GCP检查中 专业检查的流程与技巧 王全楚.

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1 GCP检查中 专业检查的流程与技巧 王全楚

2 讲者介绍 王 全 楚 博士 国家药监局GCP检查员 济南军区感染病专业主任委员 河南省感染病学会副主任委员 河南省热带医学和寄生虫病副主委
河南医院管理协会传染病分会副主委 济南军区感染病诊疗中心主任 新乡医学院教授、硕士生导师 获军队和省科技进步奖6项。 主编专著8部。发表论文240篇。 王 全 楚 博士 科主任、主任医师

3 药品现场检查的十三要、戒 1 要谋定而后动，戒仓促出征 2 要亲力亲办， 戒拿来主义 3 要多看多问， 戒随意指导
1 要谋定而后动，戒仓促出征 2 要亲力亲办， 戒拿来主义 3 要多看多问， 戒随意指导 4 要抢占先机， 戒错失良机 5 要捕捉异常， 戒熟视无睹 6 要打破常规， 戒循规蹈矩 7 要敏查勤记， 戒雍容懒散 8 要抽丝驳茧， 戒浅尝辄止 9 要及时梳理， 戒留有缺憾 ----国家FDA药品认证管理中心刘渊副主任

4 药品现场检查的十三要、戒 10 要善于交流，戒强词夺理 11 要精准报告，戒八股文章 12 要科学检查，戒机械教条
10 要善于交流，戒强词夺理 11 要精准报告，戒八股文章 12 要科学检查，戒机械教条 13 要智慧负责，戒圆滑躲避

5 主要内容 一、新申请专业现场检查的基本流程 二、复核专业现场检查中的常见问题 三、检查员需要重点把握的几个问题

6 一、现场检查基本流程及SOP （听汇报、提问题、查现场） 启动会 听汇报 组织管理 辅助科室 评定并撰写现场检查报告 结束会议 检查各专业
（检查与考核） 辅助科室 评定并撰写现场检查报告 结束会议 检查各专业 抽查考核 制度和SOP 医疗设施设备

7 1、听汇报：从专业汇报中了解基本信息 科室专业特色、学术地位、科研成果等 PI简介（担任学术职务、GCP培训、论文等） 学科梯队及培训情况
病床数、门诊数、住院数 管理制度、SOP目录 近年参加的药物临床试验情况

8 新申请认证专业情况一览表 专 业 地位 特色 人员 PI 床位 门诊量 年收治 GCP培训 专业SOP 呼吸 消化 血液 普外 骨科 麻醉
妇科 儿科 急诊

9 2、 提问题：GCP知识现场考核 GCP及有关药物临床试验的其他法规和规范性文件 药物临床试验技术知识
本机构，或本专业制定的管理制度、技术设计规范和标准操作规程 仪器设备的操作使用

10 专业科室临床试验研究团队的组成 科主任 科室秘书 （兼二级质量管理员） 主要研究者 一级质量 管理员 研究者 CRC 受试者

11 （1）对专业负责人提问 申报药物临床试验新专业目的是什么？ 新药临床试验项目来后应该怎么做？ 需要申办者提供什么材料？药检报告来源？
专业的质量保证体系如何？ 临床研究方案制定的主要内容是什么？ 本专业特色的SOP，并有规范的格式、起草人、审校人、批准人均亲笔签字。

12 （2） 科室秘书的资质要求 经过GCP培训 具备一定药物临床试验工作经验 熟悉药物临床试验法规和流程 了解本专业不同药物试验的特殊要求
能指导一级质量管理人员工作 具有较强的计算机文字处理能力，及一定的档案管理知识

13 科室秘书的职责-平时 提起并参加科室药物试验管理制度和SOP文件的制定、增补、修订。 定期组织科室研究人员进行GCP、SOP等相关知识学习。
管理试验相关文件。 协调科室相关人员接受视察、稽查、监察。 协助管理、分配试验用仪器设备。

14 科室秘书的职责-具体试验 参与试验方案、SOP制定修改。 进行试验成本的预算，协助科主任与申办者洽谈试验协议。 协助申办者组织科室启动会。
对科室临床试验的质量进行督察。

15 专业可能涉及的问题 不良事件的定义，不良事件与不良反应的区别，如何判断不良反应（5级评判）？ SAE的定义、处理及报告
盲法有几种？如何设计？ 什么是盲态审核？Ⅰ级揭盲、Ⅱ级揭盲 各期临床试验的定义、目的、最低病例数

16 专业可能涉及的问题 对照试验设计有哪几类？ 选择对照药的原则 门诊病人如何保证资料可溯源？ 批件由SFDA发，有效期多长？
盲底保存在何处，何时需要紧急破盲？ 原始资料包括哪些？

17 专业可能涉及的问题 监查、稽查、视察的定义 PI需签字的文件 依从性的计算方式？ ITT、PP、SS、FAS的定义 PI需要具备的条件
总结报告应该包括哪些内容？

18 （3） 研究护士（CRC） CRC, clinical research coordinator，临床研究协调员，又称研究护士study nurse 在西方国家，CRC作为一项专门的职业有30多年的历史。 欧美CRC的专业背景以护士出身居多，约占60％，其次是药剂师15％ ～20％；其他还有检验技师、以及有医学、生物学专业背景的CRC，甚至还有秘书等其他专业出身的CRC。 除不能直接对受试者进行诊断与治疗以外，CRC的工作范围涉及到临床试验的其他各个方面。

19 CRC资质要求 有一定的医药与试验研究的基础知识。 在独立承担CRC工作前，应培训GCP、医学伦理学、药学、专科知识。 责任心强。
工作时间、工作场所相对固定。 有一定的计算机操作知识。

20 CRC工作职责 向受试者解释试验目的、试验内容，获取知情同意，帮助研究者进行入组。 通过经常的电话随访等手段，及时发现不良事件并追踪预后。
按照方案规定的随访时间窗协调受试者与研究者的日程，安排随访时间。 实施某些物理检查：如测体温、量血压、心电图检查等。 进行临床标本的采集，把要送往中心实验室的标本进行离心等预处理，并确保标本运送前按规定保存。 试验药与试验中所用药物的管理：① 服药指导、剩余药物的确认、回收，服药依从性的计算等。② 合并用药的记录、管理。

21 CRC工作职责 临床检查结果管理：发现异常结果，及时报告研究者。 CRF填写(与临床判断无关的，从原始资料的转录)，电子数据上传。
归档试验文件。

22 专业护士可能涉及的问题 GCP、SOP、monitor、sponsor的含义
药物的接收、保管、发放、回收全过程，与机构制订的试验药物管理制度一致？ 发现不良事件怎么办？ SOP由谁制订，谁来执行？

23 3、看现场：硬件设施及资料 受试者接待室 资料柜 制度、SOP、证书、论文、研究资料等 抢救设备 试验药物柜
 重症监护病房、心电监护仪、呼吸机、抢救车等  检查急救药品，确保无过期或批号不清的药，有急救药 品目录交班本（详细登记药品的效期、批号） 试验药物柜  专人管理、专柜带锁、专门记录（若有冰箱也应带锁）  有温、湿度计、药物发放登记本

24 辅助科室硬件及资料  检验科（生化室、常规室、细菌室）提供近三年卫 生部室间质量检测报告及室内质检报告。  检验科提供各项检查的SOP。
检验科、放射科应保证各专业药物临床研究的实验室 检查结果的可溯源性。 病案室应保证药物临床研究病历可溯源。

25 辅助科室可能涉及的问题 实验室数据保存多少年？ 接受临床试验的标本有无记录？ 细菌培养标本多长时间处理？

26 文挡资料 管理制度 药物临床试验各项管理制度 药物临床试验质量保证体系 标准操作规程 本专业药物临床试验方案设计规范
本专业药物临床试验急救预案 本专业仪器管理和使用的SOP 其他有关SOP

27 研究人员的培训证明、资质证明（学历、行医资格、技术职称等）
专业负责人的履历、在核心期刊上发表的药物研究的论文、参加过药物临床试验的证明 专业内部开展的培训证明 为开展药物临床试验而拟定的试验药物接收、发放、回收、及剩余药物退回的记录本（表）

28 复核专业的文档资料 制订有上述新申请专业的管理制度、标准操作规程和研究人员的各项证明 药物临床试验工作情况：
试验方案、知情同意书、质量保证的实施、试验记录、数据统计与统计分析、试验用药品的管理、不良事件、多中心试验

29 抽查部分资料进行溯源 正在进行或已完成的临床研究项目资料 病历记录的及时性和完整性 原批准、新申报专业均必须保证数据可溯源
新申报专业尽量提供已参研的项目资料 病历记录的及时性和完整性

30 二、复核专业现场检查的常见问题

31 1.临床试验实施前 试验机构和专业的资质和研究条件 研究者的资质 伦理委员会批件 SFDA备案及抄送试验机构当地药监部门*
生物等效性试验的床位配备不足（18~24例） 临床检测项目外包机构不具备必要条件* 研究者的资质 不具备资质的人员承担研究者职责 PI 缺乏足够时间和精力，形式签名 伦理委员会批件 过于依赖组长单位，缺乏本机构应有的伦理审查 方案的修订未及时报送伦理审查或备案 SFDA备案及抄送试验机构当地药监部门*

32 试验方案和可操作性 试验用药的生产条件和检验报告书 相关SOP、对研究者的培训 可被研究者接受的合格的监查员 方案定稿后未见印发的正式版本
方案正式版本无研究者和申办者等各方签字 方案设计缺乏可操作性导致违背方案 试验用药的生产条件和检验报告书 GMP证明或承诺文件；检验报告书的品名、批号 相关SOP、对研究者的培训 缺乏实施方案必要的SOP；培训人员、内容及记录 可被研究者接受的合格的监查员 对监查员缺乏资质的确认和档案记录

33 试验中：关于伦理和受试者保护 在获得伦理委员会批件前就入组病人 筛选早于知情同意书的签署 知情同意书签名伪造
知情同意书的签署不当（监护人、代理人、日期缺漏涂改） 未告知研究者的联系方式和可能的不良反应 未提供知情同意书副本给受试者 知情同意书做修订后，未再次取得受试者同意

34 关于伦理和受试者保护 知情同意书内容不当、不全或难以理解 知情同意的场所不合适
知情同意的过程不当（未向受试者详细解释必要的内容；不给受试者考虑的时间；采取胁迫或引诱的方式，如中途退出不予报销、不予赔偿等等） SAE和AE的处置不当、报告不及时 试验结束后未继续跟踪及处置必要的SAE和AE

35 3.研究人员 研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一致 研究者自行进行临床样本的检测而非送交实验室
参加研究人员对试验方案和SOP的相关内容不熟悉 缺少与该试验方案和SOP等相关的培训记录 研究者简历未及时更新

36 3.试验方案的符合性 未能按规定保持盲态 违反方案规定的随机原则（分头入组、增补病例等） 受试者不符合入排标准，仍予入组
方案规定的检查项目和时间点缺漏 未遵循规定的访视时间窗 疗效、AE等判断失当 发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药 未记录合并用药、未禁用规定药物 对违反方案的受试者未按规定退出或剔除 出现方案偏离的情况，没有及时记录和说明

37 4 试验原始数据与CRF 不能提供住院或研究病历（包括筛选后未入组） 原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、无用药处方及起止日期
原始病历修改不规范，无修改者签名、日期和原因。 受试者日记卡不全或丢失。 原始病历、CRF和日记卡的时间、发药记录等不吻合 缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测 检验报告、图谱缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）

38 检验报告单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印
图谱和他人的雷同（心电图、影像资料等） 指标值换算时，未记录原始数据的计算公式和计算过程 是否异常值及有无临床意义判断明显错误 AE及合并用药在CRF中漏报 CRF数据录入与原始报告不一致 电子数据无法溯源或不一致（设备或软件系统变更？） 计算机系统的用户名和密码共享 电子CRF未保留最终确认的纸质打印版 试验资料和电子数据未按规定归档保存

39 5 试验药品管理的常见问题 药品的包装难以维持盲态且无相应措施 药物接收记录信息不全、批号不吻合
药品分发、回收、销毁记录不准确、不完整、不及时 研究中心遗失药品、药品分发错误 受试者未向研究中心归还未用完的药品或用过的外包装 研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量进行计数及核对，数量不平衡 药物储存条件不当，未按规定进行温湿度控制 过期药物仍用于临床试验

40 6 分析实验室检测的常见问题 生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性，混淆
样本的采集、前处理、转运和接收、储存缺乏必要的SOP、记录不完整（内部、外包） 样本无专人保管、无保管记录，难以查找溯源 仪器使用记录与项目实施过程不吻合 对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、超过有效期使用 检测方法的建立和方法验证的记录不完整 重复测定及数据处理原则的SOP缺乏或合理

41 7 质量控制和质量保证体系薄弱 机构缺乏足够的资源开展质量监督检查 专业内部的质量控制 相关记录 管理制度和SOP缺乏及时更新和改进
办公条件 人员（保证时间和精力，专职化） 专业内部的质量控制 计算机系统和数据管理缺乏制度 专业质控缺乏落实 相关记录 自查、监查报告和反馈的书面记录不全 无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录 未对研究中偏离方案的情况进行总结 管理制度和SOP缺乏及时更新和改进

42 8、需要关注的其他常见问题 试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整 研究病历、患者日记、CRF的设计不当 缺乏必要的原病史的门诊病历复印件
患者日记的可操作性差，数据失真，与研究者记录不吻合 缺乏必要的原病史的门诊病历复印件

43 9. 药品注册研制现场核查的要求： 针对试验项目（项目核查） 真实、准确、完整 试验条件（根据试验方案要求）
试验记录（原始记录、CRF与总结报告） 数据溯源（原始数据与图谱、仪器使用记录） 逻辑关系（时间、试验过程、技术面、人员） 全貌和细节并重 真实、准确、完整

44 10 国际多中心试验中出现的一些新问题 电子化和网络的广泛应用 电子CRF 资料网络传输 电子日记 设立中心实验室进行标本检测的试验日益增多
标本留取 标本处理保存 标本的规范运送 一些国际多中心试验临床试验过程复杂 要求高 观察内容多 时间跨度大

45 三、检查员需要重点把握的几个问题 1.专业检查的四个重点：职责、质控、SAE、SOP 2.评判标准的把握与文件撰写
3.检查员的团队意识与分工协作

46 1.专业检查重点之一：各级人员职责 职责不明、分身乏术 PI、研究者、QA、药物管理员 科室秘书、CRC 研究人员工作分工 细化 +

47 1.专业检查重点之二：质量控制体系 不明晰、不具体 不够细化、缺乏可操作性 +

48 1.专业检查重点之三：SAE上报和处理 知情不报 大事化小 概念模糊 随访不够 +

49 1.专业检查重点之四：SOP 复制转抄、没有特色 项目不全、不成体系 内容不熟、无可操作性 +

50 2.评判标准的把握与文件撰写 讨论汇总 填写评分表 书写检查意见 书写现场检查报告

51 讨论汇总时，评判标准的把握 求真务实，以GCP及SFDA发布的正式文件为依据，进行判断 重在检查，不下结论
多问少讲，不要轻易对被检查单位妄加指责，或不负责任的建议 重视证据，对检查结果，得出的结论应以事实为依据

52 书写检查意见 检查过程中发现的问题 对被检查单位的评价

53 撰写现场检查报告 集体讨论，意见集中后撰写现场检查报告 由检查组组长执笔并在结束会上宣读现场检查报告 内容要全面，问题要具体，以事实为依据
重点突出，分清主次，叙述重要问题或缺陷，不能避重就轻，轻描淡写

54 3.检查员的团队意识与分工协作 西天取经四人组： 唐僧、孙悟空、猪八戒、沙和尚

55 目前参加全国药物临床试验资格认定检查的检查员，是一批相对固定的、经过国家食品药品监督管理局和卫生部组织的检查员培训班培训、国家食品药品监督管理局和卫生部组织认可的人员，约240人

56 专业型检查员 具有本科或本科以上医学或药学学历，并获医学或药学高级职称 在医疗机构、基础医学或药学研究部门工作
具有临床医学、临床药学或临床药理的实践经验，主持过药物临床试验或相关管理工作 接受过药物临床试验质量管理规范（GCP） 和药物临床试验技术的培训，并培训合格 品行端正，公正清廉，遵守纪律

57 管理型检查员 具有本科或本科以上医学或药学学历 在省级、或省级以上药品监督管理部门或卫 生行政部门，从事药品研究监督管理工作或 医政管理工作
接受过药物临床试验质量管理规范（GCP）和药物临床试验技术的培训，并培训合格 品行端正，公正清廉，遵守纪律

58 团队意识与分工协作 行政官员和临床专家之间要彼此尊重，各取所长。
主动担待，任劳任怨。团队合作，服从组长。不要拈轻怕重，逃避劳动，加重别人负担。 生活上关心、照顾老同志，和谐氛围，多联络，多交流。

59 谢谢！ 王全楚 ：