA)
第一节 肿瘤抗原 一、肿瘤特异性抗原 （tumor specific antigen, TSA) 某种肿瘤细胞存在，其他肿瘤细胞和 正常细胞不存在 动物存在多种 人已证明黑色素瘤存在

5 （tumor associated antigen, TAA) 肿瘤细胞存在，正常组织也存在，患肿瘤时增多
二、肿瘤相关性抗原 （tumor associated antigen, TAA) 肿瘤细胞存在，正常组织也存在，患肿瘤时增多 胚胎抗原 胚胎时期存在，出生后消失或微量，患肿瘤时增多 （1）甲胎蛋白（AFP)：原发性肝癌 （2）癌胚抗原（CEA)：消化系统肿瘤

6 2. 病毒抗原 （1）乙型肝炎病毒（HBV): 原发性肝癌 （2）单纯疱疹病毒（HSV): 宫颈癌 人类乳头瘤病毒（HPV)：宫颈癌 （3）EB病毒（EBV): 鼻咽癌 （4）人类淋巴细胞白血病病毒（HTLV): 淋巴细胞白血病

7 第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制 一、细胞免疫 1. CTL （1）直接杀伤 （2）释放IFN-、TNF-

8 2. NK细胞 （1）直接杀伤 （2）释放IFN-、IL-2 （3）ADCC 3. M （2）释放TNF-

9 二、体液免疫 淋巴细胞依赖抗体 ADCC 2. 补体依赖细胞毒抗体 补体细胞毒作用 3. 调理作用抗体 吞噬细胞调理作用

10 Antitumor Effector Mechanisms
NK cell Cytotoxic T-cell Humoral Mechanisms Macrophage Kumar et al. Basic Pathology 6th ed. Figure 6-32

11 第三节 影响有效抗肿瘤免疫 应答的因素 免疫耐受：肿瘤抗原性弱 抗原调变：免疫反应导致肿瘤抗原丢失 肿瘤细胞产生抑制性物质
第三节 影响有效抗肿瘤免疫 应答的因素 免疫耐受：肿瘤抗原性弱 抗原调变：免疫反应导致肿瘤抗原丢失 肿瘤细胞产生抑制性物质 （1）细胞因子：TGF- → 抑制Th （2）PGE → 抑制T （3）游离肿瘤抗原：妨碍抗体与CTL作用

12 4. 肿瘤细胞表面分子表达改变 （1）MHC-Ⅰ类分子表达降低 逃避CTL攻击 （2）粘附分子表达降低 减弱CTL攻击 5. Fas反击 肿瘤细胞表达FasL，诱导CTL凋亡

13 第四节 肿瘤免疫治疗 70年代：低谷 80年代: 基因、蛋白质、细胞工程技术 四大疗法：（1）疫苗疗法 （2）过继免疫疗法
第四节 肿瘤免疫治疗 70年代：低谷 80年代: 基因、蛋白质、细胞工程技术 四大疗法：（1）疫苗疗法 （2）过继免疫疗法 （3）免疫导向疗法 （4）细胞因子疗法 90年代：基因转移技术，（5）基因疗法

14 评价： （1）防止肿瘤扩散、转移 （2）杀伤残留肿瘤细胞 （3）非实体瘤有效

15 治疗肿瘤方法： （1）手术 （2）化疗 （2）放疗 （4）免疫学疗法（生物学疗法） （5）中医中药疗法（我国）

16 一、疫苗疗法（主动免疫疗法） 1. 肿瘤细胞型疫苗 病毒感染的自体或异体肿瘤细胞裂解物 2. 肿瘤相关抗原疫苗 较有希望 3. 病毒性肿瘤疫苗 引起肿瘤的病毒

17 4. 独特型疫苗 TSA → Ab1 → Ab2 → Ab3 内影像 优点： （1）安全 （2）易于生产 （3）多糖抗原转为蛋白质抗原

18 5. DNA疫苗 肿瘤抗原DNA疫苗 6. 转基因疫苗 将IL、TNF、IFN、MHC-Ⅰ 类分子基 因等转入肿瘤细胞

19 二、过继免疫疗法 将淋巴细胞输给患者 1. LAK（lymphokine activited killer cell， 淋巴因子激活的杀伤细胞） 患者外周血淋巴细胞 + IL-2 → 体外培 养数日（4~5天）→ 回输给患者

20 2. TIL（tumor infiltrating lymphocytes,
肿瘤浸润淋巴细胞） 患者肿瘤组织中的淋巴细胞 + IL-2 → 体外培养数日（30天）→ 回输给患者 缺点： TIL来源有限，操作复杂，需时间长， 肿瘤恶化

21 三、免疫导向疗法 mAb—毒素、化学药物、放射性同位素 免疫毒素疗法 mAb—毒素 植物毒素： 蓖麻毒素、苦瓜毒素、相思子毒素 细菌毒素： 白喉外毒素、绿脓杆菌外毒素

22 优点： 毒性强 1分子蓖麻毒素可杀死1个肿瘤细胞 缺点： - 化学方法难得到纯的mAb—毒素 - 产生的抗毒素抗体影响疗效 - 非特异性杀伤

23 2. 免疫化学药物疗法 mAb—化学药物 化学药物： 氨甲喋呤、长春新碱 优点： 分子小，非特异性杀伤后果不严重 缺点： 106分子才能杀伤1个肿瘤细胞

24 3. 免疫放射疗法 mAb—放射性同位素 放射性同位素：125I, 131I 用途：诊断和治疗

25 四、细胞因子疗法 直接注射 IL-2, CSF, IFN, TNF 缺点： - 体内半衰期短（IL-2为6.9 min) - 进入肿瘤组织微环境量少 - 增大剂量毒副作用大 （IL-2引起毛细血管渗漏综合症）

26 2. 活化免疫细胞 LAK/IL-2, TIL/IL-2 3. 基因治疗

27 五、基因疗法 细胞因子基因治疗 （1）方法 - 转给成纤维细胞：供给细胞因子 - 转给免疫效应细胞：TNF → TIL - 转给肿瘤细胞：局部浓度高 - 细胞因子基因修饰疫苗：体外—体内

28 （2）作用： - 细胞因子直接杀伤肿瘤细胞 - 增加肿瘤细胞免疫原性 - 诱导NK, CTL, M杀伤肿瘤细胞 （3）缺点： 无好办法将细胞因子基因在体内导入 肿瘤细胞

29 2. 自杀基因治疗 （病毒导向酶解药物前体疗法） 病毒酶解药物基因 → 肿瘤细胞 药物前体 → 肿瘤细胞 →药物 3. 抑癌基因治疗 （1）P53基因 （2）反义RNA

30 第十五章 移植免疫 1. 移植免疫 在组织或器官移植时，供体与受体免 疫系统相互作用，发生免疫应答 表现为移植排斥现象

31 2. 移植类型 （1）自身移植： 皮肤移植，终生存活 （2）同系移植：基因相同或相似 单卵双生，同系动物，终生存活 （3）同种移植：
主要的移植，排斥反应 （4）异种移植： 剧烈排斥反应，不成功

32 3. HLA与器官移植的关系 HLA-DR：最主要 HLA-B： 次要 HLA-A： 次要

33 4. 器官移植简史 1596，Taglacozzi (ITA)： 上臂皮肤→鼻，成功 1863，Bert： 同种异体、异种动物皮肤移植，失败
1901，Landsteiner (AUS, 1930)： 血液移植，成功 1904~1910，Carrel (FRA, 1912)： 三线血管缝合 技术

34 5. 肾移植 1902，Ullman： 狗→羊，成功 1906，Carrel (FRA): 狗→狗（双肾），成功
1906，Jaboulag (FRA)： 山羊、猪→人 ，失败 1910，Unger： 人猿→人，失败

35 1936，Voronoy： 脑炎死亡肾→汞中毒肾衰患者，48h死亡 1945~1955： 22例异体肾移植，失败 1953，Michon： 母亲肾→子女，22天死亡 1954，Murray (USA, 1990)： 单卵双生子，成功

36 Murray Nobel prize in 1990

37 1951, Pershy: 激素抑制免疫反应 1958，Dausset (FRA, 1980): HLA-B2 1962, Hamburger: HLA分型选择供、受体 1978, Calne: CsA 1978，Cosimi: HLA-DR选择供、受体 1991为止：15万例，一年人/肾存活率: 95%/90% 成功原因： - 手术技术的熟练 - 供、受体选择合理 - 免疫抑制剂的应用

38 我国肾移植： 50年代： 动物实验 60年代： 临床实践，全部失败 1972，中山医科大学： 亲属供肾移植，成功 1年50天死于肝炎 1993为止： 1万例，一年人/肾存活率: 90% / 87%

39 肾移植部位： 原位肾移植 优点： - 病肾切除与移植肾同时进行 - 移植在正常解剖位置 缺点： - 患者负担大 - 手术难度大
- 术后不易观察排斥反应

40 异位肾移植 首选部位：髂窝 肾动脉——髂内动脉吻合 肾静脉——髂外静脉吻合 输尿管——膀胱吻合 首选右髂窝 - 左侧髂窝动脉、静脉位置深 - 乙状结肠系膜长，压迫髂窝

41 优点： - 位置表浅，手术容易 - 移植在腹膜外，病人恢复快 - 便于了解供肾情况 - 一旦供肾破裂、出血便于处理 缺点： - 不符合解剖要求 - 易受外伤

42 供肾： 活体供肾 20~50岁 儿童不宜： 除非脑积水或单卵双生子 老年人不宜：肾功能不佳 首选左侧肾 - 左肾大 - 左肾蒂易暴露、左肾静脉长

43 尸体供肾 国外：90% 国内：100% 40岁以下青壮年 死亡前2h肌注肝素抗凝血、扩血管 心跳供肾（HB, heart beating) 非心跳供肾（NHB, non-heart beating)

44 第一节 移植排斥反应类型 一、宿主抗移植物反应 (host versus graft reaction, HVGR ) （一）超急排斥反应
第一节 移植排斥反应类型 一、宿主抗移植物反应 (host versus graft reaction, HVGR ) （一）超急排斥反应 术后立即或1~2日发生 原因 （1）ABO血型不相符 （2）受者血中存在抗供者HLA抗体

45 2. 机制 Ⅱ型超敏反应 3. 治疗 无办法，必须摘除 4. 预防 （1）ABO血型配合试验 （2）供者淋巴细胞与受者血清作细胞毒 试验

46 （二）急性排斥反应 术后1周~1月发生，最常见 1. 表现 发烧、肾区疼痛、肾功能降低 2. 机制 Ⅳ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应 3. 预防 免疫抑制剂

47 （三）慢性排斥反应 术后数月~数年发生 1. 表现 高血压、蛋白尿、肾功能衰竭 2. 机制 Ⅳ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应 3. 治疗 不佳，再次肾移植

48 肾移植失败的原因 - 排斥反应 - 感染 - 发生同样疾病 再次肾移植的部位 左髂窝 再次肾移植的效果 - 供肾或手术原因： 同第一次 - 排斥原因： 易排斥

49 二、移植物抗宿主反应 (graft versus host reaction, GVHR) 发生条件 （1）宿主免疫系统缺陷或功能丧失 （2）移植物中含有T、B细胞 （3）宿主与移植物HLA不同

50 2. 表现 移植物抗宿主病（GVHD) 发烧、腹泻、贫血、抵抗力下降、出 血 3. 机制 Ⅳ型超敏反应

51 4. 预防 （1）自身骨髓移植 （2）清除骨髓中的T细胞 （3）免疫抑制剂 5. 预后 3个月内：抗感染力下降 1年后： 恢复正常

52 第三节 移植物的组织配型 （2）HLA完全相同或相似 要求：（1）ABO血型必须相同 亲属供肾 尸体供肾
第三节 移植物的组织配型 要求：（1）ABO血型必须相同 （2）HLA完全相同或相似 亲属供肾 尸体供肾 ABO血型 必须一致 与输血要求一致 HLA-DR 必须一致 尽量一致 淋巴细胞毒试验 10%↓ 10%↓ MLC 15%↓ 15%↓

53 一、ABO血型 二、HLA配型 （一）血清学分型 补体介导细胞毒试验 1. 测HLA-A、B、C: 2. 测HLA-DR、DQ:
待测淋巴细胞+分型血清+补体→细胞溶解死亡 2. 测HLA-DR、DQ: 待测纯化B细胞+分型血清+补体→细胞溶解死亡

54 （二）细胞学分型 混合淋巴细胞培养（MLC) 测HLA-D、DP： 双向法 个体1淋巴细胞 + 个体2淋巴细胞 → 转化率 转化强：相容性小 转化弱：相容性大

55 2. 单向法 刺激细胞 + 反应细胞 → 不转化 （三）基因分型 PCR 扩增基因 酶切 电泳检查图谱

56 第四节 延长移植物存活的措施 一、免疫抑制剂 （一）化学免疫抑制剂 1. 硫唑嘌呤 - 1961年开始应用
第四节 延长移植物存活的措施 一、免疫抑制剂 （一）化学免疫抑制剂 1. 硫唑嘌呤 - 1961年开始应用 - 抑制DNA、RNA、蛋白质合成

57 2. 糖皮质激素 - 1951年开始应用 - 多途径抑制免疫反应 3. 环孢霉素A（cyclosporin A, CsA) - 1978年开始应用 - 抑制IL-2的产生 - 肾、肝毒性

58 4. FK-506 - 80年代开始应用 - 作用同CsA - 与CsA合用，降低毒性作用

59 （二）生物免疫抑制剂 1. 抗淋巴细胞血清 破坏受者淋巴细胞 2. CD3 mAb 破坏受者T细胞 3. CD4 mAb 破坏受者Th细胞

60 二、诱导移植免疫耐受 1. 方法 在移植前受者接受供者HLA抗原，再接受免疫抑制剂 2. 机制 免疫抑制剂杀死经供者HLA抗原刺激活化的受者免疫细胞

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