药 物 化 学 第四章 镇 痛 药.

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1 药 物 化 学 第四章 镇 痛 药

2 知识目标： 了解镇痛药的概念、分类 了解吗啡的来源 了解阿片受体及内源性镇痛物质 理解吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍生物的关系
学习目标 知识目标： 了解镇痛药的概念、分类 了解吗啡的来源 了解阿片受体及内源性镇痛物质 理解吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍生物的关系 理解合成镇痛药的结构改造 理解镇痛药的构效关系 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握合成镇痛药的结构类型

3 能力目标： 能写出盐酸哌替啶的结构式， 能认识盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸纳洛酮、喷他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要结构特点
学习目标 能力目标： 能写出盐酸哌替啶的结构式， 能认识盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸纳洛酮、喷他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要结构特点 能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题

4 本章结构图

5 镇痛药概况 镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉(如触觉、听觉、视觉等)。 该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。

6 镇痛药分类 镇痛药按结构和来源分为： 吗啡生物碱类 半合成镇痛药 全合成镇痛药 内源性多肽类物质

7 第一节 吗啡及其半合成衍生物

8 吗啡的来源、结构特点及结构修饰 吗啡的来源 吗啡（Morphine）是存在于阿片中的一种生物碱。
1805年德国药师Sertürner首次从阿片中提取得到 吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus 而名之 1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构 1952年Gates等全合成吗啡成功 1968年进一步证实其绝对构型 由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取 获得

9 相关链接 阿片简介 阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%～17%。阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使用了许多世纪。

10 吗啡的结构特点 吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。
其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式

11 吗啡的结构特点 吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。
C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，但只有16个光学异构体，天然提取的吗啡为左旋体；C3上有酚羟基、C6上连有醇羟基、C7-C8之间是双键、C4-C5之间有一氧桥、N17上有一个甲基。 吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。

12 吗啡的结构修饰 （1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡等药物。 （2）将吗啡3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾性均增加，产生海洛因，为毒品。 （3）将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位引入羟基得羟吗啡酮。镇痛活性和成瘾性均增加；将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降，它们都曾用作镇痛药。

13 吗啡的结构修饰 （4）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理想工具药。

14 课堂活动 讨论： 试归纳一下吗啡经过哪些结构修饰后可降低其成瘾性？ （1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇
痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。 （2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考 酮，则镇痛活性下降。 （3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基 或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗 性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。

15 拓展提高 蒂巴因的结构改造 将阿片中的另一种生物碱蒂巴因C环中引入桥乙烯基变为六环化合物得埃托啡，动物实验作用比吗啡强上万倍，临床实验约为200倍，但副作用大，仅作为研究阿片受体的工具药 将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托啡，其镇痛作用更强，但仍具有成瘾性。 将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。 如丁丙诺啡(叔丁啡)镇痛作用为吗啡的30倍，成瘾性和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛因成瘾的戒毒药物。

16 拓展提高 蒂巴因的结构改造 蒂 巴 因 衍 生 物 结 构 通 式 药物名称 (蒂巴因类） 取 代 基 埃托啡 二氢埃托啡 叔丁啡

17 典型药物 盐酸吗啡 性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末， 无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇
Morphine Hydrochloride 性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末， 无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇 中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。 吗啡具有酸碱两性，其17位叔氮基团能与无机酸生 成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。

18 盐酸吗啡 稳定性：吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化 变色。 其水溶液放置后，可自动氧化生 成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N-
氧化吗啡和微量甲胺等。 本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。

19 盐酸吗啡 鉴别：本品水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色；与甲 醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）
作用：本品为阿片μ受体激动剂。具有镇痛、镇 咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。 临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。 连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严 格按照国家有关法令进行管理。

20 实例分析 盐酸吗啡注射液在配制、调剂和贮存时应采取哪些措施？
盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故在配制其注射液时，应调pH3～5，安 中充氮气，加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和EDTA-2Na等作稳定剂；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保存，并严格按照麻醉药品的保管原则进行保管；注射时不宜与碱性药物配伍使用。 盐酸吗啡注射液在配制、调剂和贮存时应采取哪些措施？

21 相关链接 阿扑吗啡 阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧化为邻二醌显红色；可被碱性碘溶液氧化，产物溶于乙醚显宝石红色，水层则显绿色。药典以此反应检查吗啡中的阿扑吗啡。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有较强兴奋作用，临床用作催吐剂，可用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐。

22 实例分析 比较磷酸可待因的化学结构、主要化学性质及作用与盐酸吗啡有哪些异同点？
分析：磷酸可待因与盐酸吗啡的化学结构主要差异表现在3位无酚羟基，因此它比后者性质稳定，不易氧化变质；也不与中性FeCl3试液发生显色反应（吗啡显蓝色）；本品能与甲醛、硫酸试液作用但呈红紫色（吗啡显蓝紫色），可与吗啡相区别。需要注意的是本品在空气中逐渐风化，遇光易变质，需密闭、避光保存。磷酸可待因为弱μ受体激动剂，临床主要用作中枢麻醉性镇咳药，有轻度成瘾性。 比较磷酸可待因的化学结构、主要化学性质及作用与盐酸吗啡有哪些异同点？

23 盐酸纳洛酮 性状：本品为白色结晶 或类白色结晶性粉末， 有吸湿性；在水、稀 酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几
Naloxone Hydrochloride 性状：本品为白色结晶 或类白色结晶性粉末， 有吸湿性；在水、稀 酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几 乎不溶。其水溶液显酸性。 鉴别：因含酚羟基可与FeCl3试液反应显淡蓝紫色。 作用：本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体 的作用强度为μ受体＞κ受体＞δ受体。是研究 阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒的解毒剂。

24 课堂活动 讨论： 纳洛酮是由吗啡经哪些结构改造后而表现出阿片受体拮抗作用的？除此之外，临床上还有哪些常用的阿片受体拮抗剂？吗啡中毒时可用哪些药物进行解毒？ （1）将吗啡6位羟基氧化成酮、7，8位双键还原、14位引入羟基得羟吗啡酮。将羟吗啡酮17位改为N-烯丙基则得纳洛酮，成为吗啡受体纯拮抗剂。 （2）临床上常用的阿片受体拮抗剂还有烯丙吗啡(那洛啡)、纳曲酮以及丁丙诺啡(叔丁啡)等 。 （3）以上药物可用于吗啡中毒的解救。

25 吗啡的其他半合成衍生物 常用的吗啡其他半合成衍生物 纳曲酮 羟考酮 烯丙吗啡 羟吗啡酮 乙基吗啡 药物名称 取 代 基 结 构 通 式

26 第二节 合 成 镇 痛 药

27 结构类型及典型药物 通过对吗啡分子中E、C、B、D环依次进行去除或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。 吗啡烃类
苯吗喃类 将吗啡烃母核再去除环己烯（C环），并在断裂处残留小的烃基（甲基）得苯吗喃类衍生物，其典型药物是喷他佐辛。类似物有氟镇痛新等，其镇痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。

28 结构类型及典型药物 苯基哌啶类 此类药物可看作是吗啡分子只保留苯环和哌啶环的类似物。常见典型药物有哌替啶和芬太尼等 氨基酮类
本类药物可看成是在苯基哌啶类的基础上，将哌啶环打开的类似物，也称双苯基丙胺类。临床使用的药物有美沙酮。

29 吗啡烃类 酒石酸布托啡诺 性 状：本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶 稳定性：需密封、避光保存。
Butorphanol Tartrate 性 状：本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶 稳定性：需密封、避光保存。 作 用：本品既是阿片μ受体拮抗剂，又是κ受体激动剂，有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。主要用于中、重度疼痛止痛和辅助麻醉。成瘾性小，但长期使用也产生依赖性。有首过效应，不能口服。

30 苯吗喃类 喷他佐辛 又名镇痛新。 性状：本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿 中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成 盐溶于水。
Pentazocine 又名镇痛新。 性状：本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿 中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成 盐溶于水。 旋光性：本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性 比右旋体强20倍，临床常用外消旋体。

31 喷他佐辛 鉴别：本品含酚羟基，其稀硫酸液加FeCl3试液显黄 色；含双键，其盐酸液能使高锰酸钾褪色。
作用：本品为阿片κ受体强激动剂，但对μ受体有微 弱拮抗作用，也称部分激动剂。镇痛作用为吗 啡的1／3；几无成瘾性，副作用小，但应防止 滥用。本品口服有首过效应，生物利用度为20％ ～50％。口服制剂一般用其盐酸盐，皮下肌注 或静脉滴注给药制剂常用其乳酸盐。

32 课堂活动 讨论： （1）常用制剂有口服制剂、注射剂等。
喷他佐辛通常作成哪些剂型给药？口服给药效果好不好？为什么其皮下肌注和静脉滴注给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？ （1）常用制剂有口服制剂、注射剂等。 （2）口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生物利用度较低，只有20％～50％ 。 （3）因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其液体制剂不是很稳定，见光易氧化变质。另外注射时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注射剂一般作成乳酸盐。

33 苯基哌啶类 盐酸哌替啶 化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名度冷丁。 性 状：本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、
Pethidine Hydrochloride 化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名度冷丁。 性 状：本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、 乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密闭、 避光保存。 稳定性：本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间 位阻影响，使其不易水解。其水溶液在pH=4时 最稳定，短时间煮沸，不被破坏。

34 盐酸哌替啶 鉴别：本品水溶液加碳酸钠试剂，即析出油滴状的哌 替啶，干燥后凝成黄色或淡黄色固体。 本品遇甲醛、硫酸试液显橙红色；其乙醇溶液
可与苦味酸试液产生黄色沉淀。 作用：本品为阿片μ受体激动剂，镇痛作用为吗啡的 1/10，作用时间短；成瘾性较吗啡弱。常用于 各种剧痛的镇痛，还有解痉作用。口服有首过 效应，应注射给药。

35 课堂活动 讨论： （1）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮 沸可水解失效。
根据盐酸哌替啶的化学结构式分析其稳定性特点，并推测配制和贮存其注射剂时应分别采取哪些措施？本品镇痛作用和不良反应与吗啡有什么不同？可否长期使用? （1）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮 沸可水解失效。 （2）配制其注射剂时，避免酸性过强，应调pH=4， 也不宜长时间煮沸消毒。应密闭、避光保存。 （3）本品镇痛作用为吗啡的1/10，且有解痉作用； 成瘾性较弱，不良反应较少。但不宜长期使 用。

36 相关链接 苯基哌啶类镇痛药的发展 哌替啶是1939年寻找阿托品类似物时发现的第一个合成镇痛药。这一发现对合成镇痛药的研究起了很大的促进作用。改变其氮原子上甲基得到匹米诺定（去痛定）等镇痛药。 以生物电子等排体-OCO-代替哌替啶结构中的-COO-，再在哌啶环3位引入甲基，得到了α-安那度尔（阿法罗定）及其立体异构体β-安那度尔（倍他罗定），作用均强于吗啡，但两者都有神经毒性，现已停用。 对哌替啶进一步改造得到4-苯氨基哌啶类。如芬太尼、舒芬他尼等，为强效镇痛药，起效快、维持时间短，临床一般用于手术的麻醉或辅助麻醉。

37 枸橼酸芬太尼 性状：本品为白色结晶性粉末，味微酸；在热异丙醇 中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。
Fentanyl Citrate 性状：本品为白色结晶性粉末，味微酸；在热异丙醇 中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。 作用：本品为强效阿片μ受体纯激动剂。具有高效、高 亲脂性和持效时间短的特点，常用于外科手术前 后镇痛或辅助麻醉；也可做成经皮给药系统制剂 用于癌症剧痛的止痛。但成瘾性较强。

38 部分常见苯基哌啶类合成镇痛药 结 构 通 式 药物名称 取 代 基 匹米诺定 α-安那度尔 β-安那度尔 舒芬太尼

39 氨基酮类 盐酸美沙酮 性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭， 味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。
Methadone Hydrochlodde 性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭， 味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。

40 盐酸美沙酮 旋光性：本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的 镇痛作用比右旋体强20倍。 药用品为外消旋体。
稳定性：本品水溶液见光分解，变成棕色； 其旋光度会随pH改变而降低。 作 用：本品为阿片μ受体激动剂。镇痛作用较强，临 床常用于创伤、癌症剧痛和手术后止痛。并有 显著镇咳作用，还用于戒毒治疗(脱瘾疗法)。 但长期使用也有成瘾性。

41 拓展提高 美沙酮的药效构象 美沙酮属高度柔性开链化合物，因羰基易极化使碳原子带部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子有一定亲和力，可相互吸引并通过非共价键结合形成环状，故与苯基哌啶类有相似构象，呈现较强的镇痛作用。

42 课堂活动 讨论： 试归纳上述吗啡类镇痛药的所有典型药物分别属于哪类阿片受体的激动剂或拮抗剂？
（1）吗啡、可待因、哌替啶和芬太尼等均为吗啡μ受体激动剂 。 （2）布托啡诺为既是阿片μ受体拮抗剂，又是κ受体激动剂，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。 （3）镇痛新为阿片κ受体强激动剂，对μ受体有微弱拮抗作用，也称部分激动剂。 （4）纳络酮为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体的作用强度为μ＞κ＞δ。 讨论： 试归纳上述吗啡类镇痛药的所有典型药物分别属于哪类阿片受体的激动剂或拮抗剂？

43 其他合成镇痛药 合成镇痛药除上面讨论的四种结构类型的典型药物以外，临床上还有许多常用的其他结构的药物如曲马朵、布桂嗪等。
布桂嗪(又名强痛定) 曲马朵

44 实例分析 分析： 可待因、哌替啶和美沙酮与吗啡相同，都是μ受体激动剂，有一定的成瘾性；其中可待因主要用于镇咳，美沙酮主要用于戒毒治疗。喷他佐辛是阿片κ受体强激动剂，是非麻醉性镇痛药，几无成瘾性，副作用小；所以建议更换喷他佐辛最好。 选择哪一种镇痛药最好？ 有一严重车祸患者已连续应用吗啡镇痛数日，因担心继续使用会导致药物的依赖性，医生拟更换镇痛药。若向你咨询，请你在可待因、哌替啶、美沙酮和喷他佐辛中选一个最佳的药物，并加以分析。

45 第三节 镇痛药的构效关系

46 镇痛药的构效关系 总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，却具有类似的药理作用。 主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与相互作用产生镇痛活性；并依此出现了所谓“三点论”的阿片受体学说。

47 镇痛药的构效关系 该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型，具体概括为以下三点：
分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。 都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。 分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。

48 镇痛药与阿片受体作用的三点模式

49 镇痛药的构效关系 上述三点结合的阿片受体学说在一定程度上促进了镇痛药的研究与发展，但不能解释高效镇痛药如埃托啡的作用机制，也不能反映激动剂和拮抗剂的本质区别。随着阿片多重受体理论的提出以及内源性镇痛物质的发现，人们对镇痛药的构效关系研究也在不断深入和完善，又提出了“四点论”，即认为在阿片μ受体上还存在另一个被芳基识别的平坦部位。这种学说初步解释了埃托啡比吗啡作用强的原因。

50 相关链接 阿片受体的类型与相应激动剂的作用特点
经研究证实，阿片受体至少存在μ、κ、δ三种不同类型。其中μ受体激动剂镇痛活性最强，成瘾性也最强；δ受体激动剂成瘾性最小，镇痛作用也不明显；κ受体激动剂镇痛活性介于前两者之间，激活κ受体后有一定的致焦虑作用。在构效关系研究中，人们对μ受体作用机制研究最多，对κ受体模型的研究尚有待进一步检验，而对δ受体的研究还很少。

51 拓展提高 内源性镇痛物质 现已发现人体内20余种具有多肽结构的内源性镇痛物质，统称为阿片肽。研究显示所有阿片肽的空间构型与吗啡相似，且第一个氨基酸都是酪氨酸，它是阿片肽活性的必需结构，也是与受体结合的重要组成部分。其中含有的脑啡肽包括亮氨酸脑啡肽（LE）和甲硫氨酸脑啡肽（ME）两种天然的5肽，是δ受体的内源性配体；β-内啡肽为31肽，对μ和κ受体均有较强的结合力；强啡肽为17肽，是κ受体的内源性配体；内吗啡肽为4肽，是μ受体的内源性配体。

52 拓展提高 内源性镇痛物质 阿片肽的发现和研究对了解脑功能和镇痛神经系统有重大意义，推动了阿片受体分型的研究，也为镇痛药的构效关系研究奠定了物质基础，进而为开发新型、高效、非成瘾性的多肽类镇痛药提供了理论基础和研究方向。

53 重点提示 吗啡、哌替啶、美沙酮的结构特点、理化性质、作用特点， 可待因、芬太尼、纳洛酮、喷他佐辛、布托啡诺的结构、作用特点

54 课 程 小 结 镇 痛 药 主要从阿片中提取 布托啡诺结构、部分激动剂 吗啡烃类 吗啡来源 结构特点 结构修饰
五环刚性分子、天然品为左旋体； C3-酚羟基、C6-醇羟基、 C7、8 双键、N17-甲基 喷他佐辛结构、 药用外消旋体、 κ受体激动剂， 几无成瘾性 吗啡及其半合成衍生物 四大结构类型及其典型药物 苯吗喃类 C3、C6、C7、C8、C14、N17位 基团改造对活性、成瘾性变化的影响 镇 痛 药 哌替啶结构及结构改造、稳定性、μ受体激动剂； 芬太尼的结构、应用 课 程 小 结 苯哌啶类 合成镇痛药 吗啡酸碱两性、氧化、脱水 μ受体激动剂、成瘾性 美沙酮结构、药用外消旋体、旋光度因pH改变而降低 镇痛、镇咳，戒毒治疗 三点论受体模型、药用模型及构效关系要点， 四点论受体学说简介 氨基酮类 典型药物 阿扑吗啡结构、理化性质特点； 可待因结构、镇咳作用； 纳洛酮结构特点、纯拮抗剂 构效关系 阿片受体类型（μ、κ、δ）； 内源性镇痛物质（脑啡呔、β-内啡肽、强啡肽等）； 新型镇痛药的研发方向 其他合成镇痛药的结构特点 其他半合成衍生物结构特点

55 同步测试 单项选择题 １．将吗啡3位酚羟基修饰为甲氧基可得到（ ）。 A．可卡因 B．海洛因 C．可待因 D．丁卡因
１．将吗啡3位酚羟基修饰为甲氧基可得到（ ）。 A．可卡因 B．海洛因 C．可待因 D．丁卡因 ２．盐酸吗啡注射液久置变色是由于其结构中含有哪种基团（ ）。 A．叔氮原子 B．醇羟基 C．酚羟基 D．吲哚环 C．可待因 C．酚羟基

56 4. 芬太尼作为合成镇痛药所属的结构类型（ ）。
３．吗啡易被氧化，其氧化产物主要是（ ）。 A．阿扑吗啡 B．二氢吗啡酮 C．双吗啡 D．双吗啡和N-氧化吗啡 D．双吗啡和N-氧化吗啡 4. 芬太尼作为合成镇痛药所属的结构类型（ ）。 A．苯基哌啶类 B．氨基酮类 C．吗啡烃类 D．苯吗喃类 A．苯基哌啶类

57 ５．盐酸哌替啶分子中含有的结构特点是（ ）。 A. 哌嗪环 B. 吡啶环
５．盐酸哌替啶分子中含有的结构特点是（ ）。 A. 哌嗪环 B. 吡啶环 C. 哌啶环 D. 吡嗪环 ６.天然的吗啡是（ ）。 A．左旋体 B．右旋体 C．内消旋体 D．外消旋体 C. 哌啶环 A．左旋体

58 7.吗啡及合成镇痛药具有相似镇痛活性是因为（ ）。 A．具有相似的疏水性
7.吗啡及合成镇痛药具有相似镇痛活性是因为（ ）。 A．具有相似的疏水性 B.具有相似的脂水分配系数 C.具有不完全相同的构型 D.具有共同的药效构象 ８.既是阿片μ受体拮抗剂，又是κ受体激动剂的是（ ）。 A．吗啡 B．哌替啶 C．布托啡诺 D．纳洛酮 D.具有共同的药效构象 C．布托啡诺

59 多项选择题 １.属于吗啡的半合成衍生物是（ ）。 A．布托啡诺 B．纳洛酮 C．喷他佐辛 A．喷他佐辛 B．哌替啶 C．芬太尼
１.属于吗啡的半合成衍生物是（ ）。 A．布托啡诺 B．纳洛酮 C．喷他佐辛 D．可待因 E．烯丙吗啡 ２.属于苯基哌啶类全合成镇痛药的是（ ）。 A．喷他佐辛 B．哌替啶 C．芬太尼 D．美沙酮 E．吗啡 B．纳洛酮 D．可待因 E．烯丙吗啡 B．哌替啶 C．芬太尼

60 3.属于阿片μ受体激动剂的是（ ）。 A．吗啡 B．哌替啶 C．阿扑吗啡 4.关于盐酸哌替啶的叙述，正确的是（ ）。
3.属于阿片μ受体激动剂的是（ ）。 A．吗啡 B．哌替啶 C．阿扑吗啡 D．喷他佐辛 E．纳洛酮 4.关于盐酸哌替啶的叙述，正确的是（ ）。 A．本品与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 B．本品具有酯的特性，室温不易水解 C．本品的镇痛活性和成瘾性均弱于吗啡 D．本品口服生物利用度高 E．本品为阿片μ受体激动剂 A．吗啡 B．哌替啶 A．本品与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 B．本品具有酯的特性，室温不易水解 C．本品的镇痛活性和成瘾性均弱于吗啡 E．本品为阿片μ受体激动剂

61 ５．下列叙述正确的是（ ）。 A．吗啡3位酚羟基甲基化，则镇痛活性和成瘾性均下降 B．吗啡17位氮上去甲基，镇痛活性下降
５．下列叙述正确的是（ ）。 A．吗啡3位酚羟基甲基化，则镇痛活性和成瘾性均下降 B．吗啡17位氮上去甲基，镇痛活性下降 C．吗啡3、6位二羟基均乙酰化，则镇痛活性和成瘾性均增加 D．吗啡17位氮上甲基变为其他烷基，镇痛活性和成瘾性均下降 E．吗啡3位酚羟基乙基化，则镇痛活性增加，成瘾性下降。 A．吗啡3位酚羟基甲基化，则镇痛活性和成瘾性均下降 B．吗啡17位氮上去甲基，镇痛活性下降 C．吗啡3、6位二羟基均乙酰化，则镇痛活性和成瘾性 均增加 D．吗啡17位氮上甲基变为其他烷基，镇痛活性和成瘾 性均下降

62 区别题 （用化学方法区别下列各组药物） １．吗啡和可待因 吗 啡 蓝 色 （吗 啡） 可待因 无变化 （可待因） 吗 啡 蓝紫色 （吗 啡）
吗 啡 蓝 色 （吗 啡） FeCl3 可待因 无变化 （可待因） 吗 啡 蓝紫色 （吗 啡） 甲 醛 可待因 硫 酸 红紫色 （可待因）

63 乙醚层显宝石红色，水层显绿色 （阿朴吗啡）
２．吗啡和阿扑吗啡 无变化 （吗啡） 吗啡 稀硝酸 阿朴吗啡 碱性碘液，乙醚 乙醚层显宝石红色，水层显绿色 （阿朴吗啡）

64 3．哌替啶和喷他佐辛 哌替啶 无变化 （哌替啶） 喷他佐辛 黄 色 （喷他佐辛） 哌替啶 不退色 （哌替啶） 喷他佐辛 退 色 （喷他佐辛）
FeCl3 喷他佐辛 稀 硫 酸 黄 色 （喷他佐辛） 哌替啶 不退色 （哌替啶） 高锰酸钾 喷他佐辛 盐 酸 退 色 （喷他佐辛）

65 问答题 １．如何对盐酸吗啡注射液进行合理的配制和保管？为什么？
因为盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故在配制其注射液时，应调pH3～5，安瓿中充氮气，加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和EDTA-2Na作稳定剂；控制灭菌温度；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保存。吗啡还因有成瘾性，故须严格按照麻醉药品的保管原则进行保管 。

66 ２．对吗啡进行哪些方面的结构修饰或结构改造，可以得到成瘾性较低的镇痛药？
（1）在结构修饰方面将吗啡3位酚羟基烷基化； 17位N上去甲基或17位N-甲基变为N-烯丙基等都可以得到一些成瘾性较低的镇痛药。如可待因、乙基吗啡、羟考酮、烯丙吗啡等。 （2）另外将吗啡的结构进行适当改变，依次打开E、C、B、D环，简化其结构，可产生吗啡烃类、苯吗喃类、苯基哌啶类、氨基酮类等成瘾性较低的合成镇痛药。如布托啡诺、哌替啶、喷他佐辛、美沙酮等。

67 3．请用“三点论”受体学说阐述镇痛药的构效关系。
“三点论”提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型（如图所示），具体概括为以下三点： （1）分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。 （2）都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。 （3）分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。