类风湿关节炎非生物DMARDs在治疗 南京医科大学一附院风湿免疫科 张缪佳.

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1 类风湿关节炎非生物DMARDs在治疗 南京医科大学一附院风湿免疫科 张缪佳

2 江苏省人民医院介绍 科室介绍 个人介绍 病种介绍

3 类风湿关节炎 病理 关节慢性炎症 滑膜增生 血管翳形成 关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱受累 正常膝关节腔 类风湿关节炎 膝关节腔

4 原因 纤维/骨性强直 肌腱韧带损伤 天鹅颈 尺侧偏斜 钮扣花

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6 RA病情进展随时间不断演进 早期 中期 晚期 炎症 影像学 致残 疾病病程 (年) 严重程度 (任意单位) 5 10 15 20 25 30
© ACR 严重程度 (任意单位) RA Progression The relationship between the development of radiographic joint destruction in RA and its long-term consequences for the patient is not well understood, but one view of the disease process is that inflammatory joint symptoms are the main determinant of disability early in the disease, while joint destruction dominates in late disease. Presentations and discussions at OMERACT IV (the 4th International Consensus Conference on Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials) are consistent with this view, suggesting a high correlation between inflammation and disability in early RA, but that the strength of this relationship declines over time. Discussions at OMERACT IV also indicated that fluctuations in disability will become less pronounced in later stage RA and become more closely correlated with radiographic evidence of joint damage. Kirwan JR. Links between radiological change, disability, and pathology in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2001;28: 5 10 15 20 25 30 疾病病程 (年) Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28: 6

7 尽早就诊于风湿科的病人 更倾向于获得病情改善
改善20%所占比例 疾病病程（年） Anderson JJ. Arthritis Rheum. 2000;43:22-29.

8 短暂延迟治疗可以影响影像学结局 延迟治疗组* (滞后时间的中位数=123天；n=109) 及早治疗组*
Sharp评分中位数变化 时间（月） *病人接受氯喹或硫唑嘌呤治疗 Lard LR. Am J Med. 2001;111:

9 形成的治疗RA的共识：战略（宏观） 早期使用传统的DMARDs 密切随访，严格监测疾病的活动度和不良反应 快速增加治疗的强度
疗效不好或有预后差因素时及早使用TNFa抑制剂 合理使用皮质激素 长期缓解者可逐渐减药或停药

10 形成的治疗RA的共识：战术（微观） 目标治疗（treating to target） 严格控制（tight control）
MTX是治疗的核心药物（anchor drug)

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12 ACR的RA指南的比较 1996年 2002年 2008年 HCQ HCQ HCQ SSZ SSZ SSZ MTX MTX MTX LEF
Aza D-pen Gold HCQ SSZ MTX Aza D-pen Gold Leflumomide Etanercept Infliximab Minocyline Cyclosporine Immunoadsorption HCQ SSZ MTX LEF Minocycline Biologics Abatacept Adalimumab Etanercept Infliximab Rituximab Arthritis Rheum 2002,46: ; , 59:

13 2008ACR对非生物DMARD治疗建议 MTX LEF HCQ MIN SSZ MTX+HCQ MTX+LEF HCQ+SSZ MTX+
高 中 低 ＞24 ≥6且≤24 ＜6 否 有 疾病活动度 病程(月) 预后不良指征 MTX LEF HCQ MIN SSZ MTX+LEF HCQ+SSZ MTX+ +HCQ+SSZ MTX+HCQ 胶囊形状表示可以治疗。

14 2009年EULAR关于RA治疗推荐 1: Treatment start
Therapy with synthetic DMARDs should be started as soon as the diagnosis of RA is made A NA NA 1a

15 disease duration <6 months
disease duration of 6-24 months

16 disease duration of >24 months

17 传统DMARD仍然是经典RA用药 MTX: MTX-SSZ-HCQ: MTX+LEF:
长期和短期的临床观察均证实了疗效和安全性---金标准药物。但慢性的肝肾肺疾病不能用。 MTX-SSZ-HCQ: 临床效果非常明显而且毒性比单独使用MTX要少．最近也有研究显示SSZ＋MTX和HCQ＋MTX的效果等同． MTX+LEF: 高度活动RA.注意监测肝功能 Annals of Internal Medicine,Vol134,No.8,pp

18 Internal Medicine Journal 37 (2007) 601–606

19 甲氨喋呤在风湿病中的应用 是治疗RA的首选DMARD，金标准 多途径给药，小肠吸收，食物无影响，药物相互作用。 剂量与给药次数？ 毒副作用？

20 2010EULAR

21 MTX单一治疗2年的临床及 放射线改变随访报告
2010EULAR H. Wallin1 报告the SWEFOT trial 487例早期RA给MTX单一治疗3个月，30％的患者DAS28<3.2 不再进入随机，患者在此后的1年中保持临床缓解，该研究在2年后随访患者的临床/放射线 487例均为早期RA，症状<1年， MTX快速增量至20mg/w 3～4个月 147患者DAS28<3.2，以后每3月随访评估，其中15例患者换用和加用其他DMARD或生物制剂 60～70％的患者持续临床缓解 Sharp-vdHeijde score 临床缓解组进展4.06±1.85 MTX单一用药组进展3.97± 0.85

22 2010EULAR 早期联合治疗更好达到临床缓解

23 2010EULAR 早期联合治疗更好达到临床缓解 The Early Rheumatoid Arthritis Network (ERAN)database Hereford rheumatology clinics ，a combination of DMARDs， (MTX),(SSZ) and (HCQ), October 2006 maximum tolerated doses within 3 months of a decision to treat usually at the time of diagnosis 93 group A (pre decision to use combination therapy as routine) 30group B (post decision to use combination therapy as routine) achieved remission was statistically significant at 2 years (88 vs 47%, Fisher's Exact Test p<0.03) suggests that a greater number of patients who were started on early combination therapy

24 有关MTX毒性 MTX毒副反应与用药剂量有相关，最小有效剂量7.5mg/w，可逐渐增加剂量至30mg/w
2010EULAR 2010EULAR 有关MTX毒性 MTX毒副反应与用药剂量有相关，最小有效剂量7.5mg/w，可逐渐增加剂量至30mg/w MTX临床应用受毒副反应限制，关于MTX有效/毒性，取决于MTX对叶酸的拮抗作用及不同的代谢途径。 MTX毒性个体差异很大，与叶酸摄取和代谢基因多肽性有关， 几种常见的叶酸基因变异 TYMS, MTHFR, SLC19A1， 基因网络的相互作用 决定了患者对MTX治疗的有效性及毒性反应。

25 2010EULAR 2010EULAR 有关MTX毒性 MTX的代谢通路：高半胱氨酸－甲硫氨酸－多聚胺通路（ homocysteine-methionine-polyamine pathway） 测定使用MTX患者血浆homocysteine (Hcy)较未用MTX的对照组相比明显增加， Hcy对血管内皮有直接或间接毒性作用，更是心血管疾病的危险因素。 70 名患者，age 48±16 years, 45 (64%) MTX组(I group), 25 (36%) 未用MTX组 (II group). Plasma Hcy concentrations by HPLC A. Ayvazyan Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):211

26 结果： 2010EULAR MTX组比对照 Hcy 明显升高(11,54±6,69 vs 8,84±4,34, p<0,05)
MTX组28（62.2％）有不良反应，与plasma Hcy level 无关联 OR = 1, 58 (0,45 to 5, 94), p = 0,33 27％（17/70）有心血管病 high Hcy level and cardiovascular morbidity OR= 2,93 (2,1 to 6,4), p<0,05 side effects n（％） nausea, vomiting 19 (67,8%), fatigue, headache 13 (46,4%), stomatitis 9 (32%), hepatotoxicity 4 (14,3%), leucopenia 3 (10,7%), opportunistic infection3 (10, 7%), erection disturbances 3(10,7%). MTX治疗毒副作用可升高血浆Hcy，后者是心血管疾病新的危险因素 A. Ayvazyan Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):211

27 MTX治疗中叶酸应用 2010EULAR 常用方法：在MTX治疗后24～48小时给叶酸 5mg 目前临床医生给药情况如何？

28 2010EULAR MTX治疗中叶酸应用调查 SURVEY REPORTS MAY NOT REFLECT ACTUAL CLINICAL PRACTICE: THE CASE OF METHOTREXATE AND FOLIC ACID 2009年调查1491风湿专科医生，33％应答 55％男性医生，工作年限18年， 34％有学院位置，55％私人诊所 94％同意建议中 “MTX＋叶酸”，量表在8～10 自我报告已经按建议使用93.4% 选择不用的理由：14％医生认为缺乏依据，9％医生认为风湿病人用药过多，5％医生只在出现副作用时使用。 根据2009年biologic register ，66.46%的患者使用MTX，仅32.3%同时使用叶酸。 结论：在理论同意与实际应用之间存在显著不一致。提出如何增加“建议”的推行问题

29 来氟米特在RA治疗中地位 2008年ACR指南中MTX与LEF的治疗地位相提并论
循证医学证据分析表明：LEF的治疗证据相对MTX来说更为可靠

30 Arthritis Research & Therapy 2008, Madrid, Spain甲氨蝶呤为金标准
不同药物对疾病病情的改善情况 2008

31 MTX单用VS. MTX和非生物类DMARDs联合治疗RA的有效性 ——A systematic review and meta analysis
风湿病年鉴 annals of rheumatic disease MTX+LEF联用疗效显著优于MTX单药治疗。 The ACR responses were available in four of five trials (552 patients) that compared MTX mono to MTX combo therapies in MTX inadequate response patients (Figure 3). Combination arms included MTX+leflunomide (LEF)[20], MTX+CSA[19], MTX+ intramuscular gold(im gold)[21] and MTX+ levofloxacin[23]. In this group of trials combination therapy was significantly more effective than MTX monotherapy with RR 2.51 (95%CI1.92 to 3.28), RR 4.54 (95%CI 2.51 to 8.2) and RR 5.59 (95%CI 2.08 to 15.01) for ACR 20, 50 and 70 response respectively. There was no data on ACR remission and EULAR response. Ann Rheum Dis published online 3 Dec 2008

32 来氟米特作用机制 （一）免疫抑制作用 抑制二氢乳酸脱氢酶，抑制嘧啶的从头合成途径 （二）抗炎作用
抑制炎症介质的合成和释放－抑制NF-B的表达 抑制酪氨酸激酶的活性－降低炎症介质TNF及IL-1的产生 抑制环氧合酶的产生－直接抑制环氧合酶的活性 抑制一氧化氮的合成 抑制中性粒细胞的趋化 LEF最主要的药理作用是免疫抑制作用，此外，他还可以通过抑制一些炎性因素比如NF-B、 TNF及IL-1等来起到一定的抗炎作用。因此也有国外的学者称“LEF是一个作用独特的，具有双重作用的免疫抑制剂。”

33 LEF作用机制研究(人体) 来氟米特治疗对RA患者血清中趋化因子的影响
Fig.3 MCP-1的血清浓度 Fig.2 IL-8的血清浓度 Fig.1 治疗前后RA血清中RANTES浓度。 *p<0.05, * * p<0.01, * * * p<0.001 The changes in serum chemokines following leflunomide therapy in patients with rheumatoid arthritis Clin Rheumatol (2009) 28:17–21

34 来氟米特与抗TNF-α抑制剂联用 1996年3月至2006年12月收集到的数据。 1218例患者：
抗TNF+MTX(N=842)， 抗TNF包括：INF，ETN或ADA。 抗TNF+LEF(N=260)， 抗TNF+其他DMARDs(N=116)。 考克斯比例风险模型分析：撤药率 、毒副作用发生率。 纵向回归模型分析：x线的损伤的进展、功能残疾的评估、RA疾病活 动的进展， 疗效的界定：抗TNF制剂和传统DMARDs合用的整体保留率，长期X线的损伤的进展，功能丧失的评估，RA疾病活动性的改善。 The Effectiveness of Leflunomide as Co-Therapy of TNF ihibitors in Rheumatoid Arthritis. A Population Based Study Ann Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):33-9. Epub 2008 Jan 29.

35 来氟米特与抗TNF-α抑制剂合用 MTX在基线时的median dose是15mg/周(IQR: 10 – 20 mg/week)，LEF在基线时的median dose是20mg/天(IQR (20 – 20 mg/day)。其他传统DMARD组包括柳氮磺吡啶（N=37,32%）, azathioprine (N=28, 24%), hydroxychloroquine (N=21, 18%), cyclosporine (N=7, 6%), injectable gold salts (N=4, 3%), penicillamine (N=3, 3%) and 上述药物的联合用药 (N=16, 14%)。治疗组之间在基线没有显著差异（表1）。但在治疗后，各组间有所不同，更常与MTX合用的是INF而不是其他抗TNF制剂(36% versus 27%, p = 0.01)，LEF和其他DMARDs比MTX有更prior failures的历史(median of 2 versus 1, p < 0.001)。而且，与MTX和LEF组相比，低剂量糖皮质激素被更频繁地用于与其他DMARDs合用中(67% versus 48-51%, p> 0.001).。 35

36 LEF，MTX及其他DMARD与TNF制剂联合治疗RA的撤药率无显著差异

37 三组在放射学损害进展（p=0.77),功能残疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活动度（DAS28, p=0.33）方面，三组间相似。

38 来氟米特负荷量使用 比较负荷剂量与常规剂量治疗ERA的双盲、双模拟、随机、多中心Ⅲ期临床
2010EULAR 来氟米特负荷量使用 比较负荷剂量与常规剂量治疗ERA的双盲、双模拟、随机、多中心Ⅲ期临床 120例早期RA患者 LD(负荷量组)：LFE 100mg，3天后20mgqd FD（固定剂量组）： LFE 20mgqd 结论：使用负荷量与否对疗效无明显影响，而与用药剂量相关的不良反应（肝脏毒性及胃肠反应）有轻度增加 M. Cutolo . Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):214 Combe et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:34-45

39 leflunomide in DMARD-naïve patients with early RA
Overall N=120 年龄 79%女性 诊断时间：1m 症状时间：6.1m 3个月 ACR20 69.0% 95%CI 60.5~77.4% ACR50 41.1% 32.4~50.3% ACR70 17.7% 10.7~24.7% DAS28 81.7% 74.7~88.8% 1个月ACR20 3个月ACR20 LD组 62.3% 58.5% 45.2~71.8% FD组 55.6% 77.8% 67.5~88.0% adverse events 腹泻 肝酶升高 SAE LD 53.7% 8 5 3 FD 49.3% 4 1 P=0.025

40 来氟米特在新西兰的全国性前瞻性的上市后研究
目的：记录LEF治疗RA的保留率、不良反应和有效性 方法：收集基线数据及治疗后6个月的信息。每个患者随访2年。进行Kaplan–Meier分析来评估缺乏效果和不良反应间在中止率上的差异。Hazard分析来评估使用负荷剂量对保留率的影响。 Leflunomide use in New Zealand. A national prospective post-marketing study Internal Medicine Journal 39 (2009) 95–102

41 表1. 来氟米特治疗前使用过的DMARD药物 表2. 研究开始与结束时比较疾病活动情况
表中为对应于每一种DMARD药物，曾使用过此药物的队列中的人数（n），及停止使用该药物的比例及原因（缺乏疗效或不良反应）。 SSZ：柳氮磺吡啶；MTX：甲氨蝶呤；HCQ：羟氯喹；IMG：金制剂；AZA：硫唑嘌呤；PEN：青霉胺；CYA：环孢素A； D/Con：撤退；AE：不良反应；LOE：缺乏疗效；Both：不良反应及缺乏疗效。 表2. 研究开始与结束时比较疾病活动情况 LEF对病程长，其他DMARD无效的RA患者是有效的。 41

42 308例患者入组。244例完成实验。LEF的保留率为12个月时的64%和2年时的49

43 来氟米特不良反应不高于其他DMARDs药物。
使用负荷剂量来缩短起效时间，但通常可以增加不良反应的危险，尤其是腹泻、脱发和肝酶异常。因此有改良的方案，如根本不使用符合剂量，或治疗连续3周的第一天使用100mg的负荷剂量。 左图是 应用负荷剂量的风险分析。表示标准负荷剂量、调整剂量和无负荷剂量三组间由于不良反应或缺乏疗效而中止的风险。研究表明这三组之间没有显著差异。 右图是导致来氟米特撤出的各种不良反应的发生率。 使用负荷剂量来缩短对治疗响应的时间，但通常认为是增加了不良反应的危险，尤其是腹泻、脱发和肝酶异常。因此有改良的方案，如根本不使用符合剂量，或治疗连续3周的第一天使用100mg的负荷剂量。 43

44 糖皮质激素在RA治疗中的应用 大剂量（40－60mg/d）可作为诱导缓解 激素>10mg/d长期使用应避免
Tight control强调： 早期强化治疗（联合DMARDs或联合生物制剂） 密切随访，充分判断病情 更精确的疾病评价体系：应用 个体化治疗，随时调整治疗方案 需要建立一个统一的评价体系，对患者进行个体化评估：DAS评分体系比ACR体系更能反映患者当时的情况。也许主要标准可以是关节肿胀数，因为这是RA的一个主要特征。另一个需要探讨的是临床缓解的持续时间、放射学检查是否加入到临床缓解的标准中。 是否会出现过度治疗的问题：早期多种药物联合治疗，会不会增加药物毒性、患者能否耐受等等，也许一个解决办法是达到临床缓解后及时减量。 Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):76–8. Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309–18. 44

45 糖皮质激素与DMARD联用 俄罗斯联邦 E. Fedorenko报告
2010EULAR 糖皮质激素与DMARD联用 俄罗斯联邦 E. Fedorenko报告 141例RA（122 女性），病程<2年（平均24w），平均年龄51y，DAS28:5.9，64%RF(+)，59%ACCP(+) 分为4组：观察治疗1年后的放射学改变 MTX 20mg/w 35例 MTX+P 10mg/d 34例 MTX+P+MP 1000mg 1天 35例 LFE 20mg/d Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):214

46 2010EULAR 结果： 骨侵蚀及关节间隙狭窄 MTX组最明显（mean, 35 and 80 respectively ），MTX+P最小（12 and 20 respectively ）p＝0.066。 LFE与MTX相似 MTX＋P与MTX+P+MP无显著差异 MTX＋P及MTX+P+MP与MTX单用组比骨侵蚀进展慢（P=0.08），与LFE组比无差异（ P>0.1 ）。 20例放射线明显进展者9例按EULAR评估有很好的临床疗效， RF及CCP抗体不能预测放射学进展 Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):214

47 其他新型非生物DMARDs Jak-inhibitors Tacrolimus CE-224,535-----P2X7 受体抑制剂
CCX354-C------CCR1 ANTAGONIST ………..

48 Tight control强调： 早期强化治疗（联合DMARDs或联合生物制剂） 密切随访，充分判断病情 更精确的疾病评价体系：应用 个体化治疗，随时调整治疗方案 需要建立一个统一的评价体系，对患者进行个体化评估：DAS评分体系比ACR体系更能反映患者当时的情况。也许主要标准可以是关节肿胀数，因为这是RA的一个主要特征。另一个需要探讨的是临床缓解的持续时间、放射学检查是否加入到临床缓解的标准中。 是否会出现过度治疗的问题：早期多种药物联合治疗，会不会增加药物毒性、患者能否耐受等等，也许一个解决办法是达到临床缓解后及时减量。 48

49 Jak-inhibitors in clinical development

50 Janus Kinases subgroup of the non receptor protein tyrosine kinases
consisting of Jak1, Jak2, Jak3, and Tyk2 Located on Chromosome 1, 9, and 19 Jak1, Jak2, and Tyk2 are expressed ubiquitously in mammals Jak3 is primarily expressed in hematopoietic cells Large proteins > 1000 amino acids

51 receptors lack receptor-intrinsic tyrosine kinase activity but transmit their signals through receptor-associated Janus kinases: Jak1, Jak2, Jak3 and Tyk2

52 Janus kinase 1&2 inhibitor trial in RA Phase I/II Study
2 Cohorts/4 Regimen mg/day of INCB (Incyte) Randomized, placebo controlled) 16 Patients without DMARDs or insufficient response to MTX, HCQ, SSZ 28 days Rapid onset of action, mild side effects

53 CP690,550 as Jak2 prototype inhibitor
Not completely Jak2 specific (also Jak3 and Jak1) Jak-3 effector-signaling pathway for IL-2,-4,-7,-9,-15,and –21-Receptors Effective in transplant, RA and asthma models reduction in NK cell numbers (IL-15), IFN- and IL-6 No reduction of T or B cells Side effects: anemia (Epo ⇓) , infections, hyperlipidemia  phase I/II clinical trials in RA, Psoriasis, Crohn’s, renal TX already on going/finished

54 Combination with MTX 6 dose regimen in 507 patients MTX non-responders
Phase IIb trial for 24 weeks Kremer et al., ACR 2009,#1925

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57 Jak2/3 Inhibition – Side Effects
头痛是最常见的副作用 在高剂量组更易发生AEs 30 mg bid组易发生血液系统损伤 (贫血, 白细胞减少, 中性粒细胞减少, 淋巴细胞减少, and 血小板减少） 增高血脂 总胆固醇 , HDL , LDL , 动脉硬化指数无异常 肾脏: 1 – 5%Cr增高 其他重要AEs (15 mg bid) 感染 (支气管炎, 肾盂肾炎, 膀胱炎) CNS (视物模糊, 平衡障碍, 恶心, 抑郁) 淋巴结病, 心肌缺血, 腹痛, 肝功异常

58 他克莫司治疗RA 2005年在日本批准用于传统DMARD无效的RA
2010EULAR 他克莫司治疗RA Tacrolimus (TAC) 是大环内酯钙神经素抑制剂，结合细胞浆FK结合蛋白，下调炎性因子包括TNF-a ,干扰T cells活化. 2005年在日本批准用于传统DMARD无效的RA TAC不是RA一线用药，是有效治疗RA的方法之一。

59 他克莫司治疗RA M. Kitahama 在日本IORRA，一项前瞻性观察性研究 结论：在MTX无效的活动性RA 加用TAC，是有效的选择。
2010EULAR 他克莫司治疗RA M. Kitahama 在日本IORRA，一项前瞻性观察性研究 研究目的：观察MTX治疗无效患者TAC的治疗作用 从2005～2009年 ，每6个月访问一次 结论：在MTX无效的活动性RA 加用TAC，是有效的选择。 DAS28 N 治疗前 治疗后 P MTX+TAC 174 4.6 4.0 0.039 MTX 545 4.2 3.7 M. Kitahama Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):210

60 他克莫司治疗RA 一项日本2005～2009， 3267名RA患者使用TAC的上市后研究观察不良反应
2010EULAR 他克莫司治疗RA 一项日本2005～2009， 3267名RA患者使用TAC的上市后研究观察不良反应 406中心，3315名进入统计，2216用药24w，885例24w前撤药，74例失访。 1142名患者有药物相关副作用，5％出现实验室异常、消化道症状、感染 6.4%出现SAE，以感染最常见 DAS28从基线的5.1降至3.8，中度以上反应率66％ 医生总体评估有效率65％

61 CE-224,535－P2X7 受体抑制剂治疗MTX无效的RA, PHASE 2
2010EULAR P2X7 receptors, 表达在淋巴细胞、单核、巨噬细胞 ，被致炎因子活化，增加IL-1/IL-18转录后修饰。 P2X7 receptor拮抗剂, CE-224,535 (CE), 可减少白细胞分泌 IL-1 and IL-18, 从而控制疾病 >18 years， active RA ，and receiving concomitant methotrexate randomized to receive either CE 500 mg BID (n=53) or PBO(n=47) for 12 weeks 结果:治疗3个月，ACR20/50/70/DAS28与安慰剂相比无显著差异。MTX治疗无效RA患者CE-224,535无明显疗效

62 A NOVEL CCR1 ANTAGONIST CCX354-C FOR RHEUMATOID ARTHRITI
2010EULAR A NOVEL CCR1 ANTAGONIST CCX354-C FOR RHEUMATOID ARTHRITI 趋化因子受体 CCR1在炎性关节(RA)的炎症细胞聚集有作用, 此外, CCR1 决定破骨细胞成熟， 在RA骨侵蚀中起重要作用。 CCX354-C是有效的(Ki =1 nM) 、选择性人 CCR1 拮抗剂体外试验有效抑制RA滑膜液中单核细胞的趋化活性。 美国ChemoCentryx公司：CCX354-C I期临床已经完成，确定CCX354-C有效剂量为100mg bid或200mg qd，准备进行Ⅱ期临床试验

63 ACR推荐DMARDs使用禁忌症(1)

64 ACR推荐DMARDs使用禁忌症 (2)

65 DMARDs与妊娠 明确禁用 有争议 相对安全 MTX 硫唑嘌呤 柳氮磺胺吡啶 来氟米特 环孢素 羟氯喹 CTX 霉酚酸酯
男性至少停药三月 来氟米特： 女性至少停药二年

66 Thanks fou your attantion