药 物 化 学 Medicinal Chemistry

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1 药 物 化 学 Medicinal Chemistry
孟 歌 Tel: (o) Mobile： (c) Office: Pharmaceutical building 317

2 Antiallergics versus Antiulcers 抗过敏药 抗溃疡药
Review and contrast: Antiallergics versus Antiulcers 抗过敏药 抗溃疡药 经典的 无中枢作用的 H1受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物

3 Chapter 9 Antiulcer Drugs
第九章 抗溃疡药 Chapter 9 Antiulcer Drugs Teacher：Dr. Meng Ge Site: Pharmaceutical teaching building 16 Date: 2013，11, 13 Autumn semester

4 Main contents 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药 结构类型 代表药物 西咪替丁 盐酸雷尼替丁 质子泵抑制剂 奥美拉唑

5 常见和多发的消化性溃疡 消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。消化性胃溃疡多发生在为幽门及十二指肠，曾有人估计在一般人口中，约有5-10% 在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。

6 常见和多发的消化性溃疡 溃疡的形成的病因何在？ 1. 与胃酸、胃蛋白酶对胃黏膜的自身消化有关。
1. 与胃酸、胃蛋白酶对胃黏膜的自身消化有关。 2. 与体内的组胺，乙酰胆碱，胃泌素，前列腺素及其相关受体和胃壁细胞／-ATP酶（质子泵）均有密切关系。 3. 消化性胃溃疡的细菌学说。

7 胃壁细胞分泌胃酸机制

8 马歇尔与沃伦获得2005 Nobel 生理学或医学奖
消化性胃溃疡的细菌学说 根除幽门螺杆菌可明显降低溃疡病复发率，是幽门螺杆菌在消化性溃疡中起重要致病作用的有力证据。 马歇尔与沃伦获得2005 Nobel 生理学或医学奖 背景故事： 1979年，42岁的澳大利亚皇家帕斯医院病理学家沃伦（Warren）用普通光学显微镜在一例胃炎患者的胃活检标本中观察到，在胃粘膜表层有呈弯曲状的细菌。沃伦感到奇怪，因为一般认为在胃酸的环境中，细菌是无法生存的。然后他用放大1000倍的油镜更仔细地观察，并肯定了这种细菌确实存在；至此，沃伦仍不放心，进一步用银染的方法对切片进行染色，从而更清晰地观察到了细菌的形态和数目。在此后的两年中，沃伦在许多慢性胃炎患者的病理标本中，都观察到这种细菌，并发现，在所有的标本中，与细菌相邻的胃粘膜都明显受损。因此，他认为，这种慢性胃炎患者胃中存在的细菌（当时他们称之为弯曲菌，curved bacilli）一定与胃炎的发生有关。这样，一个反复观察到的现象逻辑地导致一个关于胃炎发生的新假说的诞生。 　　但是沃伦知道，要进一步证实这一设想，必须要有临床医生的参与。他试图说服医院消化科的医生们注意他的观点，但是几乎没有人对他的这种观点真正感兴趣，更没有人愿意与他合作对此进行深入的研究，但在帕斯医院的医生们都知道了沃伦的这种“奇思怪想”。1981年，一个30岁的实习医生马歇尔（Marshall）来到帕斯医院进行内科学实习，他先被安排在消化内科进行6个月的训练。消化科主任沃特斯（Waters）便建议马歇尔与沃伦合作，研究一下细菌与胃炎的关系。马歇尔当时一定没有想到，巨大的幸运会以如此漫不经意的方式降临到他头上：他职业生涯的第一步就走在通向诺贝尔奖的道路上。马歇尔的介入，使沃伦可以不断地获得研究所需的临床标本，研究工作迅速推进。到1982年，沃伦在马歇尔的协助下，已经积累了135个胃炎的活检标本，并证明，所有的标本中都检出了弯曲菌。沃伦认为他关于“胃炎细菌学假说”已有了更有力的证据，因此将结果整理成文，并于1983年在著名的“柳叶刀”（Lancet）上发表。论文题目是“慢性胃炎胃上皮的一种未知弯曲菌”（unidentified curved bacilli），该文作者仅有二人，沃伦排在第一，马歇尔为第二。这篇文章肯定了细菌能在胃的强酸环境中生长，并清楚地提示了它与胃炎的发病有很强的相关性。这个初步的结论具有明显的观念上的“革命性”。 　　马歇尔肯定被这个初步发现所激动，后来的事实证明，他决不是一个只等待机遇降临的平庸科学家。作为一个临床医生，他知道胃炎与消化性溃疡是密切相关的，既然胃炎与细菌感染有关，那么逻辑的推理就是问，细菌感染与消化性溃疡的关系如何？他当然知道，消化性溃疡（包括胃溃疡和十二指肠溃疡，据说当时有10%的人患有消化性溃疡）是在临床上远比胃炎重要得多的一类疾病。于是1982年4月他开始了一项新的研究课题，进一步将细菌与胃炎的关系扩展到消化性溃疡。这项研究已经开始由马歇尔主导。几个月后，结果就出来了：在100例各种消化道疾病的患者中，100%的胃炎患者，77%的胃溃疡患者，和100%的十二指肠溃疡患者的组织标本中都找到这种弯曲菌。这强烈地暗示，细菌确有可能是引起消化道溃疡的原因。马歇尔立即将此项研究结果整理成文，并于1984年在“柳叶刀”杂志上发表。这篇题为“胃炎和消化道溃疡患者胃中的未知弯曲菌”的第一作者已是马歇尔，沃伦退居第二。这篇重要的科学文献，导致了“消化性溃疡的细菌学说”的这一新的科学假说的提出。 　　但马歇尔深知，只凭这些临床观察的经验证据是远不足以确立这个假说的。从18世纪末起，科赫法则（Koch's postulates）一直是医学界公认的证明微生物与疾病关系的铁则，即：1，在同样的特殊疾病中能发现同一病原菌；2，能从特殊疾病中分离出纯培养的病原菌；3，这种纯培养的病原菌接种易感动物可以引起相同的疾病；4，能从实验动物中从新获得病原菌。马歇尔和沃伦的工作，只满足了科赫法则的第一条，接下来的工作就是需要获得胃内细菌的纯培养。由于在消化性溃疡患者体内的细菌在形态上与弯曲杆菌相似，于是马歇尔开始用培养弯曲杆菌的方法来分离胃中的细菌。这种在20世纪70年代建立起来的培养弯曲杆菌的方法，一般在培养48小时后，就可以在培养基上看到生长的细菌，但他们起初用这种方法进行的30多次培养都失败了。1982年4月，由于有4天复活节的假日，待分离的细菌在培养基中生长了5天，结果发现细菌生长了。胃内细菌纯培养的获得，是整个研究极其关键的一步。它不但确实无疑地肯定了胃酸环境下确有细菌生长（由于是从胃幽门部获取的标本，因此开始称之为“幽门弯曲杆菌”），而且为下一步可控性研究，如对抗菌素的敏感性，它的致病性和机理等，奠定了基础。 　　马歇尔在获得细菌的纯培养后，立即将细菌送交帕斯医院的电镜专家阿姆斯特朗（Armstrong），电镜照片发现了这种细菌极其重要的形态学特征，它是一种在菌体上有4 5根鞭毛的杆菌，因而将它与当时已知的空肠弯曲杆菌区分开来；1989年，戈德温（Goodwin）进一步经过RNA分析及其他特征的研究证明，这种细菌是一种不同于弯曲杆菌的新型菌属，命名为“幽门螺杆菌”（Helicobacterpolori）简称HP。药物敏感试验表明，HP对大多数抗生素都敏感，这就为下一步临床治疗研究，以及以后胃、十二指肠溃疡的临床抗菌治疗提供了极大的便利。 　　与此同时，马歇尔开始求证科赫法则的第三条，即使这种细菌可以在动物身上复制出消化性溃疡来。他们用猪进行反复感染，都不成功。情急之下马歇尔决定“以身试法”，直接用自己身体作感染试验。在胃镜检查确证自己的胃没有病的情况下，马歇尔持续吞服三天纯培养的细菌，之后开始出现恶心、呕吐、胃部疼痛等症状，一周后，胃镜检查证明了他得了胃炎，并从活检标本中检出了细菌。第14天后，马歇尔口服抗生素，症状在24小时内消失。1985年，马歇尔的这项行动在“澳洲医学杂志”上，以“用幽门弯曲菌满足科赫法则的尝试”（Attempt to fulfill Koch's postulates for pyloric campylobacter）为题发表后，立即引起轰动，媒体纷纷予以报道，扩大了马歇尔整个研究工作的知名度。应当讲，马歇尔的这个自身人体试验相当完美地证明了胃炎与HP之间的关系，但消化性溃疡与HP的关系仍未得到证实。事实上，后来用无菌猪也证明了HP可以引发胃炎，但不能引起胃溃疡。因此HP与消化性溃疡之间的因果关系因不能满足科赫法则的第三、四条标准，而始终得不到承认。 　　无奈之下，马歇尔决定绕过科赫法则，开创一种新的“治疗试验”，来进行反证。其逻辑推理是：如果消化性溃疡是由HP引起的，那么消除HP，消化性溃疡就应当可以治愈。后来的事实证明，这一研究策略上的改变，对消化性溃疡的细菌学说的最终接受是非常关键的。1985―1986年间，马歇尔对100名患有十二指肠溃疡，同时又感染了HP的病人进行双盲抗菌素治疗试验。治疗进行8周，在治疗后第10周时检查证实，经抗菌治疗，体内HP消失的十二指肠溃疡患者92%被治愈，治疗后，体内HP没有完全根除的患者，十二指肠溃疡的治愈率只有61%。治疗后一年，后者的复发率达84%，而前者只有21%。上述研究结果使马歇尔1988年就自信地说“我们的结果提示，幽门弯曲菌是目前为止描述过的十二指肠溃疡最重要的致病因子”。在这之后，其他一些临床研究小组也相继发表了与马歇尔相同的研究结果，其中格雷汉姆（Graham）于 年间用雷尼替丁（一种抗酸药物），加铋剂和抗菌药物（四环素和甲硝唑）治疗HP阳性的胃及十二指肠溃疡患者，治愈率达100%，随访两年无一人复发。1994年，霍斯金（Hosking）等报告，单独用抗菌药物就能有效治愈消化道溃疡。在 年的10年间，世界上至少5 6个重要的临床研究小组在对抗菌治疗消化性溃疡进行深入的研究，除上述的二个研究小组外，还有柯夫兰（Coghlan，1987）、劳斯（Rawws 1990）、波尔（Boer，1994），他们的研究也都获得了与马歇尔相同的结果。 　　这样，到20世纪90年代初，已有充分的资料证明，HP确与消化性溃疡之间有明确的因果关系，现在需要的是科学共同体对这些结果的认可和接受。尽管新假说（理论）的接受是科学发展的重要方式，但在大多数科学领域，并没有一个程序化的认同新科学理论的机制，但在医学中却不同。由于某种关于疾病的新理论不但会改变对疾病的认识，并有可能产生新的，更有效的治疗方法，因此当有利于新理论的证据积累到一定程度之后，媒体的宣传和公众的压力就会对新理论的认同产生紧迫感。从1977年始，美国国家卫生研究院（NIH）启动了一个“认同发展会议”（National Institute of Health Consensus Development Conferences），不定时地对有争议的重大医学问题进行讨论，形成认同。1994年2月，NIH在华盛顿召开了对消化性溃疡中幽门螺杆菌作用的认同发展会议，会议主席是美国密歇根大学内科学系主任亚玛达（Yamada），另有15名成员，包括拥护消化性溃疡细菌学说，以及反对这个学说的学者，也有与此理论无利害关系的学者。1994年2月9日，会议产生了一份认同文件指出，“根除幽门螺杆菌可以明显降低溃疡病的复发率，这是幽门螺杆菌在消化性溃疡中起重要致病作用的最有力的证据。”文件建议，对患有HP感染的消化性溃疡患者进行抗菌治疗。这份声名文件随后发表在具有众多读者和广泛影响的《美国医学会杂志》（JAMA）上，对消化性溃疡的细菌学说的社会认同起到了非常重要的作用。由于参加认同会议的都是具有广泛代表性的“科学共同体”的重要成员，因此基本上可以认为，这个认同会议文件就是消化性溃疡细菌学说被接受的标志。虽然还有一些学者对研究没有完全满足科赫法则表示了不同意见，但它已经不是科学共同体的主流了，此时医生们讨论的话题已不再是HP与溃疡的关系，而是如何确定更有效的抗菌治疗方案了。1995年，马歇尔获得拉斯克（lasker）奖，授奖的理由是：“表彰他在幽门螺杆菌导致消化性溃疡的这一有创见的发现。”拉斯克奖是美国最高科学奖，许多获这个奖的科学家后来都获得了诺贝尔奖。马歇尔在获此奖后10年，于2005年与沃伦一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。

9 发病原因的逐渐阐明 在20世纪70年代前，对消化性溃疡仅能使用具有弱碱性的抗酸剂作对症治疗。这一疗法未能解决胃酸分泌过多的病因，导致大量的手术切除溃疡病例。 直到H2受体拮抗剂，以及随后质子泵抑制剂类药物的问世，使用药物治疗才能有效地减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度上治愈消化道溃疡，完全改变了溃疡病的治疗学。这是药物学，也是消化道疾病治疗学中的一件里程碑式的事件。 这些新型治疗药物的发现，源于对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌的生理和病理过程的研究和探索。

10 抗溃疡药物分类 根治方法：三联疗法

11 抗酸类药物：治标不治本 对症治疗碱性药物疗法 未能解决胃酸分泌过多病因， 导致大量的手术切除溃疡的病例。

12 Section I H2 Receptor Antagonists
Background 1950s，已知组胺可刺激胃酸分泌，但H1受体拮抗剂不能减少胃酸分泌。 1960s，英国药理学家James Black提出假说，认为：胃部组胺受体是不同亚型，后定名为组胺H2受体，这个受体亚型的拮抗剂应能抑制胃酸分泌，可用于胃溃疡治疗。

13 大胆假说，小心求证 Black、药物化学家C．Robin Ganellin和Graham Durant等的研究小组，从1964年开始了寻找H2受体拮抗剂的研究。目标是得到治疗胃溃疡的药物。 James Black

14 假设的H2受体拮抗剂

15 从组胺的结构入手，进行化合物的结构修饰，设计合成研究工作。
组胺的结构改造 研究方法： 从组胺的结构入手，进行化合物的结构修饰，设计合成研究工作。

16 咪唑类衍生物的研究历程 具有明显阻断作用，但有部分激动作用 阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用
不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱

17 拮抗作用是胍基组胺的100倍，几乎无激动作用，但口服无效
活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏：S 首个成功上市 Burimamide Metiamide Cimetidine 经过一个长期曲折的过程，得到药物西咪替丁

18 西咪替丁的发现历程

19 Target Directed Drug Design Versus Random Screening Drug Finding
合理药物设计的里程碑 西咪替丁的发现开创了合理药物设计(Rational Drug Design) 的先河。 Target Directed Drug Design Versus Random Screening Drug Finding

20 RDD assures successful drug discovery with minimum time and cost.
Rational Drug Design RDD assures successful drug discovery with minimum time and cost.

21 西咪替丁的发现和演变

22 一、咪唑类 (Imidazole Derivatives)
Cimetidine is the first H2 receptor antagonist approved for clinical use，which is discovered by the method of Rational Drug Design. The discovery process is summarized in the following. 以组胺为先导化合物，保留其咪唑环，由于发现在咪唑环5位引入推电子基团可增强其对H2受体拮抗作用，因此在5位引入甲基，改变4位上的侧链，将侧链延长并在侧链末端引入胍基或硫脲基，将侧链中第二个亚甲基换成硫原子，由于发现分子中有硫脲基时可引起肾损伤及粒细胞缺乏症，以氰胍基取代硫脲基，得到西咪替丁。

23  西咪替丁(Cimetidine) 化学名：N-氰基-N’-甲基-N’’-[2-[(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]硫基]乙基胍，又名甲氰咪胍。 咪唑 + 含硫的四原子链 + 末端取代胍基 用途：西咪替丁为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。

24 西咪替丁的性质 1．西咪替丁微溶于水。分子结构中具有碱性咪唑环，呈弱碱性反应，与盐酸成盐后易溶于水。
 西咪替丁的性质 1．西咪替丁微溶于水。分子结构中具有碱性咪唑环，呈弱碱性反应，与盐酸成盐后易溶于水。 2．西咪替丁性质稳定，在室温、干燥密闭状态下，5年内未见分解。 3．西咪替丁与铜离子生成蓝灰色沉淀，再加过量的氨试液，沉淀溶解。

25 西咪替丁的性质 4．西咪替丁分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使乙酸铅试纸显黑色(生成黑色硫化铅)。
 西咪替丁的性质 4．西咪替丁分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使乙酸铅试纸显黑色(生成黑色硫化铅)。 5.  西咪替丁分子结构具有多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。

26  西咪替丁的性质 西咪替丁在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，加热则进一步水解成胍。     胍 氨甲酰胍 水解产物均没有活性！

27  西咪替丁的代谢产物 硫氧化成亚砜， 咪唑环上甲基被氧化羟甲基

28 （二） 呋喃类(Furan Derivatives)
将西咪替丁的甲基咪唑环换成二甲氨基甲基呋喃环；氰基亚氨基换成硝基次甲基，称为雷尼替丁，抑制胃酸分泌的作用强于西咪替丁，副作用也低。

29 盐酸雷尼替丁 （Ranitidine Hydrochloride）
化学名：N’-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-亚乙基二胺盐酸盐； 用途：为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。具有高效、速效、长效及副作用小等特点。

30 性质 1．盐酸雷尼替丁为类白色或浅黄色结晶性粉末，有异臭，极易潮解，吸潮后颜色编深。但是在室温干燥条件下稳定。
2．盐酸雷尼替丁分子结构中有硫原子，当用小火缓缓加热时产生硫化氢气体，可使湿润的硫化氢试纸变黑。

31 Synthesis of Ranitidine

32 中间体：（1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚的合成

33 Types of H2 receptor antagonist
Review Types of H2 receptor antagonist

34 （三）噻唑类(Thiazole Derivatives)
用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物： 法莫替丁（Famotidine）； 同类药物尼扎替丁(Nizatidine) 亲脂性强，生物利用度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。

35 TD：Famotidine Hydrochloride
3-(((2-((diaminomethylene)amino)thiazol-4-yl)methyl)thio)-N'-sulfamoylpropanimidamide hydrochloride

36 Usages 法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。
对H1受体，M受体，N受体，5-HT受体,α,β受体均无作用，对细胞色素氧化酶P450也无作用。 对H2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。

37 法莫替丁的合成 脒基硫脲

38 （四）哌啶甲苯类(Piperidyl Toluene Derivatives)
哌啶甲苯类为新型H2受体拮抗剂，如罗沙替丁(Roxatidine)具有强效、长效特点。

39 H2-Receptor Antagonist
哌啶甲苯类衍生物： H2-Receptor Antagonist

40 吡啶类H2受体拮抗剂 依可替丁

41 （五）H2受体拮抗剂的构效关系 SAR of H2 Receptor Antagonist
芳杂环部分 + 4 原子链 + 平面的极性基团

42 SAR of H2-Receptor Antagonist
① 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环； ② 平面、极性的基团；例如西咪替丁的对应基团为氰基胍，雷尼替定为硝基脲，法莫替定则为氨基磺酰脒基，此外还有嘧啶酮，噻二唑等。这些基团都是平面的，在生理PH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键。 ③ 上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关。

43 Section II Proton Pump Inhibitors 质子泵抑制剂
Proton Pump : H+／K+-ATP Enzyme。 该酶分布在胃壁细胞中，催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。 质子泵抑制剂直接抑制H+／K+ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。

44 Section II Proton Pump Inhibitors 质子泵抑制剂
Proton Pump: H+／K+-ATP Enzyme。 该酶分布在胃壁细胞中，催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。 质子泵抑制剂直接抑制H+／K+ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。

45 Proton Pump and its inhibitors

46 Typical Drugs 奥美拉唑(Omeprazole)和兰索拉唑(Lansoprazole)都有苯并咪唑的结构，故称为苯并咪唑类质子泵抑制剂，这类药物是非竟争性酶抑制剂，它们与H＋／K ＋ －ATP酶发生共价结合，但是这种结合是可逆的。 兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强2~10倍。

47 奥美拉唑（Omeprazole） 化学名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole     洛赛克

48 奥美拉唑的化学结构特征 苯并咪唑环 + 连接的亚磺酰基 + 吡啶环

49 亚砜类化合物的光学活性 留上连接的两个原子或基团不一样时，硫原子有手性，亚砜类化合物具有光学活性。

50 奥美拉唑的光学活性 左旋体有活性，药物外消旋体。

51 奥美拉唑的理化性质

52 奥美拉唑的药理活性 肠溶胶囊制剂应用。 奥美拉唑本身为无活性的前药，口服后迅速被吸收，由于其具有弱碱性，能选择性的分布于胃壁细胞的低pH环境中，经氢离子催化为活性物质与H+／K+- ATP酶结合抑制胃酸分泌的第三步即最后一步。 临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂。

53 Synthesis of Omeprazole

54 5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的合成 重要中间体

55 奥美拉唑的衍生物

56 杂环稠合咪唑类

57 胃部类癌

58 可逆性质子泵抑制剂 Reversible Proton Pump Inhibitors
由于：共价结合，作用持久。药物积累，胃窦反馈机制。 Revaprazan：also called as： potassium-competitive acid blocker， P-CABs。 起效快，不良反应小

59 Section III Other Antiulcer Drugs

60 Anticholinergic Agent

61 Prostaglandines

62 PGE1类

63 PGE2类

64 Gastric Mucosa Protectant

65 Review：要求 掌握H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂的结构类型；
掌握代表药物盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、阿司咪唑、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑的名称、化学结构、理化性质和作用用途； 掌握盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、雷尼替丁、奥美拉唑的合成方法； 熟悉H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂的构效关系及作用机理； 了解H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂的发展。

66 本章重点提示 H1受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型、构效关系
代表性药物：苯海拉明、马来酸氯苯那敏、酮替芬、赛庚啶、阿斯咪唑及其作用特点 合成 抗溃疡药物的分类: H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型 代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点

67 复习题 1．组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出一例药物名称。
2．写出盐酸苯海拉明的化学结构，说明其成品中可能含有何种杂质？此杂质来源及对苯海拉明的稳定性有何影响？ 3．写出化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1受体拮抗剂的名称及化学结构式。指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。 4．根据H1受体拮抗剂的结构类型，试总结写出该类药物的基本结构。 5．H2受体拮抗剂有哪些主要结构类型？各举出一例药物。 6．写出雷尼替定的化学结构式，并说明与西咪替丁结构相比，有那些改变？ 7．试说明奥美拉唑的作用机理及用途？为什么说奥美拉唑是一种前药？