口服定位给药系统.

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1 口服定位给药系统

2 口服定位给药系统（site controlled drug delivery system，SCDDS）是指利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部 pH 值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，制备的能使药物于胃肠道的特定部位释放的给药系统。

3 目前研究较多的是胃内滞留制剂及结肠定位给药系统，是近几年来比较引人注目的一类新型释药系统，其特点是能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定的部位，以速释或缓释的形式释放药物。

4 其优点为： ① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度；
② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不完全现象。

5 胃内滞留制剂

6 胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的吸收，提高生物利用度的目的。
胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物黏附系统、磁场定位于胃肠道控释制剂等。

7 虽然由于胃的表面积较小和对亲水药物小分子的非渗透性，而不属药物的重要吸收部位，但可通过滞留制剂在胃长时间释放药物，药物一部分受胃吸收，另一部分（可能是大部分）通过小肠吸收。
延长制剂在胃内滞留的时间，主要根据流体动力学平衡控释系统（HBS）原理设计，其中包括胃内漂浮、粘浮、膨胀及其与上述控释剂型组合的给药系统。

8 胃内滞留控释剂型是一种比较理想的生物有效给药系统，但还存在问题有待解决。
例如，人直立时，胃于左腹上部如一钩状囊斜着悬挂，即胃呈立位，但如人倒卧，胃成横位，胃排空时，浮起该制剂有可能先于食物而被排出，故此类制剂不宜睡前服。

9 胃内漂浮给药系统 胃内滞留制剂是根据流体动力学平衡原理设计，由药物和一种或多种亲水性凝胶骨架材料及附加剂制成的，常制成胶囊、片剂或其他制剂。

10 制剂与胃液接触时，亲水胶体开始产生水化作用，并在片剂表面形成了一层水不透性胶体屏障膜，这一胶体界面层控制了制剂内外药物进入胃液的扩散速率（似控制蚀解释放体系），并维持相对密度小于 1（胃液的相对密度为1.004）。 因而制剂在胃液中保持漂浮状态，不致在胃排空时与胃内食物一同经幽门排至小肠而驻留于胃，直至所有负荷剂量药物释放完为止，同时亲水胶体在逐渐蚀解至完全溶蚀。

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14 胃内膨胀给药系统 胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可延长制剂在胃中的滞留时间。

15 胃内膨胀-控释组合给药 该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的聚合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗透压控释体系。

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18 多单元漂浮给药系统 所谓多单元漂浮给药，是指由多个小型漂浮单位如漂浮型小型微球、控释小丸等组成。
与一单元系统相比，该型系统在胃肠道表面的分布面积大，局部刺激性减少，并很少受到消化道输送食物节律的影响，疗效重现性好。

19 如吡罗昔康聚碳酸酯空心微球，表面有大量的孔道和空腔，使其能漂浮在胃肠液中，实验结果表明该微球在人工胃液中无突释，约 8h 释完，释药速率与含药量成正比。

20 生物黏附给药系统 该类给药系统希望把药物结合在胃黏膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的，其基本机制是该给药系统中的聚合物同黏膜通过静电吸引或由于水化形成氢键而相互结合。 由于胃内特殊的生理环境（胃液呈酸性，胃黏膜厚且总处于更新之中），使得这种给药系统可行性较小。

21 根据胃壁因附有黏蛋白而能自卫的机制而设计含药的生物黏附聚合物与黏蛋白分子结合并保持在上皮表面，延长药物胃滞留时间。
根据狗的胃排空试验，生物黏附聚合物在胃中的停留时间，比非生物黏附聚合物长4～8倍，药物分子恒定地加生物黏附聚合物释放。

22 口服结肠给药系统

23 结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。
20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多种靶向性材料。

24 传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还存在专一性差、患者不易接受等问题。
而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，方便患者使用。

25 口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。
结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长（可达48h以上），结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肽类药物的口服给药提供了一个最佳的吸收场所。

26 结肠的生理与药物的吸收 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。

27 结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。
但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收提供一条有效途径。

28 口服结肠给药系统的临床应用特点 ① 有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响，把这些药物制成结肠靶向给药系统可以增加其生物利用度。

29 ② 蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解，使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶含量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类药物的生理屏障问题。 ③ 在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病的治疗中，药物在结肠释放，将发挥脉冲作用。

30 ④ 治疗结肠疾病如溃疡性结肠炎、出血性结肠炎、Crohn症，药物在病变区直接释放将更有效。
⑤ 治疗结肠直肠癌的靶向给药系统，可以提高局部药物浓度，从而提高疗效，还可以减少化疗药物对胃肠道的刺激，减少由于胃肠道吸收所引起的全身性毒副作用。 ⑥ 杀肠虫药和结肠诊断试剂的结肠靶向释放可以减小剂量和副作用。

31 口服结肠给药系统的设计原理 利用时滞（lagtime）效应设计 药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约 6h 即所谓的时滞。
如利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放可达到结肠定位给药的目的。

32 结肠较长对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞（lagtime）控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物的类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度。

33 利用胃肠道pH差异设计 一般在消化道内胃的pH为0.9～1.5，小肠pH为6.0～6.8，在结肠pH为6.5～7.5。 所以口服结肠定位的体外研究方法一般以0.1mol·L-1 HCl模拟SCDDS在胃中的情况，pH6.8磷酸盐缓冲液（PBS）模拟SCDDS在小肠的情况，pH7.2PBS模拟SCDDS在结肠的情况。

34 丙烯酸树脂（Eudragit S100）在pH > 7
丙烯酸树脂（Eudragit S100）在pH > 7.0的环境中溶解，引起药物释放，所以Eudragit S100可以作为SCDDS的载体材料。 Eudragit S100是一类无毒、价廉及pH敏感的聚合物，作为SCDDS有很好的应用前景。

35 利用结肠独特的酶系设计 结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。 如果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α，β，γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料。

36 果胶为一种酸性多糖，在结肠葡萄糖苷酶的作用下降解，而显示出结肠定位释放的功能。
偶氮类聚合物是一种含有氮氮双键类材料，在偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解。 偶氮类小分子化合物是一种强的致癌物质，偶氮类聚合物是否有致癌性值得研究，其次偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，一般6h以上，所以药物能否全部释放还有待研究。

37 结肠的糖苷酶可降解多糖及环糊精，所以利用多糖和环糊精可设计SCDDS的前体药物及其药物载体系统。
多糖和环糊精具有无毒、生物相容性好等优点。

38 结肠定位释药系统pulsincap胶囊 该系统通过双层包衣材料包衣，以克服胃排空时间的变异性，外层使用肠溶性包衣材料包衣，内层使用具有缓释作用的膜材料包衣。 释药机理：当该释药系统进入小肠后，囊帽溶解，囊体开口处的水凝胶塞暴露于肠液环境中吸收水分膨胀，其膨胀的速率取决于该凝胶的交联程度。 经过一段段时间膨胀后，与囊体分离，药物则从囊体中快速释放出来。 水疑胶塞膨胀的时间足够长，以使释药系统转运到结肠。

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