第五章 单基因遗传病 Monogenic disease.

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1 第五章 单基因遗传病 Monogenic disease

2 [ 教学要求 ] 掌握：单基因遗传病的类型及相关概念；各类单基因遗传病的遗传特征及系谱分析。 熟悉: 影响单基因遗传病分析的若干问题。
熟悉: 影响单基因遗传病分析的若干问题。 了解: 常见单基因遗传病发病的分子机制。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

3 （monogenic disease, single gene disorder）
单基因遗传病 （monogenic disease, single gene disorder） 受一对等位基因（主基因）影响而发生的疾病称为单基因遗传病，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，所以，也称孟德尔遗传病。 如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(major gene) 。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

4 OMIM Statistics for June 4, 2007
Autosomal X-linked Y-linked 17654 与人类疾病相关的基因座有 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

5 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

6 第一节 单基因遗传病的遗传方式 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

7 人类单基因遗传病 一、常染色体显性遗传病 二、常染色体隐性遗传病 三、X连锁遗传病（显性和隐性） 四、Y连锁遗传病
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8 一、常染色体显性遗传病 如果控制某种性状或疾病的基因位于常染色体（1～22号染色体）上，而且基因是显性的，这种遗传方式就称为常染色体显性遗传（autosomal dominance inheritance, AD）。 发病特点：杂合子发病 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

9 （一）常见婚配形式：Aa×aa 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

10 （二）常染色体显性遗传的系谱特征 系谱中常用的符号 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

11 （二）常染色体显性遗传的系谱特征 常染色体显性遗传典型系谱 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

12 （二）常染色体显性遗传的系谱特征 ① 患者的双亲中必然有一方是患者。但由于致病基因的频率很低，故绝大多数患者的基因型为杂合子。
② 系谱中连续几代都可以看到患者。 ③ 患者的同胞、后代患同种疾病的可能性为1/2，男女患病的机会均等。 ④ 双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

13 （三）常染色体显性遗传的类型 常见常染色体显性遗传病 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室 疾病名称 家族性高胆固醇血症
遗传性出血性毛细血管扩张症 遗传性球形红细胞增多症 急性间歇性卟啉病 成骨发育不全症Ⅰ型 血管性假血友病（van Willebrand病） 短指（趾）症A1型 Marfan综合征 成年多囊肾病 Huntington舞蹈病 强直性肌营养不良 血色素沉着症 特发性肥大性主动脉瓣狭窄 遗传性巨血小板病，兼发肾炎和耳聋 Noonan综合征 神经纤维瘤Ⅰ型(Van Recklinghausen病) 结节性脑硬化(Bourneville病) 多发性家族性结肠息肉症（肠息肉Ⅰ型） 家族性痛风 珠蛋白生成障碍性贫血 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

14 1、完全显性遗传(complete dominance)
（三）常染色体显性遗传的类型 1、完全显性遗传(complete dominance) 纯合子（AA）和杂合子（Aa）患者在表型上无差别时，称为完全显性（complete dominance）。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

15 完全显性 例：并指Ⅰ型（MIM ） 病例： 患者张某，男，36岁。出生时即见其左手第3、4指并在一起，后经X线检查发现指骨愈合，右足拇趾和第2趾合并，X线照片显示趾骨愈合。全面查体和实验室检查未见其他异常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

16 完全显性 例：并指Ⅰ型（MIM ） 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

17 完全显性 例：并指Ⅰ型（MIM 185900 ） 家族史调查：
该患者的父亲也患并指；3个同胞中，姐姐也患并指，而妹妹正常；其姐的4个子女中，一男一女有并指；先证者的3个子女中，一女有并指，另2个正常。 2q34-2q36：同源框D4（HOXD4） 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

18 常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance)
2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

19 不完全显性 杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称半显性(semidominance)。
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20 不完全显性 例：家族性高胆固醇血症 杂合子(Aa)：发病率1/500；血清中胆固醇为 mg/dl，手、肘、膝、踝可有黄瘤，并有角膜弓，40-60岁可发生冠心病。 纯合子(AA)：发病率1/1,000,000（百万分之一），血清中胆固醇严重升高，约600mg/dl以上，幼年时即可出现黄瘤和角膜弓，20岁前可发生冠心病。 正常人(aa):血清胆固醇为 mg/dl。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

21 不完全显性 例：软骨发育不全（MIM100800） 案例:
患者王某，男，3岁。智力正常，但生长发育不良。查体：头大、额突出、马鞍鼻、躯体矮小、躯干相对较长、四肢短小、手指呈车轮状张开。X线检查提示：掌骨、指骨短，呈“三叉形”手。其余无异常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

22 不完全显性 例：软骨发育不全（MIM100800） 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

23 不完全显性 患者的父母、外祖父也为该病患者。患者的同胞中一个由于病情严重已于婴儿期死亡，另一个正常。 例：软骨发育不全（MIM100800）
家族史调查： 患者的父母、外祖父也为该病患者。患者的同胞中一个由于病情严重已于婴儿期死亡，另一个正常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

24 不完全显性 例：软骨发育不全（MIM100800） 致病基因：成纤维细胞生长因子受体3基因（FGF3） ，定位于4p16.3。
分子机制：FHF3基因1138位碱基由G变为C，使380位甘氨酸变为精氨酸 。 杂合子（Aa）：存活，典型软骨发育不全综合症表型。 显性纯合子（AA）：胸廓小而呼吸窘迫及脑积水致胚胎期或婴儿期死亡。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

25 常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance)
2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 3、共显性遗传(codominance) 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

26 共显性遗传 一对等位基因彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两者的作用都完全表现出来，这种遗传叫共显性遗传（codominance inheritance）。 MN 血型系统 ABO 血型系统——复等位基因 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

27 共显性遗传 例：MN血型 基因定位：4q28-q31上的M基因和N基因。 M N M N M血型 N血型 MN血型
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28 常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance)
2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 3、共显性遗传(codominance) 4、不规则显性遗传(irregular dominance) 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

29 不规则显性 在有些常染色体显性遗传中，杂合子由于某些因素的影响，其显性基因的作用没能表达出来，或者表达的程度有差异，使显性性状的传递不规则，这种现象称为不规则显性遗传（irregular dominance inheritance）。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

30 不规则显性 例1：多指（轴后Ⅰ型 A型） 案例：
患者李某，男，30岁。出生时小指外侧即多一指（额外指），额外指发育良好与第五指形成关节。全面查体和实验室检查未见其他异常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

31 不规则显性 家族史：患者（先症者）的三个子女中，一女患多指，另2个正常，此外其姑姑也为该病患者。 多指轴后ⅠA型 (MIM 174200)
Ⅱ Ⅲ Ⅳ 致病基因位：7p13 多指轴后ⅠA型 (MIM ) 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

32 不规则显性 外显率(penetrance)：是指在一个群体中杂合子（Aa）个体表现出相应病理表型人数的百分率。 完全外显
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 完全外显 (complete penetrance) 不完全外显 (incomplete penetrance) 未外显个体---顿挫型 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

33 不规则显性 例2：Marfan综合征 案例： 患者王某，女，15岁。智力正常，身材高、体瘦、四肢细长、蜘蛛脚样指，鸡胸。心脏听诊：心尖区2/6级收缩期杂音。X线显示：指骨细长；超声心动图示：主动脉内径增宽,二尖瓣前后叶脱垂。余无异常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

34 不规则显性 例2：Marfan综合征 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

35 不规则显性 例2：Marfan综合征 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

36 不规则显性 例2：Marfan综合征 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

37 不规则显性 例2：Marfan综合征 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

38 不规则显性 例2：Marfan综合征 家族史：患者（先症者）的母亲和外祖父患有不同程度的骨骼轻度损害。但先症者的舅舅患有严重的骨骼损害以及眼晶状体脱位和高度近视。。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

39 不规则显性 表现度（expressivity）：是指显性致病基因的表达程度不同，即不同杂合子（Aa）个体不同程度地表现出相应的表型。表现度的差异可能是由于遗传背景和（或）外界环境因素的影响。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

40 该病的发病在于原纤蛋白（fibrillin）异常。
原纤蛋白基因（FBN1）定位于15q21.3，该基因全长约110kb，有65个外显子，cDNA长9.3kb，突变后可导致Marfan综合征。 目前已在Marfan综合征患者中发现有60多种FBN1基因突变。 严重的典型患者中，FBN1基因的716位碱基由G变成C，导致239位密码子由CGC变成CCC，所编码的精氨酸变成脯氨酸。 轻型患者的FBN1基因第4226位碱基由G变成C，导致1409位密码子由TGC变成TCC，所编码的半胱氨酸变成丝氨酸。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

41 不规则显性 例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200） 案例：
患者刘某，男，12岁。智力正常，生长发育良好，在成长的过程中常因外力碰撞而发生骨折。X线检查显示：有三处骨折，余无异常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

42 不规则显性 例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200） 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

43 不规则显性 例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200） 家族史：患者（先症者）的母亲也常因外力碰撞而易发生骨折。其外祖母和姨母为蓝色巩膜。姨母的三个子女中儿子为蓝色巩膜同时因外力碰撞也易发生骨折，一个女儿不仅为蓝色巩膜、易骨折以外还伴发耳聋，另一女儿正常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

44 成骨发育不全综合征的缺陷是Ⅰ型胶原α链的异常。
致病基因CollAl定位于17q21.31～q22。 CollAl突变失活，使α1（Ⅰ）多肽链形成减少，结果形成组装不良的异常三螺旋结构，导致前胶原蛋白难于运至细胞外而过早降解，因而正常胶原显著缺乏。 CollAl基因3′端的一个移码突变可导致重型成骨不全症Ⅰ型； CollAl基因编码的85位甘氨酸被精氨酸取代可导致轻型成骨不全症Ⅰ型。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

45 常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance)
2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 3、共显性遗传(codominance) 4、不规则显性遗传(irregular dominance) 5、延迟显性遗传(delayed dominance) 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

46 延迟显性 杂合子（Aa）在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后，其作用才表达出来，称为延迟显性（delayed dominance）。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

47 延迟显性 例1：Huntington舞蹈症 案例：
患者，男，56岁，从30岁开始下肢出现进行性不自主的舞蹈样运动，舞蹈动作快，合并肌强直，走路不稳。随着病情加重，现出现抑郁症状。余无异常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

48 延迟显性 例1：Huntington舞蹈症 家族史：患者（先证者）的儿子、父亲、祖母、大姑以及大姑的一儿一女都同患该病，不过发病年龄和病情轻重不同。患者的儿子发病较早（20岁）且病情较重；其余患者发病较晚（40岁以后）且病情较轻。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

49 延迟显性 例1：Huntington舞蹈症 Huntington病的致病基因定位于4p16.3。
该基因5’端有（CAG）n三核苷酸重复序列。正常人重复9－34次，平均20次；患者重复37－100次，平均约46次。在杂合子中，正常基因的功能受突变基因中（CAG）n的大小和甲基化修饰的影响，使其基因产物（Huntington蛋白）发生改变而致病。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

50 延迟显性 例2：脊髓小脑性共济失调Ⅰ型（MIM164400） 案例：
患者，男，48岁。患者从24岁开始出现步态不稳、行走困难，上肢动作笨拙，语言不清、吞咽困难，摇头和舞蹈样动作。查体：眼震颤，腱反射亢进。余无异常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

51 延迟显性 例2：脊髓小脑性共济失调Ⅰ型（MIM164400）
家族史：患者（先证者）的女儿、父亲、祖父、叔叔都同患该病。此外先证者的同胞中一个正常、一个同患该病；先证者叔叔的四个子女中只有一个正常、其余三个也同患此病。不过发病年龄和病情轻重不同。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

52 延迟显性 例2：脊髓小脑性共济失调Ⅰ型（MIM164400）
该病的致病基因（SCA1）定位于6p23，致病基因的产物称为共济失调蛋白（ataxin）。 其基本缺陷在于外显子中的三核苷酸（CAG）n重复的扩展。 正常人的CAG重复25－39次，患者的CAG重复51－58次。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

53 常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance)
2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 3、共显性遗传(codominance) 4、不规则显性遗传(irregular dominance) 5、延迟显性遗传(delayed dominance) 6、从性显性(sex-influenced dominance) 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

54 从性显性 杂合子（Aa）的表达受性别的影响，在某一性别表现出相应表型，在另一性别则不表现出相应的性状，称为从性显性（sex-influenced dominance）。 病例：秃顶 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

55 二、常染色体隐性遗传病 如果一种疾病的致病基因位于1～22号常染色体上，且致病基因为隐性基因，杂合子并不表现发病，纯合子才发病，这种疾病就称为常染色体隐性（autosomal recessive, AR）遗传病。 发病特点:隐性纯合子（bb）患病。 带有致病基因的杂合子(Bb)不患病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

56 （一）常见婚配形式：Aa×Aa 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

57 （二）常染色体隐性遗传的系谱特征 常染色体隐性遗传典型系谱 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

58 （二）常染色体隐性遗传的系谱特征 ①患者同胞中1/4将会患病，男女患病的机会均等； ②患者双亲都是肯定携带者；
③看不到连续传递，常为散发的； ④近亲婚配子女发病风险增高。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

59 二、常染色体隐性遗传病 例1：苯丙酮尿症Ⅰ型（MIM261600） 案例：
患儿李某，女，10个月。出生时正常，出生后皮肤和毛发颜色逐渐变浅，就诊时头发枯黄，皮肤粗糙、干燥，虹膜黄色，尿有鼠味或霉臭味，反应迟钝、智力发育障碍。体格检查：脑小畸形，肌张力增高、腱反射亢进。脑电图检查：表现为高峰节律紊乱、灶性棘波。实验室检查：血中苯丙氨酸增高达1.2mmol/L（正常人在0.1mmol/L左右）。 家族史：家族中无类似患者，但该患儿是由姨表兄妹婚配所生。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

60 二、常染色体隐性遗传病 例1：苯丙酮尿症Ⅰ型（MIM261600）
病因：苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase, PAH）缺乏 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

61 二、常染色体隐性遗传病 例2：先天聋哑Ⅰ型（MIM220700） 先天性聋哑可以分为6种亚型： 1亚型：内耳完全未发育.
2亚型：耳蜗只形成一个弓形管，前庭管发育不 良。 3亚型：骨迷路发育良好而膜迷路发育不良。 4亚型：最常见，前庭富有良好且有功能，耳蜗 和球囊发育异常。 5亚型：中耳由于甲状腺缺陷而发育异常。 6亚型：小耳和外耳道闭锁。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

62 常见常染色体隐性遗传病 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室 疾病种类 镰形红细胞贫血 同型胱氨酸尿症 β珠蛋白生成障碍性贫血
丙酮酸激酶缺乏症 苯丙酮尿症 家族性非溶血性黄疸（Gibert综合征） 尿黑酸尿症 囊性纤维变性 白化病 黏多糖贮积症Ⅰ型（Hurler综合征） 半乳糖血症 纤维蛋白原（第Ⅰ因子）缺乏症 遗传性肺气肿 遗传性共济失调（Friedreich） 先天性肾上腺皮质增生症 Fanconi全血细胞减少 Bardet-Biedl综合征 婴儿黑朦性痴呆（Tay-Sachs病） 共济失调-毛细血管扩张（Louis-Bar综合征） 糖原贮积症Ⅰ型 Gaucher病 血色素沉着症 肝豆状核变性（Wilson） 血浆凝血活酶前体（第Ⅺ因子）缺乏症 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

63 三、X连锁遗传 一些致病基因位于X染色体上，它在上下代之间随着X染色体传递，称为X连锁遗传（X-linked inheritance，XL）。 交叉遗传(criss-cross inheritance)：在XL中，男性的致病基因来源于自己的母亲，将来只能传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。 男性为半合子（hemizygote）。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

64 （一）X连锁隐性遗传病 如果一种疾病的致病基因位于X染色体上，女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传病。 发病特点：女性隐性纯合子发病，杂合子为携带者。男性只需一个隐性致病基因就可发病。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

65 X连锁隐性遗传病的常见婚配方式 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

66 X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

67 X连锁隐性遗传病的系谱特征 ①系谱中男性患者远多于女性患者，在一些致病基因频率低的疾病中，往往只有男性患者。
②双亲无病时，儿子有1/2风险患病，女儿则无患病风险，这表明致病基因是从母亲传来。 ③由于交叉遗传，患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥各有1/2患病的风险，同时患者的外祖父也可能是患者。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

68 X连锁隐性遗传病 例1：假肥大性肌营养不良Duchenne (DMD) MIM 310200 案例：
患儿张某，男，6岁。出生时无明显异常，从5岁开始出现双侧下肢无力，走路时呈鸭形步态，上楼梯困难，病情进行性加重，现患儿从卧位起来时需先转身俯卧，然后双手支撑腿、膝等部位才能慢慢站起。查体：腓肠肌假性肥大。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

69 X连锁隐性遗传病 例1：假肥大性肌营养不良Duchenne (DMD) MIM 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

70 X连锁隐性遗传病 Gower征 例1：假肥大性肌营养不良Duchenne (DMD) MIM 310200
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71 X连锁隐性遗传病 例1：假肥大性肌营养不良Duchenne (DMD) MIM 310200
家族史：患儿（先证者）的同胞中，哥哥同患此病，并于11岁时下肢瘫痪，伴有轻度智力低下，另三个同胞正常。此外先证者的一个舅舅、一个姨表兄弟也同患该病，并都已下肢瘫痪卧病在床。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

72 X连锁隐性遗传病 例1：假肥大性肌营养不良Duchenne (DMD) MIM 310200
DMD致病基因定位于Xp21.2-p21.3，是人类基因中已知最大的基因，长约2300kb，约占X染色体的2%，有75个外显子，cDNA长约14kb。其产物为抗肌萎缩蛋白（dystrophin），可与细胞膜上的钙离子通道蛋白、ATP酶相结合而形成钙离子通道而调节细胞内钙离子浓度。 DMD的突变多为1或几个外显子的缺失，导致移码或读码终止，不能合成正常的抗肌萎缩蛋白。由于抗肌萎缩蛋白缺陷，使肌细胞膜钙离子通道活性增高，细胞内钙离子浓度升高，加速肌细胞中蛋白质的降解，从而导致发病。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

73 常见X连锁隐性遗传病 疾病名称 红绿色盲 睾丸女性化综合征 鱼鳞病 先天性高尿酸血症（Lesch-Nyhan综合征） 眼白化病
黏多糖贮积症Ⅱ型 (Hunter综合征) 无丙种球蛋白血症（Bruton型） 糖鞘脂贮积症(Fabry病) G6PD缺乏症 肌营养不良症（Duchenne型） 血友病A(AHG缺乏症) 肌营养不良症（Becker型） 血友病B(PTC缺乏症) 肾性尿崩症 慢性肉芽肿病 无汗性外胚层发育不良症 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

74 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

75 （二）X连锁显性遗传病 一种疾病的致病基因位于X染色体上，如果带有致病基因的杂合子个体发病，称为X连锁显性（X-linked dominant，XD）遗传病。 发病特点：女性杂合子发病；男性X染色体上显性致病基因发病。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

76 X连锁显性遗传病的常见婚配方式 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

77 X连锁显性遗传病的典型系谱 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

78 X连锁显性遗传病的系谱特征 ①系谱中女性患者多于男性患者； ②患者的双亲之一为患者；
③男性患者的女儿都将发病，儿子则都正常，呈现交叉遗传；女性患者的子女各有1/2发病； ④系谱中通常连续几代都可以看到患者。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

79 （二）X连锁显性遗传病 例1：遗传性肾炎(hereditary nephritis)(MIM301050) 案例:
患者（先证者）王某，女，21岁。患者既往有间歇性肉眼血尿史，感冒后或劳累后出现，几天后自行缓解。本次在剧烈运动后病情复发，不见好转，反而出现面部水肿、全身乏力。尿液显微镜检查：血尿、蛋白尿（＋）、红细胞管型。血清尿素氮、肌酐检查：血清尿素氮正常，肌酐轻度增高。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

80 （二）X连锁显性遗传病 例1：遗传性肾炎(hereditary nephritis)(MIM301050)
家族史：患者（先证者）的母亲、外祖父同患该病，且外祖父已因肾功能衰竭而死亡。此外先证者的姨母都是本病患者，而舅舅正常；两姨母的四个子女中有三个患病，其中一个已因肾功能衰竭死亡。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

81 （二）X连锁显性遗传病 例1：遗传性肾炎(hereditary nephritis)(MIM301050)
本病病因是Ⅳ型胶原异常导致肾小球基底膜结构缺陷。 Ⅳ型胶原由α1、α2、α3、α4、α5等肽链构成，本病α5肽链异常。 致病基因（COL4α5）已定位于Xq22，长约110kb，有19个外显子，编码1685个氨基酸，其中前26个氨基酸为信号肽。突变多为缺失，例如外显子5～10的缺失，即可导致193个氨基酸的缺失而导致发病。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

82 （二）X连锁显性遗传病 例2：抗维生素D佝偻病（Vitamin D resistant rickets） （MIM307800） 病例：
患者（先证者），女，12岁。生长发育障碍，身材矮小，颅骨变形，萌牙迟。髋内翻，下肢进行性弯曲，步态摇摆。实验室检查：低磷酸盐血，碱性磷酸酶活性升高。曾服用一般剂量维生素D，但不能纠正生长发育异常。不表现肌病，无低Ca2+和抽搐。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

83 （二）X连锁显性遗传病 例2：抗维生素D佝偻病（Vitamin D resistant rickets） （MIM307800）
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84 （二）X连锁显性遗传病 例2：抗维生素D佝偻病（Vitamin D resistant rickets） （MIM307800）
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85 （二）X连锁显性遗传病 例2：抗维生素D佝偻病（Vitamin D resistant rickets） （MIM307800）
家族史：患者的母亲、外祖母也为同病患者；先证者的同胞中有一个同患此病，另两个发育正常；此外先证者的一姨母和舅舅也是本病患者，且舅舅的两个女儿也是患者，儿子正常。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

86 疾病名称 抗维生素D性佝偻病 高氨血症Ⅰ型 Albright遗传性骨营养不良 局部皮肤发育不全症 口面指综合征Ⅰ型 色素失调症
常见X连锁显性遗传病 疾病名称 抗维生素D性佝偻病 高氨血症Ⅰ型 Albright遗传性骨营养不良 局部皮肤发育不全症 口面指综合征Ⅰ型 色素失调症 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

87 四、Y连锁遗传病 决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传(Y-linked inheritance) 。 由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandric inheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

88 四、Y连锁遗传病 例１：睾丸决定因子（testis—determining factor, TDF）（MIM ）　 TDF基因已定位于Yp11.3，长约35kb，已被克隆，只有一个外显子，编码一种DNA结合蛋白。TDF决定未分化性腺发育成睾丸。 如果TDF基因发生点突变或缺失，表达的产物即丧失这种功能。例如，第113密码子的第1个碱基由G变成A，就可导致46，XY型性腺发育不全。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

89 四、Y连锁遗传病 AZF定位于Yq11.23，它控制精子发生，如有200kb的缺失，则导致无精子或严重精子减少。
例2：无精子因子(azoospermia factor,AZF) (MIM ) AZF定位于Yq11.23，它控制精子发生，如有200kb的缺失，则导致无精子或严重精子减少。 推测AZF编码的蛋白为RNA识别元件，对mRNA加工或翻译的调控起作用。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

90 四、Y连锁遗传病 例3：外耳道多毛症（hairy ears）(MIM ) 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

91 四、Y连锁遗传病 例3：外耳道多毛症（hairy ears）(MIM ) 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

92 小 结 重点掌握： 1、单基因病的遗传方式。 2、各种单基因病遗传方式的特征。 了解: 各单基因疾病的临床表现、发病分子机制。
小 结 重点掌握： 1、单基因病的遗传方式。 2、各种单基因病遗传方式的特征。 了解: 各单基因疾病的临床表现、发病分子机制。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

93 【复习思考题及作业 】 1、不规则显性遗传、不完全显性、延迟显性遗传、 共显性、从性显性遗传 2、外显率和表现度
3、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁 显性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传定义及其系 谱特点。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

94 第二节 影响单基因遗传病分析的若干问题 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

95 影响单基因遗传效应的因素 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

96 影响单基因遗传效应的因素 视网膜色素变性遗传方式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传等。
进行性肌营养不良症，其临床症状相似，但其遗传方式不尽相同：Duchenne（DMD）型和Becker（BMD）型为X连锁隐性遗传；肢带型、面肩肱型和远端型为常染色体显性遗传。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

97 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印记 四、遗传早现 五、限性遗传 六、X染色体失活 七、表现型模拟
泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

98 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 遗传异质性（genetic heterogeneity） ：是指由同一或不同基因座的不同突变所致的非常类似的表型，又被称为多因一效。 表型相似而基因型不同的现象。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

99 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 1．等位异质性 是指同一基因座的不同突变所致的异质性。 例：β地中海贫血 ：存在复合杂合子
泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

100 等位异质性 11p15.5 ε  δ β 5’ 3’ β地中海贫血点突变 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室 转录下降 RNA裂解缺陷
ε  δ β 5’ ’ 转录下降 RNA裂解缺陷 无义突变 加帽位点改变 RNA剪接异常 不稳定珠蛋白 移码突变 小片段缺失 β地中海贫血点突变 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

101 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 1．等位异质性 是指同一基因座的不同突变所致的异质性。 例：β地中海贫血 ：存在复合杂合子
2．非等位异质性（位点异质性） 是指由不同基因座的不同突变所致的异质性。 例：先天性聋哑 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

102 非等位异质性（位点异质性） 例：先天性聋哑
非等位异质性（位点异质性） 例：先天性聋哑 先天性聋哑：约75％的遗传方式为AR，但也有XR和AD，还可能是多基因遗传或环境因素所致。 在AR的病例中，又分Ⅰ型、Ⅱ型和半致死型等。Ⅰ型中又有6个亚型，其病损部位和临床表现均有所不同，估计有35个不同位点的致病基因。在这35个基因座位上，任一基因处于纯合状态，均可导致先天性聋哑。Ⅱ型有6个基因座，每个基因座纯合均可导致先天性耳聋。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

103 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性
基因多效性(pleiotropy, pleiotropism) ：是指一个基因可以决定或影响多个性状，产生多种表型效应。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

104 基因多效性 例：正常血红蛋白β链的第6位氨基酸 GAA或GAG→GUA或GUG 谷氨酸 缬氨酸 HbA HbS （导致镰形细胞性贫血）
谷氨酸 缬氨酸 HbA HbS （导致镰形细胞性贫血） HbS的凝胶化使血液的粘滞度增加，导致血栓形成和梗塞。根据血栓形成部位，出现各种症状，如心力衰竭、血尿、肾功能衰竭、脑血管意外、四肢疼痛及腿部溃疡、腹部疼痛、脾梗塞等。 还原型HbS溶解度低，在氧分压低时，HbS形成管状凝胶结构，导致红细胞镰变，变形性降低导致溶血，引起贫血、虚弱、倦怠等。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

105 影响单基因遗传效应的因素 Huntington舞蹈症 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

106 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹
基因组印记（genomic imprinting）又称遗传印记（genetic imprinting）或亲代印记（parental imprinting）：是指一个个体的一对同源染色体（或相应的一对等位基因），因分别来自父方或母方而表现出功能上的差异，因此形成不同的表型。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

107 影响单基因遗传效应的因素 Huntington舞蹈症 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

108 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现
遗传早现（genetic anticipation）是指一些遗传病在世代传递过程中有发病年龄提前和疾病症状逐代加重的现象。 早现现象一般来自于不稳定、可扩展的三核苷酸重复序列。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

109 影响单基因遗传效应的因素 Huntington舞蹈症 相关基因5′端（CAG）n重复次数异常增多所致。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

110 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 五、限性遗传
限性遗传(sex-limited inheritance)：是指位于常染色体上的某些基因的表达受性别的限制，只能在某一性别的个体中产生表型效应，但是这些基因不论在男性或女性中均可正常传递给后代。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

111 影响单基因遗传效应的因素 限性遗传疾病举例： 限性遗传注意与从性显性遗传相区别 1、男性性早熟：遗传方式为AD，但仅限于男性发病。
2、子宫阴道积水：遗传方式为常染色体隐性遗传病，但该病患者只见于女性。 限性遗传注意与从性显性遗传相区别 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

112 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 五、限性遗传 六、X染色体失活
泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

113 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 五、限性遗传 六、X染色体失活 七、表现型模拟
由环境因素的作用使个体的表现型恰好与某一特定基因的作用所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表现型称为表现型模拟或拟表型（phenocopy）。 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

114 小 结 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 五、限性遗传 六、X染色体失活
小 结 影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 五、限性遗传 六、X染色体失活 七、表现型模拟 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

115 【复习思考题及作业】 1、基因多效性、遗传异质性、基因组印记、限性遗 传、遗传早现、表现型模拟 2、影响单基因遗传病分析的因素有哪些？
泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

116 [下次课预习要点] 第六章 线粒体遗传病 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

117 课堂案例分析训练 1、在一个产院，有A、B两位妇女同时生孩子，各生下了一个女儿，产程中有一次停电事故，产后A妇女看到自己的孩子不像自己，而B妇女抱的孩子更像自己，因而怀疑停电时把孩子弄错了。经与院方交涉，院方否认弄错。A妇女不满，上诉法院。经法医鉴定，A夫妇的血型分别为AB型和O型，孩子为B型；B夫妇的血型都是B型，孩子为O型。试问，他们的孩子是否弄错？为什么？ 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

118 课堂案例分析训练 2、一对夫妇听力正常，生出了一个先天聋哑的女儿。如果再次生育，还会生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？又，这个先天聋哑的女儿长大后，与另一先天聋哑男性结婚，生出一个并不聋哑的孩子，这是为什么？如果这个女儿再次生育，还能生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？ 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

119 课堂案例分析训练 3、我国人群中苯丙酮尿症的发生率为1/16500，携带者频率约1/65。一个人的外甥患苯丙酮尿症，他如果与他的姨表妹结婚，所生子女中患苯丙酮尿症的风险如何？如果他进行随机婚配，子女中患苯丙酮尿症的风险又如何？ 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

120 课堂案例分析训练 4、强直性肌营养不良是一种常染色体显性遗传病，致病基因定位于19p31，基因的3，端的非编码区有CTG三核苷酸重复，正常人重复5—30次，患者重复50—2000次。致病基因来自母亲者，CTG重复量大，且发病早、病情严重；致病基因来自父亲者，CTG重复量小且发病晚。从这些事实你能联想到哪些问题？ 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

121 谢 谢 泸州医学院医学生物学与遗传学教研室