第八章 药物制剂的设计.

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1 第八章 药物制剂的设计

2 第一节 创新药物研发中的制剂设计 创新药物指全新化合物或全新的作用机制。 药品研发流程(制剂设计与相关研究要贯穿始终)： 发现靶点 确认靶点
第一节 创新药物研发中的制剂设计 创新药物指全新化合物或全新的作用机制。 药品研发流程(制剂设计与相关研究要贯穿始终)： 发现靶点 确认靶点 高通量筛选 化合物库的成药性评价 优化先导化合物 确定候选化合物 先导化合物成药性优化 处方前研究 临床前研究 临床研究 上市后研究 新制剂研究 处方设计 如口服给药适应症，就应选择水溶性较 工艺研究 好，晶型稳定，吸湿性低的化合物

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4 第二节 制剂设计的基础 药物制剂设计是新药开发的起点。
第八章 药物制剂的设计 第二节 制剂设计的基础 一、制剂设计的目的 药物制剂设计是新药开发的起点。 目的：根据疾病性质、临床用药需要及药物 理化性质，确定适宜的给药途径和药物剂型，选 择合适辅料、制备工艺，筛选最佳处方与工艺条 件，确定包装，最终形成适于生产与临床应用的 制剂产品。

5 药物制剂设计五个基本原则： 1.安全性：胃肠道刺激性大或首过作用大不宜制成口服制剂，可制成栓剂。治疗指数低，要制成缓控释制剂，减少峰谷现象，维持稳定血浓，减少副作用。 2.有效性：与给药途径、剂型、剂量有关。 硝酸甘油舌下（最快）、透皮（长效）、普通片吸收慢不宜急救。 3.可控性：质量源于设计。 4.稳定性：有效、安全的前提和保障。 5.顺应性：病人与医护接受程度。包括用药方法、给药频次、制剂外观、形状、色泽、口味

6 第二节 制剂设计的基础 二、制剂的给药途径 1.口服给药： 特点：①自然、方便、安全、顺应性好 ②药物吸收受食物及患者胃肠道生理条件 影响大
第八章 药物制剂的设计 第二节 制剂设计的基础 二、制剂的给药途径 1.口服给药： 特点：①自然、方便、安全、顺应性好 ②药物吸收受食物及患者胃肠道生理条件 影响大 ③经口摄入起全身作用。起效慢，适于慢 性病、长期用药。（片、散、丸、胶囊、 液体等）

7 特点：起效快，生物利用度高。多起全身作用。特适于急救、失去知觉或不能吞咽的病人。口服易降解以及吸收困难的药物。生产成本高，病人顺应性差。
第二节 制剂设计的基础 二、制剂的给药途径 2.注射给药：皮下、肌肉、血管内、脊髓腔等。 特点：起效快，生物利用度高。多起全身作用。特适于急救、失去知觉或不能吞咽的病人。口服易降解以及吸收困难的药物。生产成本高，病人顺应性差。 3.其他给药途径 皮肤、肺部吸入粘膜给药等：局部或全身作用。 药物透皮吸收与其分子量、亲脂性、解离状态及皮肤生理结构有密切关系。 肺泡有与外界进行物质交换的巨大表面（成年男子100m2）及肺部丰富的毛细血管。吸收快。

8 近年来国际上大力推行QbD理念的药物制剂 设计与工艺研究的新思路和新方法。药品开发第 一步是确定目标产品特征和产品质量特征见表8- 1
第八章 药物制剂的设计 第二节 制剂设计基础 三、质量源于设计(Quality by Design) 近年来国际上大力推行QbD理念的药物制剂 设计与工艺研究的新思路和新方法。药品开发第 一步是确定目标产品特征和产品质量特征见表8- 1 临床用药需要(疾病特点) 给药方式（制剂形式） 终端用户(病人、医生、药师) 原料指标 工艺关键参数 工艺流程质控 目标、方案、实施

9 第二节 制剂设计基础 四、影响药物制剂设计的其它因素 成本、知识产权、节能环保。 通过制剂设计来建立或加强知识产权保护。

10 第三节 处方前研究 处方前研究：对候选化合物的化学、物理以及 生物学性质等进行一系列的研究。 主要目的是为后期研制稳定且具有适宜生物学 特性的剂型提供依据。需要全面获取有关化合物结 构、稳定性、固态性质、溶液性质，以及生物利用 度等各种信息。

11 第三节 处方前研究 一、化合物理化性质测定 1.解离常数pKa 2.溶解度 3.油水分配系数：通过生物膜（类脂屏障） 4.固有溶出速率 二、原料药固态性质 1.盐型：不同盐型溶解度和溶出速率差别很大， 熔点、吸湿性和多晶型现象影响大 2.多晶型：熔点、溶解度、稳定性及机械性能明显差异 3.吸湿性：生产环境、贮存、包装 4.粉体学性质：制剂工艺、产品质量

12 第三节 处方前研究 三、稳定性和配伍研究 1.化合物稳定性：有效期内稳定。影响因素 2.辅料配伍研究 固体制剂配伍研究：药物与辅料（50：50）。 液体制剂配伍研究：选择最稳定的pH值。附加剂对稳定性影响。

13 第三节 处方前研究 四、处方前生物药剂学研究 1. 药物吸收 崩解、分散、溶出才能吸收，受溶出过程及跨膜转运的限制。预测口服吸收分数。 2.生物药剂学分类系统（溶解性、膜透过性） 3.候选化合物的药代动力学研究

14 第四节 药物制剂的优化 一、制剂处方和工艺的设计和优化 评价各处方和工艺参数对产品关键质量指标的影响，从中挑选对质量影响重大的关键原料指标和关键工艺参数。 二、实验设计方法 1.析因设计法 2.星点设计法 3.正交设计法 4.均匀设计法

15 小结 药物制剂设计是药剂学研究的核心内容。 国际上推崇“质量源于设计的理念”。本章主 要介绍药物制剂设计的基本原则、内容与方法 具体剂型的设计融入各剂型中讲解。