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华 子 春 南京大学医药生物技术国家重点实验室
现代生物技术的发展和生物医药 华 子 春 南京大学医药生物技术国家重点实验室
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生物技术医药 疾病与基因: 预测、诊断、预防、治疗、用药 疾病的诊断: 基因诊断(产前诊断)、生物芯片 疾病的预防: 疫苗、DNA疫苗
疾病的治疗: 基因工程药物 核酸药物 基因治疗 器官移植 生物医学材料 干细胞治疗
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基因工程和蛋白质工程药物 基因工程:将不同生物的基因在体外经人工剪切组合,然后转入到微生物或细胞内,并使转入的基因在细胞内表达,产生所需要的蛋白质 蛋白质工程:用基因工程方法生产自然界没有的、经过人工理性设计和改造的、性能更加优良的蛋白质。
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基因工程技术和重组基因工程药物的诞生 基因工程表达体系: 细菌(大肠杆菌)、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞、
1972年 基因工程技术诞生 基因工程表达体系: 细菌(大肠杆菌)、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞、 昆虫、转基因动物(乳腺反应器)、转基因植物 1982年 医药生物技术崛起 重组人胰岛素上市 t-PA、EPO, etc.
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基因工程药物的现状 至2003年,美国已产业化的基因工程药物77种, 销售额300多亿美元,占药品总销售额的10%;
预计 年整体盈利,2020年由成长期 进入成熟期; 我国生物技术药物的研究和开发起步较晚, 目前已有16种基因工程药物和两种疫苗上市, 正在进行临床试验的品种近100种,美国的1/6。
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中国医药企业现状 中国医药企业4000家以上,其中约2/3为化学制药厂,1/3为中药厂;称为生物技术公司的企业有200多家,真正涉及基因工程技术的不足100家,其中已申报基因工程药物在有关部门登记立项的60余家,目前已具生产能力的基因工程制药企业(试生产或正式生产)约30家 问题:自主创新不足
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基因工程药物的生产 现有的基因工程表达体系: 细菌(大肠杆菌); 酵母; 昆虫细胞 昆虫生物反应器(家蚕); 哺乳动物细胞;
转基因动物(乳腺生物反应器); 转基因植物
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大肠杆菌表达体系 优点: 基因组清楚 生长周期短 价格低廉: rhinsulin:$400/g, rbGH:$11.6/g
通用性好,易于放大生产 缺点: 表达产物易形成不溶性的包涵体,无生物活性 不能进行糖基化修饰等
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酵母表达系统 优点: 使用安全;使用历史较长;基因组清楚; 表达水平高; 能分泌表达蛋白质; 蛋白质一般确折叠;能翻译后修饰; 缺点:
优点: 使用安全;使用历史较长;基因组清楚; 表达水平高; 能分泌表达蛋白质; 蛋白质一般确折叠;能翻译后修饰; 生长快;培养基便宜 。 缺点: 糖基化修饰与哺乳动物不同,可能影响蛋白质的生物活性、 安全性等; 可能含有免疫物质或抗原。 乙肝疫苗、胰岛素、链激酶、人血清蛋白等
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昆虫细胞与昆虫表达系统 优点: 能翻译后修饰;蛋白质能正确折叠; 表达水平较好; 棒状病毒对人无损害; 缺点: 使用历史较短; 生长慢;
培养基昂贵; 含有免疫宿主蛋白; 糖基化形式不同; 哺乳类病毒可以感染此类细胞。 昆虫虫体表达系统: 表达水平高(2-10倍于细胞培养) 分离纯化难度大; 昆虫(家蚕)饲养要求高,GMO的问题等。
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哺乳动物细胞表达体系 优点: 蛋白质能够正确折叠和翻译后修饰; 有长期的、良好的正规使用纪录; 对大的、复杂的蛋白质的生产是唯一的选择;
缺点: 培养基昂贵; 生长缓慢; 含有免疫物质或抗原; 需要深入的鉴别; 精制手续复杂; 产品昂贵。
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转基因动物生物反应器 优点: 可表达复杂、巨大的蛋白质; 表达水平高; 蛋白质折叠正确,有翻译后修饰; 易于放大; 费用低廉: 缺点:
正规使用的经验很少; 是否易于被病毒感染尚为未知数; 表达水平不稳定; 周转期限长; 精制方法尚需研究; 生产周期不能确定; 有关农场的eGMP生长尚存在问题;
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转基因动物 能够制作含有人类免疫系统的转基因动物,用于生产移植用器官
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转基因植物生物反应器 优点: 开发周期较转基因动物短; 种子易于保存; 易于放大; 表达量高; 无植物病毒影响人类; 生产费用低; 缺点:
存在新的污染问题; 翻译后修饰与动物不同; 含有可能出现的免疫物质或抗原。 2000年:6个产品在Ⅱ期临床;转基因烟草:人用溶酶体酶; 转基因玉米:β-葡萄苷酸酶;转基因马铃薯:重组霍乱疫苗。
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