第十章 半合成抗生素.

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1 第十章 半合成抗生素

2 第一节 半合成青霉素 一、青霉素的化学改造 打开或改变四氢噻唑环能保留一部分活力。但β—内酰胺开环失去抗菌作用，扩环为γ-内酰胺环也没活性。青霉素具有独特的立体化学也不能改变，C5、C6上的顺式构型，C6位氨基的β—构型与C3位上羟基的α—构型都不能改变，6—差向青霉素G和V几乎没抗菌活性。 改造措施：C6位侧链酰基及C3位上羧基的改造。

3 二、6-氨基青霉烷酸(6-APA) 性质：C8H12O3N2S，分子量216.28。白色片状六面体结晶，熔点208～209℃，[α]D31=+273(C＝1.2％，0.1mol／LHCl)。等电点在水溶液中为4.3,在醇溶液中为6.2。微溶水，难溶于有机溶剂。对酸较稳定，易被强碱分解，使β-内酰胺开裂，能被青霉素酶破坏。本身抗菌活性很低，只用作生产半合成青霉素原料。 裂解方法：微生物酶、化学裂解法两种。

4 裂解过程 裂解工艺：苄青霉素钾在pH 7.5～8.0的缓冲液中进行，维持温度为37～40℃。由于反应过程中有苯乙酸产生，因此需不断用碱液来控制反应液pH。裂解终止后，将裂解液过滤和浓缩，先用适量醋酸丁酯提去苯乙酸，水溶液调节pH 3.8～4.3，即得6-APA结晶，收率为85％～90％，成品纯度95％。

5 (二)化学裂解 方法：β—内酰胺环不稳定，易被酸、碱等化学试剂开环失活，故化学裂解需要高度专一的试剂及较温和的条件来切除酰基侧链获得6-APA，关键在于3位羧基的保护，以硅酯为保护基而使其实用化。 特点：青霉素及头孢菌素等β—内酰胺抗生素的化学反应中有重要地位，广泛用于头孢菌素C的化学裂解。用硅酯法的化学裂解，6-APA收率一般可达到80％以上，但由于反应条件要求严格(深度冷冻)、化学原料价格昂贵、生产成本高以及环境污染等问题，逐渐为酶法所取代。

6 三、半合成青霉素的分类与作用特点 (一)青霉素G或V的同系物 (二)对β—内酰胺(青霉素酶)稳定的青霉素
苯氧乙基青霉素(非萘西林)、苯氧丙基青霉素(普匹西林)及叠氮青霉素(叠氮西林)。作用于G+菌，耐酸、口服吸收良好，血药浓度较高。但抗菌活性不及青霉素G或V，临床应用不广。 (二)对β—内酰胺(青霉素酶)稳定的青霉素 甲氧西林用于治耐药金黄色葡萄球菌感染，对酸不稳定，只能注射给药。萘夫西林对酸较稳定，抗菌活性较前者强，虽可口服，但吸收不完全，血浓度不高。苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 都是异嗯唑类青霉素，具有非常相似的生物学性质，体外活性是甲氧西林的10倍，但体内治疗量却相仿，既可口服又可注射，由于和血清蛋白质结合力强，须选择适当的给药剂量。

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8 (三)广谱青霉素 特性：侧链α—位含氨基，对部分G-菌活性强，对G+菌不如青霉素G。对肺炎杆菌、吲哚阳性变形杆菌、厌氧菌等无作用，对假单孢菌完全无活性。对产生β—内酰胺酶的耐药菌也无效。

9 阿莫西林口服血浓度比氨苄西林高2～3倍，疗效较好。
环西林：体外虽对G-菌的活性比氨苄西林低，但口服吸收快，血浓度也比氨苄西林高。 依比西林：是氨苄西林侧链苯环经部分还原的产物，化学与生物学性质大多与氨苄西林相似，但对某些G-菌的作用稍大于氨苄西林。

10 氨苄西林活性双酯：用于临床的有匹氨西林、酞氨西林及巴氨西林，都很容易被吸收和水解成氨苄西林而发挥作用。

11 (四)抗假单孢菌青霉素 抗菌谱最广，对大多数G-菌有良好作用，并对各种变形杆菌及假单孢菌也有较好的抑制作用。主要有羧苄西林、磺苄西林、替卡西林。在它们侧链酰胺基α位置上都含有一较氨基更强极性基团(羧基或磺酸基)。

12 羧苄西林：容易脱去羧基变成苄青霉素，治尿道感染。 美洛西林、阿洛西林、哌拉西林：抗菌谱广、抗菌力强，用来控制铜绿假单孢菌G-杆菌感染。
第三代 羧苄西林的茚满酯 可水解为羧苄西林 第三代 第三代 磺苄西林抗菌活性与羧苄西林相似，化学上比较稳定。替卡西林为羧噻吩青霉素，对铜绿假单孢菌的活性较羧苄西林大2～4倍，但对G+菌作用低，治呼吸系统和泌尿系统的感染。

13 四、几种重要的半合成青霉素及其合成方法 各种半合成青霉素大多数由6-APA酰化合成，酰化方法主要有化学酰化法及酶学酰化法两类，后者近年来虽有较大的发展，但目前工业生产还是以酰化法为主。其中常用的是由相应侧链羧酸的酰氯或混合酸酐，在无机或有机碱催化下和6-APA缩合而成，然后再经溶剂萃取及结晶制得。

14 (一)苯唑西林 一般肌内注射，抗耐药金葡菌感染。

15 (二)氨苄西林 性质：化学名D(-)-α氨基苄青霉素，应用最早、最广泛产量也最大。用于泌尿、呼吸、胆道、肠道、伤寒、痢疾等感染的治疗。对β—内酰胺酶敏感，极易被破坏，故常与内酰胺酶抑制剂青霉烷砜制成复方制剂，商品名“优立新”，或与氯唑西林合用，可以取长补短。 氨苄西林为两性化合物，游离酸有无水物及三水物两种形式，三水物为白色结晶性粉末，C16H19 N3O4S·3H2O，分子量403.46。熔点205℃，微溶于水和丙酮，难溶或不溶于有机溶剂。

16 合成方法

17 特点： 得氨苄西林质量较好，收率也较酰氨法高，在80％以上。氨苄西林虽可口服，但吸收缓慢，不理想。故一般均转变成钠盐作注射给药。由游离酸转成钠盐，在低温下与NaOH水溶液直接成盐，再用冷冻干燥或喷雾干燥的工艺来制得无菌粉末。也可在介电常数为3—9的醇-酯混合溶剂中，以有机碱(如二异丙胺)先成胺盐作中介过渡，再用异辛酸钠转成氨苄西林钠盐。前者工艺简便，但成盐的质量与收率均没在有机溶剂中结晶产品好。

18 (三)替卡西林 性质：替卡西林为羧噻吩青霉素，化学名6-(2-羧基-2-噻吩-3-基乙酰)氨基青霉烷酸，临床使用为双钠盐，C15H14N2Na2O6S2，分子量428.40，为白色至浅黄色粉末，易溶于水，水溶液pH值为6-8。 特点：替卡西林为广谱、高效抗铜绿假单孢菌青霉素，但不耐β—内酰胺酶，和羧苄西林交叉耐药。口服不吸收，静注或肌注给药。用于治疗灼伤感染、脑膜炎，骨髓炎、呼吸道、尿道感染及术后预防等。常与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸制成复方制剂，商品名“泰门汀”。

19 合成方法 3—噻吩基丙二酸 亚硫酰氯 钯氢化脱 保护基团 异辛酸钠 转成单钠盐或双钠盐

20 (四)哌拉西林合成方法

21 第二节 半合成 头孢菌素

22 一、头孢菌素的化学改造 改造位置：7位的酰基侧链可改，3位的乙酰氧甲基会遇脂肪酶成活性小的去乙酰产物，又易环合成无活性的内酯化合物，也对3位侧链修饰。 7位酰基侧链： α -氨基苯乙酸及类似体、N-酰化衍生物等，改变7位时，3位引入一些巯基杂环衍生物，效果比单一改变更好。 3位：巯基杂环、吡啶及其类似体的铵盐。改变7位酰基侧链，影响抗菌谱与抗菌力，改变3位取代基，可以提高其药理稳定性，扩大抗菌活力及抗菌谱。

23 广谱、 高效、 长效、 耐酶的 头霉素 CPC的结构类似物

24 二、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA) 性质：7-ACA为白色或类白色结晶性粉末，分子式C10H22N2O5S，分子量272.30。不溶于水及一般有机溶剂，比旋度[α]D20+118(C＝1％，0.5Na2C03)。7-ACA和6-APA相似，与茚三酮反应为棕黄色后转为灰蓝色，在紫外260nm附近有吸收峰。它是头孢菌素C的母核。

25 (一)化学裂解法

26 特点 收率一般为80％一85％，高的可达90％，收率与各种原材料质量与含水量有关。CPC钠(钾)盐、锌盐及其N—酰化衍生物或有机碱复盐可用为裂解的起始原料。

27 (二)酶学裂解法 CPC直接水解成7-ACA的“一步酶法” 未见实用化。若能消除CPC侧链上的氨基手性中心，则酶法裂解便易于实行。目前采用的方法是使氨基氧化成非手性的酮基，转变为α-酮基己二酰7-ACA，由于α酮酸很不稳定，极易脱羧生成戊二酰7-ACA(GL-7ACA)，然后再用酶法来切除侧链。将氨基氧化成酮基可以用化学方法，也可以用D—氨基酸氧化酶(DAO)来实现。前者称化学二步法，后者称二步酶法。

28 三、7-氨基-3-去乙酰氧头孢霉素烷酸(简称7-ADCA)
7-ADCA是制造头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定的中间体，与7-ACA相比，3位消除了药代上不稳定的乙酰氧基。可从价廉易得的青霉素G(或V)经酯化、扩环重排，经酶裂解去侧链制得。

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30 四、半合成头孢菌素的主要品种 (一)第一代头孢菌素
特性：对金黄色葡萄球菌(包括对青霉素耐药的菌株)、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、A型链球菌、绿色链球菌、产气荚膜杆菌等G+菌及大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌等G-菌均有抗菌活性。但对脑膜炎球菌、淋球菌的疗效不佳。对β-内酰胺酶均不稳定，有些注射品种还有一定的肾毒性。 头孢噻吩：是治青霉素耐药金黄色葡萄球菌及其他G-菌感染的首选药物，对G-菌如大肠杆菌、肺炎杆菌等也有较强的作用。 头孢唑林：对G-菌的作用较强，特别对肺炎杆菌有效，血药浓度高、组织分布广，临床应用广。 头孢氨苄：可用于口服的，吸收好，血浓高。头孢拉定和头孢羟氨苄，抗菌作用与头孢氨苄相似或稍强， 头孢羟氨苄：口服后血药浓度比头孢氨苄高而持久。

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32 (二)第二代头孢菌素 头孢呋辛：对β-内酰胺酶的稳定性最突出，它对G-菌的作用较强，对G+菌作用不及一代。其活性酯口服有好耐受性和药效性。 头孢磺啶：专治铜绿假单孢菌感染。 头孢替安：对G-菌的活性优于头孢唑林，可口服的头孢替安乙己酯，肠道吸收率高达70％，抗菌活性强、胃肠道不良反应低。 头孢尼西：血药半衰期为4.5～7.2h，是长效、高效的第二代注射品种。 头孢克洛：对G+、G-菌包括金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌等均有抗菌活性，并比头孢氨苄、头孢拉定强，曾是世界上最畅销的口服头孢菌素。 头孢曲嗪：对G+、G-菌的抗菌活性分别较头孢氨苄强2～4倍和4～8倍，口服吸收好。 头孢沙定：7位侧链与头孢拉定相同，但3位为甲氧基，杀菌与抑菌活性均比头孢氨苄强，口服吸收好，对肾毒性比头孢氨苄低。

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34 (三)第三代头孢菌素 特性：抗菌谱或抗菌力 均优于第一、二代，对G-菌菌包括肠杆菌、沙雷菌、吲哚阳性变形菌及铜绿假单孢菌均有较强的抗菌活性。对β—内酰胺酶有高度的稳定性，故对耐药菌也有较好的效果。但对G+球菌尤其是金黄色葡萄球的活性较第一、二代弱，肠球菌一般耐药，基本无肾毒性。 注射品：有头孢哌酮 、头孢噻肟 、头孢三嗪 、头孢他定 、头孢地嗪 等。 口服品：有头孢克肟 、头孢替尼 、头孢丙烯 及头孢布坦 等。

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36 (四)第四代头孢菌素 特性：与三代比，抗G+菌活性强，特别对链球菌、肺炎球菌。 头孢匹罗和头孢唑兰：对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强的作用，对枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌和铜绿假单孢菌均有较强的活性，对染色体介导和部分质粒介导的β—内酰胺酶稳定。注射后均能形成较高的血药浓度。

37 (五)7 α -甲氧基头孢菌素及其他母核改造半合成头孢菌素
种类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢布宗及头孢米诺。 特性：在7α位导入甲氧基，一般对β-内酰胺酶均有高度的抵抗力，对产酶和不产酶的细菌具有同样强的抗菌作用，同时也提高了对厌氧菌的活性。头孢母核中的硫被氧取代，对G-菌有明显增强，且可改变药物动力学性质。 氧代头孢：有拉他头孢及氟莫头孢。 抗菌活性有提高。后者由于7位侧链的氟原子取代，增强了抗菌活性，改善了三代头孢对G+菌活性差的弱点，对氨苄西林耐药的金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 (MRSA)都有高的活性。 碳代头孢：头孢母核中的硫被碳取代，可增加在体内的稳定性。 用于临床的只有氯碳头孢 ， 化学结构、抗菌活性、抗菌谱和头孢克洛基本相仿，口服其血药浓度比后者高。

38 五、半合成头孢菌素的制法 (一)一般合成方法 7位的酰化：方法和半合成青霉素相似，主要有化学酰化法和微生物酶学酰化法。
化学酰化法：先将羧酸转化成活性形式后氨基缩合。多应用羧酸的酰氯与7-ACA或7-ADCA反应进行酰化；有些羧酸制备酰氯有困难，也可用混合酸酐或活性酯来进行酰化。

39 化学酰化法

40 化学酰化法特点：反应较复杂，β—内酰胺环易遭破坏，有副反应及存在三废问题等。
酶法酰化特点：具有专属性强，副反应少，产品纯度高等优点 。但还存在反应料液浓度低、需用侧链配比高、收率低以及分离纯化等问题。 国外已有用酶法生产头孢噻吩及头孢氨苄。

41 ★ 3位的取代 3位侧链改造最有效的途径是以亲核基取代7-ACA上的乙酰氧基。其中以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代反应所制得的头孢菌素较有实用价值。 方法1：3位的亲核取代可在水溶液中进行，反应温度在30—90℃之间。如在过量的KI或KCNS存在时，与吡啶的取代反应较好 7-ACA 吡啶 头孢菌素

42 方法2：也可在弱酸或路易斯酸存在下，在非水溶液中进行，如以乙腈或冰醋酸为溶剂，在三氟化硼(BF3)催化下，即可顺利地在7-ACA的3位上引入巯基杂环。

43 (二)头孢噻吩的制备 性质：也称噻孢霉素，是第一个上市的半合成头孢菌素。临床用钠盐，分子式C16H15N2NaO6S2，分子量418.43，为白色或微黄色结晶性粉末，味苦，无臭。比旋度[α]D (C＝1％，H2O)。易溶于水、甲醇，微溶于乙醇，不溶于氯仿和乙醚。 特点：收率一般为80％-85％。也可将7—ACA先转成硅酯，再在有机溶剂中与酰氯反应，收率可提高至85％以上，且产品纯度较好。

44 制备方法 头孢噻吩 7-ACA α-噻吩乙酰氯 醋酸丁酯+醋酸钠 甲醇溶液

45 (三)头孢氨苄的制备 性质：又称头孢立新，白色或微黄色结晶性粉末。C16H17N3O4S，分子量347.39。熔点180～185℃，比旋度[α]D25+144～158(C＝0.5％，H20)，稍溶或微溶水，难溶于丙酮，极难溶于无水乙醇，几乎不溶乙醚和氯仿。 特点：各反应(除水解外)均在充N2下进行，收率90％以上，产品纯度高。也可将7-ADCA的氨基与羧基均用硅烷化试剂保护起来再酰化。 制备方法：从青霉素G(或V)为起始原料，经氧化、扩环重排、裂解等反应制得7—ADCA(见前述)，再乙酰化成头孢氨苄，也可以直接从7-ADCA来合成。为减少副反应、提高收率和纯度，可先将7-ADCA的羧基转成硅酯加以保护，再和侧链羧酸酰氯反应。

46 三甲基氯硅烷 7-ADCA 硅酯 D-(-) α -氨基苯 乙酰氯盐酸盐 7-ADCA 头孢氨苄三甲硅酯 头孢氨苄 制备方法

47 (四)头孢唑啉的制备 性质：常用于注射，钠盐为白色或结晶性粉末，分子式 C14H13N8NaO4S3，分子量476.50，无臭，味苦，有盐味。用含水乙醇重结晶后，含有5个分子的结晶水，熔点为 ℃(分解)。经99％甲醇处理得到的结晶品，含1个结晶水熔点为188—189℃(分解)。[α]D20=-203(C＝1％，H20)。易溶于水，难溶于甲醇。几乎不溶于乙醇、苯、丙酮和氯仿。

48 制备方法1 四氮唑乙酸 三乙胺 7-ACA 2-巯基-5-甲基- 3，4，噻二唑 TDA 头孢唑啉酸 头孢唑啉钠盐

49 制备方法2 四氮唑乙酸 2-巯基-5-甲基 3，4-噻二唑 活性酯 完成7位、 3位的取代 头孢唑啉 乙酸乙酯萃取 脱水蒸去溶剂 头孢唑啉酸

50 (五)头孢克洛的制备 性质：又称头孢氯氨苄，是很畅销的第二代口服头孢菌素。含1个结晶水为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭或稍有异臭，分子式Cl5HClN3O4S．H20，分子量385.82。 [α]D (C＝1％，0.1mol／LHCl)。稍溶于水，难溶于甲醇，极难溶于无水乙醇和丙酮，几乎不溶于乙醚和氯仿。

51 对-硝基苄溴 青霉素V或G钾盐 青霉素酯S—氧化物 亚磺酰氯化物 3—甲叉头孢烯-4-羧酸酯-S-氧化物 7位氨基成盐 3-氯-头孢烯-4-羧酸酯 3-羟基-头孢烯-4-羧酸酯 D-α氨基苯乙酰氯盐酸盐 头孢克洛酯

52 The end