Fleming and Penicillin

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1 Fleming and Penicillin
第八章 抗生素 antibiotics Fleming and Penicillin

2 一、抗生素的概况 1. 抗生素的定义 2. 拮抗作用与抗生素的发现 抗生素是微生物产生的在低浓度下即可抑制或杀死其他微生物的小分子化学物质。
1929年，Flemming发现青霉素(penicillin), 40年代初期投入工业生产。 1935年，德国学者Domagk报道了红色有机染料（prontosil）对链球菌感染的小鼠具有治疗的保护作用，后为法国学者Tréfoüels证明其在体内水解为氨苯磺胺，从而开始了化学合成抗生素的时代。

3 各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。
3. 抗生素的抗菌性能 各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。 一种抗生素只作用于一定的微生物,称作抗生素的选择性作用（抗菌谱）； 抗生素对人和动植物的毒性小于微生物,称作选择性毒力； 抗生素可能引起微生物的耐药性。

4 二、抗菌药物的作用机制

5 1. 干扰细菌细胞壁的合成 青霉素、头孢菌素、杆菌肽、万古霉素
β-内酰胺类抗生素与细胞膜上的肽聚糖合成酶－－青霉素结合蛋白相结合，表现为抑制转肽酶的转肽作用，阻断了肽聚糖的合成，导致细菌细胞壁的缺失。G+菌水内渗膨胀变形成，溶解死亡。

6 2. 损伤细菌细胞膜及其功能 多肽类抗生素（多粘菌素类）：具有表面活性作用，能选择性地与细胞膜上磷脂相结合；
多烯类抗生素（两性霉素B、制霉菌素）：与细胞膜上的固醇类物质结合； 吡咯类抗菌药则能抑制固醇类物质的合成。 从而使细胞膜的通透性增加，细胞体内重要成分渗漏出膜外，导致细胞死亡。

7 3. 影响细菌体内生命物质的合成 (1)抑制细菌核酸的合成 影响细菌叶酸代谢 磺胺类 ∥→ 二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶 ∥→ 二氢叶酸还原酶
磺胺类　　∥→　二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶　∥→　二氢叶酸还原酶 对氨基水杨酸竞争结合二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长和繁殖。

8 3. 影响细菌体内生命物质的合成 (1) 抑制细菌核酸的合成 抑制核酸的合成 喹诺酮类 ∥→ DNA拓扑异构酶Ⅱ
利福霉素　　∥→　依赖DNA的RNA聚合酶 放线菌素、丝裂霉素等能结合DNA，使DNA失去模板功能，从而抑制它的复制和转录。

9 3. 影响细菌体内生命物质的合成 (2) 抑制细菌蛋白质的合成 影响核糖体循环多个环节
链霉素、庆大霉素等氨基糖苷类抗生素：阻止70S蛋白质合成起始复合物的形成；阻止释放因子进入30S亚基A位致使已合成的蛋白质不能释放；使tRNA翻译mRNA密码时出现错译，产生不正常无活性的肽链。 四环素类：与30S亚基结合，阻止氨酰tRNA在30S亚基A位的结合。 氯霉素、林可霉素及大环内酯类（红霉素、螺旋霉素）：与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶和移位酶的活性，阻止肽链的形成和延长，引起细菌蛋白质合成受阻而起到抑菌作用。 抑制氨酰－tRNA的形成（吲哚霉素）

10 三、细菌耐药的生物化学机制 1. 耐药菌产生了导致抗生素失效的酶 （1）β－内酰胺酶 （2）氯霉素乙酰基转移酶（CAT）
（3）磷酸化的（磷酸转移酶）→-NH2 　　腺苷酰化（腺苷酰转移酶）→-NH2 　　N－乙酰化（乙酰基转移酶）→-OH 2. 耐药菌改变对抗生素敏感部位：如30S亚基的S12蛋白改变产生对链霉素的抗药性 3. 耐药菌降低细胞对抗生素的透过能力 (1)突变膜孔蛋白； (2)主动泵出 氨基糖苷（氨基环醇类）

11 二、抗生素的化学特性和作用机制---青霉素为例
（一）青霉素(penicillin) 1. 结构

12 2. 理化性质 白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效（粉针）。  不稳定性 （1）强酸性条件：发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，放出CO2，生成青霉醛。

13 （2） 弱酸性条件：侧链羰基O上的孤对e作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，再分解生成青霉胺和青霉醛。

14 （3） 碱性条件或酶：亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热失去CO2，生成青霉噻唑酸；
OH- 青霉酸 CO2 青霉醛 + 青霉噻唑酸 青霉胺

15 3. 作用机制 β-内酰胺类抗生素和粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构类似，能竞争性地和转肽酶酶活性中心共价结合，产生不可逆抑制，细胞壁合成受阻，细胞裂解。