定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科

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2 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPK） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S） You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

3 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
涉及学科 解剖学、生理学和病理学 药理学 临床治疗学 生物统计学 管理与法规科学 计算机科学 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

4 新药研制的分期

5 当前新药研制所处的严峻环境 －成本与时间 10,000～30,000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床 约需15年 平均10亿美元
当前新药研制所处的严峻环境 －成本与时间 10,000～30,000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床 约需15年 平均10亿美元 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

6 当前新药研制所处的严峻环境 －成本逐年上升，产出逐年下降
当前新药研制所处的严峻环境 －成本逐年上升，产出逐年下降 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

7 当前新药研制所处的严峻环境 －反映景气水平的制药指数一路下滑

8 当前新药研制所处的严峻环境 －新药上市越来越难（社会关注，科学标准）

9 当前新药研制所处的严峻环境 －进入I期和II期的药物依然面临高幅淘汰

10 当前新药研制所处的严峻环境 －上市后的专利保护较一般产品短
当前新药研制所处的严峻环境 －上市后的专利保护较一般产品短 专利保护开始 产品上市 专利结束 研发到批准（年） 上市后时间（年） 药物 11.4 8.6 其他产品 1.5 18.5 5 10 15 20 yr

11 当前新药研制所处的严峻环境 －高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫

12 面对当前新药研制所处的严峻环境 －我们应该，并且能够做什么？
面对当前新药研制所处的严峻环境 －我们应该，并且能够做什么？ “It is not the strongest species that survive, nor the most intelligent, but the ones most responsive to change” “能够存活下来的种属，既不是最强壮的也不是最聪慧的，而是那些对于变化能够产生应对的。” －Charles Darwin

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14 出路在哪里？ 生物技术药物 强调和应用生物标记物 （Biomarkers） “基于模型的药物开发”（Model Based
Drug Development，MBDD) 增加对于“收益/风险”的理解和权衡 … …

15 定量药理学 Pharmacometrics
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16 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S） You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

17 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
涉及学科 解剖学、生理学和病理学 药理学 临床治疗学 生物统计学 管理与法规科学 计算机科学 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

18 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
It is only when mathematics applied to it that a science is mature. 一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。 拉法格:《忆马克思》 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

19 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
主要应用领域（模型化与仿真） 新药研究与开发 临床合理用药 药物-药物间相互作用 计算方法 计算机应用软件 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

20 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
历史沿革 1970年代-Pharmacometrics 1970年代-群体药物动力学/NONMEM 1970/80年代-药物动力学/药效动力学 美国的FDA/CDER 1987-生物药剂学部门（Division of Biopharmaceutics） … … 2009-定量药理学部门（Division of Pharmacometrics） You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

21 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
历史沿革 (中国) 1980-中国数学药理学会成立 - quantitative pharmacology 每2年举办一届全国数学药理学学会 每年1届数学药理学讲习班 研制的计算机软件 - 3P87, 3P97, DAS等 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

22 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S） You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

23 生物药剂学 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。 药物因素
吸收（A） ↑ or ↓ 分布（D） 代谢（M） 排泄（E）

24 生物药剂学 吸收、分布、代谢、排泄(ADME过程)

25 药物经消化道的吸收过程

26 影响药物消化道吸收的因素 药物方面影响 1. 药物的理化性质 解离度、脂溶性、晶型、旋光度 2. 制剂因素
崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺 机体方面影响 1．胃排空及肠蠕动功能 2．血流量 3．首过效应（first-pass effect） 4．药物转运蛋白

27 P-糖蛋白（P-gp）的底物 药物转运蛋白 药物转运蛋白是影响一些药物自消化道吸收的一个重要因素。按转运的方式不同。
摄取性转运蛋白（uptake transporter）：有机阴离子转运蛋白（organic anion transporters，OATPs）、有机阳离子转运蛋白（organic cation transporters，OCTs）、二肽转运蛋白（dipep tide transporters，PEPTs）、核苷酸转运蛋白（concentrative nucleoside transporters，CNTs）和单羧化物转运蛋白（monocarboxylatecarriers，MCTs），多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance associated protein 1, MRP1), 其作用主要是促进药物向细胞内的转运，在药物吸收或重吸收，药物向组织转运等方面起重要作用，可以增加药物的吸收。 外排性转运蛋白（efflux transporter）: ATP结合盒式（ATP binding cassette，ABC）转运蛋白家族成员, 多药耐药相关蛋白2 (multidrug resistance-associated protein2, MRP2)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)。P-糖蛋白（P-gp）是ABC中最大的一个亚系，在许多组织如肠壁、胆管、肾小管、血脑屏障和肿瘤组织等中均有分布，是一种ATP依赖性膜转运体，作为药物转运子，其作用类似于排出泵，可将药物从细胞内外排而使胞内药物浓度降低，限制药物的吸收，从而降低药效。 在肠道内P-糖蛋白主要位于小肠粘膜成熟的上皮细胞的刷状缘，且由胃肠道近侧端到远侧端逐渐增加。P-gp 在许多药物的吸收过程中起着很重要的作用，是因为它的作用底物范围非常广泛。 肠P-gp的表达存在明显个体差异，具有遗传多态性，是造成它所介导的口服药物吸收差异和变异度较大的一个重要因素，并可能是口服药物出现非线性吸收的重要原因。

28 药物的分布 组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合 体液的pH和药物的理化性质 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 一、 组织血流量
胎盘屏障　 血眼屏障 一、 组织血流量 二、 药物的组织亲和力 三、 血浆蛋白结合 四、 体液的pH和药物的理化性质 五、 体内屏障 （一）血脑屏障　 （二）胎盘屏障　 胎盘屏障有类似于血脑屏障的性质，非离子型的、脂溶性高的药物易于通过，而脂溶低的、易解离的药物则较难通过。 研究发现胎盘屏障特别是在胎盘的滋养细胞上也存在P-gp的高度表达，对药物发挥逆向转运的作用，从而保护胎儿免遭外源性物质的作用。 （三）血眼屏障

29 血脑屏障 血脑屏障　 血脑屏障是将脑与血液循环分开的屏障，它是机体防止外源性化合物进入脑内的自身防护机制。BBB的解剖学基础是脑毛细血管内皮细胞紧密连接，从而形成物理学屏障。 它可以阻止水溶性、大分子药物通过。亲脂性药物能够横跨毛细血管内皮细胞经被动扩散方式进入BBB。尽管药物的亲脂性是药物通过BBB的决定性因素，但有许多高亲脂性药物却不能通过BBB（如环孢霉素、长春新碱、阿霉素等）.人们发现脑毛细血管具有高度表达的P-糖蛋白（P-gp）等外排性转运蛋白。

30 药物的代谢 药物I相生物转化反应的主要例子

31 药物的代谢 II相生物转化反应的主要药物

32 影响药物生物转化因素 遗传因素 肝药酶的诱导剂和抑制剂 P-糖蛋白 其他因素 年龄、疾病、心、肝及肾脏疾病、血流量

33 药物的排泄

34 生物药剂学研究内容的归纳总结 药物因素 生物因素 吸收（A） ↑ or ↓ 分布（D） 代谢（M） 排泄（E）

35 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S） You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

36 群体药物动力学的基本原理及其应用

37 研究群体药物动力学的目的 -更加深入完整地了解药物的体内过程
观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响 分别评估个体间、个体内随机变异性的影响

38 药物动力学中群体、亚群体与个体的关系 群体 亚群体 个体 群体 亚群体i 个体j

39 某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系。
群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较－一室模型静脉给药 某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系。 iv X, V Xo K

40 普通药物动力学表达方法 i:亚群体/个体序号* pop:群体 k:采样点序号 BW: 体重校正系数
*:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异

41 i:亚群体序号 pop:群体 j:个体序号 : 参数的个体间变异 k:浓度值序号 : 模型误差(个体内/实验间变异)
群体药物动力学表达方法 i:亚群体序号 pop:群体 j:个体序号 : 参数的个体间变异 k:浓度值序号 : 模型误差(个体内/实验间变异)

42 对药物体内过程可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象
对药物体内过程可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象 固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异

43 固定效应因素 -可测量,相对稳定 生理学因素 年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等 病理学因素
固定效应因素 -可测量,相对稳定 生理学因素 年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等 病理学因素 疾病种类、程度、并发症、合并用药等 环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等

44 连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能等 非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等
固定效应因素对药物体内过程的影响方式 连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能等 非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等

45 对药物体内过程可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象
对药物体内过程可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象 固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异

46 随机效应因素 -难以测量,但符合某种分布特征
随机效应因素 -难以测量,但符合某种分布特征 未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差 个体间随机变异  : N(0, 2) 个体内/实验间随机变异 : N(0, 2)

47 个体间随机变异因素 (Eta) 对药物体内过程的影响

48 参数个体间变异的分布特征 -正态分布与对数正态分布

49 Ppopi: 亚群体i的参数典型值 ij : 个体间随机变异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值
个体间随机变异 : N(0,2) Ppopi: 亚群体i的参数典型值 ij : 个体间随机变异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值

50 个体内/实验间随机变异因素 (Epsilon)所反映的模型误差

51 i:亚群体序号 Yobs：观测值 j:个体序号 Ypred:预测值 k:浓度值序号 :模型误差(个体内/实验间变异)
个体内/实验间随机变异 :N(0,2) i:亚群体序号 Yobs：观测值 j:个体序号 Ypred:预测值 k:浓度值序号 :模型误差(个体内/实验间变异)

52 药物动力学中的常用研究方法 简单合并数据法与简单平均数据法(NPD与NAD) 将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来自于同一个体。 标准两步法 (STS) 第一步: 对各个体数据分别拟合, 得出每一个体的药物动力学参数 第二步: 由个体参数求算群体平均, 方差和协方差等。

53 药物动力学中模型拟合常用算法 最小二乘法与扩展最小二乘法 (OLS与ELS)
贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation) 贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征 (前置分布) 来预测其今后发生的可能性 (后发概率)

54 个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)
群体模型的构成 个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasion) 个体间模型(Inter-Indv) 群体药物动力学模型

55 群体药物动力学的特点 -NONMEM法 对于富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析
各固定效应影响的统计学评价 个体间/个体内随机变异水平的定量评估 临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究

56 群体药物动力学的应用 临床药学 治疗药物监测 新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型化 实验计划仿真

57 特殊人群临床药物动力学特征 儿童 老年人 妊娠与哺乳期妇女 特殊嗜好人群 －新生儿 －学龄期前后的儿童 －妊娠期用药 －哺乳期用药 －吸烟者
－饮酒者

58 儿童用药 严格掌握适应证，精心挑选药物 根据儿童特点，选择给药途径 根据儿童不同阶段，严格掌握用药剂量 根据儿童生理特点，注意给药方法
儿童是生命历程中的特殊阶段，整个过程都处于生长发育的动态变化中，各个组织器官逐渐发育完善，系统功能由未成熟到逐步成熟。解剖、生理的角度或药物治疗角度看不同年龄阶段均不尽相同。 胎儿期：从卵与精子结合到小儿出生，共280天(40周) 新生儿期：自出生结扎脐带后至生后28天 婴儿期：出生28天后至满一周岁之前 幼儿期：满一周岁后到满3周岁之前 学龄前期：满3周岁以后到7岁 学龄期：从7岁到12岁(女)或13岁(男) 青春期：女孩从12岁至17—18岁；男孩从13岁至18～20岁 分布 药物与血浆蛋白的结合是影响药物分布最重要的因素。新生儿血浆总蛋白和白蛋白浓度均较低，加之新生儿的白蛋白为胎儿白蛋白，与药物的亲和力较低，因此当血液药物总浓度不变时，游离药物量增加，使药物作用强度增加，药物消除半衰期缩短。 另外酸中毒、高胆红素血症、其它蛋白结合力强的药物等均可降低药物与白蛋白的结合率，使游离型药物血浓度升高而导致药物过量。 体液占体重的百分率：足月儿为75%～80% 脂肪含量：足月儿的脂肪仅占体重的12%～15%，早产儿仅占体重的1%～3%，因此脂溶性药物(如地高辛)的组织分布和结合不足，血中游离药物浓度相对较高。 代谢 新生儿，尤其是早产儿的I相反应：肝脏羟化、水解功能及脂酶的活性很差，如茶碱在肝内不能乙酰化，其作用受到影响。 新生儿II相反应：葡萄糖醛酸转移酶的分泌量及活性不足，使药物与葡萄糖醛酸的结合显著减少，如新生儿的氯霉素半衰期由成年人的4小时延长至25小时。 对多数药物而言，新生儿较弱的代谢能力和较低的代谢酶活性，导致药物消除半衰期延长，易造成药物的蓄积中毒。 排泄 新生儿体表面积相对较成人大，其肾血流量却只有成人的20%～40%，肾小球滤过率仅为成人的30%～40%，肾小管的排泄功能为成人的20%～30%，因而对药物的肾清除能力明显下降，地高辛、氨基糖苷类抗生素等主要从肾脏排泄的药物容易发生蓄积中毒，例如四环素的半衰期由正常时的8小时延长至108小时。出生体重越低、日龄越小，药物半衰期越长。 出生1周后的新生儿，其肾小球滤过率迅速增加，肾脏对药物的排泄功能逐步成熟，药物的消除半衰期随日龄的增加而缩短。 使用具有氧化作用的药物可致高铁血红蛋白症 使用与血浆蛋白结合较强的药物可致高胆红素血症（Hyperbilimbinemia） 药物性溶血性贫血 新生儿禁用的抗生素 严密观察儿童用药反应，防止产生不良反应

59 婴幼儿和儿童与成人剂量的折算 小儿年龄 相当于成人 用量比例 出生～1月 1/18～1/14 2岁～4岁 1/4～1/3 1月～6月
1/14～1/7 4岁～6岁 1/3～2/5 6月～1岁 1/7～1/5 6岁～9岁 2/5～1/2 1岁～2岁 1/5～1/4 9岁～14岁 1/2～2/3

60 老年人的临床药物动力学 老年人的药动学特点 －吸收 口腔粘膜吸收、胃肠道吸收、皮下和肌内注射 －分布 －代谢 －排泄 老年人用药的一般原则
－掌握用药指征，用药合理恰当 － 严格遵循个体化原则，审慎探索“最佳”剂量 （一）吸收 口腔粘膜吸收：老年人唾液分泌减少，口腔粘膜吸收能力降低，舌下给药吸收较差； 胃肠道吸收：胃酸分泌减少、胃液pH值升高、胃排空减慢、胃肠道血流量减少40％～50％、胃肠道的消化酶和糖蛋白等有所减少,胆汁分泌减少致脂溶性维生素吸收相应下降。 皮下和肌内注射：老年人血液循环差和肌肉萎缩等原因，皮下及肌内注射时药物的吸收较差。 （二） 分布 老年人体液总量减少、脂肪组织增加、非脂肪组织减少.老年人血浆白蛋白减少约20％。 药物与红细胞结合的程度亦直接关系到游离血药浓度高低。年轻人体内哌替啶与红细胞结合可达50％，老年人则只有20％左右。 (三) 代谢 老年人功能性肝细胞数目减少，或肝微粒体酶特别是依赖于细胞色素P450的混合功能氧化酶系的氧化代谢活性降低。 老年人肝血流量减少、肝提取率改变。 （四） 排泄 老年人的肾小球滤过率降低、肾血流量明显减少、肾小管功能减退.

61 妊娠期用药的药物动力学 妊娠期母体药动学 －ADME 胎盘的药物转运与代谢 －胎盘的药物转运 胎儿的药动学 药物通过胎盘的影响因素
－影响因素 －胎盘的药物代谢 －胎盘的药物吸收 胎儿的药动学 药物通过胎盘的影响因素 －胎盘因素 －母体药物动力学过程 －药物理化性质 －药物的脂溶性和解离度、药物分子的大小 胎盘的药物转运 胎儿经胎盘从母体吸收和排泄药物。胎盘对药物的转运与体内其他生物膜类似。转运药物的速度、程度与药物的理化性质、脂溶性、解离度等有关，也与母体内药物动力学、胎盘的功能状态及血流情况有关。

62 妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变 系统／功能 生理改变 心血管系统 心输出 ↑30一50％ 血液系统 血浆容量 ↑50％ 心率
↑20％ 红细胞 ↑18-30% 搏出 ↑10% 血浆白蛋白 ↓30％ 动脉压 ←→ 血浆脂质 ↑66% 血流量 呼吸系统 潮气量 ↑40% 子宫 ↑到500m1 呼吸频率 肾 ↑60％～80％ 胃肠道系统 胃张力／运动 ↓ 肝 ←→或↑75% 肠运动 皮肤 ↑600一700％ 肾功能 肾小球滤过率 机体 水 ↑ 脂肪 代谢和排泄 妊娠期间药酶的诱导和抑制取决于代谢系统的活性。例如，在妊娠期间代谢咖啡因的细胞色素P450酶活性较低，而肝代谢苯妥英的活性增加。 妊娠期间肾小球滤过率增加50%作用，肾功能的逐渐增加使通过肾排泄的药物消除速率增加。

63 哺乳期用药的药物动力学 药物的乳汁分泌 －药物的脂溶性、分子量、蛋白结合率、乳母体内药物浓度、血浆/乳汁的pH差 乳汁和婴儿体内的药物浓度
哺乳期禁用和慎用的药物 禁用于哺乳期的外用药物 哺乳期合理用药原则 哺乳期合理用药原则 哺乳期妇女用药宜选择正确的药物和正确的用药方式，需要考虑药物在乳母体内的吸收速度和程度，药物进入乳汁的程度，该药物对婴幼儿影响的程度和后果。 如果不得不采取治疗用药，应该选用乳汁排出少、对婴幼儿生长发育影响小、相对比较安全的药物。对于半衰期较短的药物，服药时间应该在哺乳后立即。最安全的办法，是在服药期间暂时不哺乳或少哺乳。

64 妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变 药物 母体血浆浓度 乳汁药物浓度 乳儿血浆浓度 青霉素G 60～120 5～35 0.2～1.0
差异显著 氨苄青霉素 20～35 5～10 0.5～1.0 氯丙嗪 1 0.3 0.05～0.1 异烟肼 6～12 3～6 差异不显著 链霉素 20～30 10～30 0.01～0.02 苯巴比妥 20～50 10～20 安定 0.5～1.5 0.2～0.8 红霉素 5～20

65 其它特殊人群的临床药物动力学 吸烟者的临床药物动力学 －ADME的影响 －药效的影响 饮酒者的临床药物动力学 肥胖者的临床药物动力学
（一）吸烟对药代动力学过程的影响 1.影响药物的吸收 吸烟可使食欲减退，也能明显地延迟胃排空时间，使胃幽门收缩压下降，明显地延迟胃排空时间，影响胃排空，一方面使吸烟者的食欲减退，另一方面也减缓了口服药物的吸收。 2.影响药物的分布 3．影响药物的代谢 烟油中含有大量的多环芳香羟类化合物，可诱导肝微粒体酶中的P450氧化酶系统，使肝药酶的活性增强，从而加速一些药物的代谢，使其血药浓度降低，清除率升高，清除半衰期缩短，由此影响药物的疗效。 4．影响药物的排泄 （二）吸烟对药物效应的影响 （一）乙醇对药物代谢的影响 乙醇的药酶诱导作用：乙醇慢性中毒者肝内质网增生，CYP2E1数量和活性增加，使同时服用药物的代谢加快、半衰期缩短、药效降低。这些受影响的药物包括苯妥英钠、苯巴比妥、安乃近、苯乙双胍、甲苯磺丁脲、华法林、丙酮双香豆素、普萘洛尔等。 乙醇的药酶抑制作用：短时间内大量饮酒，乙醇通过直接竞争性结合CYP2E1而产生药酶抑制作用；长期大量狂饮者易形成脂肪肝或肝硬化，肝内质网发生脱粒现象，导致肝药酶质量下降。 乙醇抑制非微粒体酶系： 乙醇影响药物的清除 乙醇可降低甲硝唑、四环素的消除，延长其在体内的作用时间。 改变胃排空的药物 血浆中乙醇浓度与胃液体排空时间密切相关。可加速胃排空的药物，如红霉素或西沙必利(cisapride)，通过降低肝脏首过代谢而提高血中乙醇浓度，从而提高乙醇的生物利用度。 抑制胃ADH的药物 双硫仑样反应 乙醇与药物的药效学相互作用

66 肥胖者体内药代动力学的特征 发生变化的药代动力学项目 变化趋势 举例 蛋白结合 酸性药 碱性药 不变或下降 不变或升高 血浆中游离脂肪酸增加
a1酸性蛋白增加 分布容积 明显增加 脂溶性药物分布容积增加 肾血流量 增加 水溶性药物尿中排泄增加 肾小管分泌 氨基糖苷类和万古霉素的排泄增加 CYP3A4活性 下降 三唑仑的清除率下降 CYP2E1活性 氯羟苯恶唑等的清除率增加 葡醛酸结合活性 奥沙西泮的清除率增加

67 疾病状态下的临床药物动力学特征 －肝脏功能异常
CYP含量和活性下降 肝清除率下降 药物与血浆蛋白结合率降低 肝血流量减少 首过效应低下和生物利用度增加

68 疾病状态下的临床药物动力学特征 －肾脏功能异常
药物的吸收减少以及生物利用度改变 药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变 药物的代谢发生改变 药物的排泄发生改变 机体对药物的感受性发生改变 血液透析对药代动力学的影响

69 疾病状态下的临床药物动力学特征 －充血性心力衰竭和心肌梗死
药物吸收减少 表观分布容积减少 药物的代谢能力下降 脏器血流减少，药物消除变慢 首关效应减少、生物利用度增加

70 疾病状态下的临床药物动力学特征 －内分泌疾病
甲状腺疾病 －甲状腺功能亢进和低下时药物动力学的改变 －甲亢和甲低时药物动力学变化的临床意义 糖尿病 －血浆蛋白结合减少 －代谢酶活性下降 －肾清除率增加 （一）甲状腺功能亢进和低下时药物动力学的改变 1．吸收 胃排空速度加快，使药物在小肠的吸收加快。 导致肠蠕动加快，肠蠕动加快对药物吸收的影响表现为吸收增加,吸收减少 2．分布 表观分布容积增加 3．代谢 肝脏CYP酶活性及葡醛酰转移酶活性明显增加，导致药物的氧化反应及结合反应增强。 4．排泄 肾小球滤过率增大及肾血流量增加。 糖尿病 （一）血浆蛋白结合减少 （二）代谢酶活性下降 （三）肾清除率增加 血浆药物蛋白结合率下降，游离型增加，尿流量增加，尿趋向于酸性，使弱碱性药物的尿排泄增加，弱酸性药物的尿排泄减少。

71 治疗药物监测 治疗指数低 在治疗浓度范围内存在非线性药物动力学特征 血药浓度个体差异大，如地高辛、他可莫司等
病人某种病理状况（如肝、肾功能损伤、蛋白水平降低等）导致体内过程发生显著改变 需要长期使用 合并用药产生相互作用导致药物动力学特征改变 怀疑药物中毒

72 临床监测药物品种 类别 药物 强心苷类 地高辛 抗心律失常药 胺碘酮 抗癫痫药 苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、酰胺咪嗪 三环类抗抑郁药
阿米替林、丙咪嗪 抗躁狂药 锂盐 抗哮喘药 氨茶碱 抗生素 阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、万古霉素 抗肿瘤药 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶 免疫抑制剂 环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯

73 肾移植病人应用环孢A的 群体药物动力学研究
群体药物动力学的应用 临床药学 治疗药物监测 肾移植病人应用环孢A的 群体药物动力学研究 .

74 研究目的 以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药
This slide shows the main profile of this study. The medical histories of 120 Chinese renal transplant patients were retrospectively analyzed, and a population PK study of CsA in the patients was performed using NONMEM. Consequently, after model validation, C-TDM, a therapeutic drug monitoring software was developed to individualize the clinical use of CsA.

75 群体药物动力学的模型化过程 检视数据 基础结构模型的建立 群体模型的建立 最终模型的校验 初始结构模型 随机误差模型
正向模型化建立全量模型(p<0.05) 逆向模型化建立最终模型(p<0.005) 最终模型的校验 内部验证 外部验证

76 对象: 成年肾移植病人 给药: 100~550 mg/日 采样时间: C0, C2 模型化工具: NONMEM 实验设计

77 固定效应因素的背景分析

78 环孢A原始血药浓度-时间曲线 (部分)

79 个体间/个体内变异模型 Base Model
Statistical Model & Residual Random Effect Model Fixed Effect (Covariate) Model

80 模型化过程的过程 Covariates △OFV P-value Forward Inclusion
Backward Elimination POD <0.05 ALT 10.808 >0.001 TBIL HCT 47.239 <0.001 CBW INHI 52.955 Age -48.85 57.155 78.848 62.557 -10.81 134.26 HORM -3.109 >0.05 HGHT -2.437 ALP -2.434 GGT -1.261 DRUG -1.06 Population PK analysis was performed using the forward inclusion- / backward elimination method with NONMEM. First step, the population PK analysis was conducted w/o any covariates in the base model. Second step, each candidate covariate was screened in turn by incorporating it into the base model to develop the intermediate & full models. The difference in objective function value (OFV) was kept as a 2 distribution. If the OFV value changed more than 3.84, it associated with a p value less than 0.05. There were also many indicators for the improvement of fit due to the addition of a parameter to the model: Decrease in standard error of the parameter estimates Reduction in inter- & intra-patient variability Agreement between the observed & predicted conc. Reduction in weighted residuals Uniformity of the scatter plot of weighted residuals versus predicted conc.. Final step, the influence of each covariate remaining in the full model was removed in turn, by fixing its value to zero. This process was repeated until the increase of OFV was less than the critical value of (p<0.001)

81 CsA 最终群体药物动力学模型 Inter-indv: CVCL = 19.7% CVKA = 179%
Intra-indv: Prop = 30.8% Addt = 42.4 ng/mL The plasma CsA conc. versus time curves were well described using a one-compartment open model. The distribution of random residual errors was expressed using a combined model (additive & proportional) to best interpret intra-patient variability. The resulting population model with the covariates of CL/F (Age, CBW, POD, TBIL, HCT, and INHI) is shown in slide in which the influence scopes (TBIL, CBW, Age, HCT) were adjusted by their respective mean values determined from the database No statistical significance was observed in the presence of brand of CsA as a covariate on Ka. Inter-indv variability of V/F was considered as zero due to its insignificant values.

82 OBS vs. PRED & IPRED WRES vs. PRED, TIME & ID
The left graph shows the relationship between the OBS, the observation & PRED, the population model-prediction, and right plot shows the relationship between OBS & IPRED, the individual model-prediction. A fairly good correlation in the plots was obtained, suggesting that the resulting model fits the observations well in the patients

83 Inter-Indv Variability versus Covariates Base Final Base Final
The partial residual (1) on CL/F with the key covariates was compared between the base & resulting models. The trend in the parameter estimates from the base model (left column) declined markedly in the final model (right column), suggested that the fixed effects of these covariates have been separated from the random residues effectively.

84 模型验证（内部） NONMEM法与刀切法计算结果的比较 NONMEM estimate Jackknife estimate
Parameter Estimate SE 95% C.I. CL/FTV (L/h) 28.5 0.932 0.849 V/FTV (L) 133 5.36 134 2.848 fPOD 1.24 0.21 1.29 0.159 fTBIL 0.252 0.043 0.306 0.035 fCBW 0.188 0.217 0.041 fAge 0.191 0.033 0.158 fINHI 2.45 0.666 2.8 0.411 fHCT 0.212 0.22 0.049 This table compare the results from NONMEM & Jackknife estimate. The values of parameter from two part are very close, with similar CI.

85 模型验证（外部） 基础模型与最终模型预测误差的比较 Base model Final model ME (ng/mL) (95%C.I.)
-5.5 -2.2 (-21.8 – 10.8) (-17.4 – 12.84) MSE (ng/mL)2 27359 23387 (95%C.I.) (22408 – 32310) (18820 – 27953) RMSE (ng/mL) (95%C.I.) 115.1 101.1 (103.5 – 126.9) (89.7– 112.4) SPE Value (95%C.I.) - 0.05 ( ) S.D. 0.97 The performance of model prediction is compared in this slide between the Base model & Final population model. It suggests that the performance was improved significantly after modeling. The SPE’s average value & S.D. are very close to 0 & 1, respectively, indicating that the average values & distributions in the observations & in the predictions are similar. Generally speaking, an external validation should be performed only the model has been validated internally. Since subjects from the Validation group didn’t contribute to the model processing, external validation are more dependable to evaluate the robusticity of the model.

86 CsA群体药物动力学模型的临床应用 模型仿真 个体化给药 .

87 通过软件C-TDM进行给药个体化 C-TDM 1~2 Observations Test Dose Covariant Info
Population PK Model by NONMEM Suggested Individualized Dose Individual Parameters C-TDM Based on the population PK analysis, the dose individualization was conduct with C-TDM, a computer software for therapeutic drug monitoring. 1 or 2 CsA observations, the dose & patient demographic information, the typical value of PK parameter were involved in the population model, to estimates the inter-indv variations, and to conduct population, subpopulation and individual predictions and their C.I. Then, based on the therapeutic window, the typical PK parameters, and the estimated individual variability, the desired, individualized dosing amount was calculated. Therapeutical Window Simulated Individual Concentration w/ 90% C.I.

88 C-TDM中各功能模块 查找 添加 删除 修改 校正结果 打印报告 预测

89 这是程序的主界面。 [点击]左上方的表格里面显示所有患者的信息，左侧标有三角的是当前记录（患者）。 [点击]在它右侧的表格里面显示当前患者所对应的用药信息记录，同样左侧标有三角的是当前用药信息记录。注意这个表格中显示的仅是与当前患者对应的用药记录，而不是所有用药信息。 [点击]下面的一些编辑框显示了当前患者当前用药记录的具体数值。 [点击]可以通过点击右边的表格，选择相同患者的不同用药记录作为当前记录，下面的编辑框里的内容会随之改变。 [点击]点击左边的表格可以选择不同的患者为当前患者，这时右边表格里面的内容会相应改变。 [点击]单击左图按钮可以在右下方的绘图区里面画出当前患者当前记录的药物浓度-时间曲线，以及80%置信区间。

90 Prediction Curves by C-TDM (single dose) - population, sub-population and individual predictions

91 Simulation Curve by C-TDM w/ 90% C.I.

92

93 群体药物动力学的应用 临床药学 治疗药物监测 新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型化 实验计划仿真

94 某药物的I期临床 群体药物动力学研究

95 血药浓度-时间曲线与志愿者背景信息

96 基础模型中各固定效应因素 之间的关系

97 基础模型的选择（一、二、三室）

98 基础模型的药物动力学参数

99 基础模型的图形评价

100 基础模型中参数个体间变异与相关因素的关系

101 体重因素对于V1个体间变异校正前后的图形比较
Model 302: Before BW adjustment for V1 Model 312: After BW adjustment for V1

102 模型化过程

103 最终群体药物动力学模型

104 最终群体药物动力学模型的参数

105 最终模型的图形评价

106 最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合曲线

107 最终模型的内部验证 以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到的目标函数
最终模型的内部验证 以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到的目标函数 NONMEM法与Jackknife法 所得参数的比较

108 最终模型的外部验证 建模组与验证组志愿者背景信息的比较
最终模型的外部验证 建模组与验证组志愿者背景信息的比较

109 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S） You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

110 血药浓度与药效之间的关系 直接效应模型 (Direct Effect Modedel) 生物相模型 (Biophase Model)
间接效应模型 (Indirect Response Model, IDR) 其它模型

111 血药浓度与药效之间的关系 全或无反应，分级反应（非连续型反应） 梯度反应（连续型反应） 单剂量效应

112 Drug Response Curves 1) Curve A 2) Curve B 3) Curve C
- 逆时针滞后回线 (counter-clockwise hysteresis loop) 3) Curve C - 顺时针滞后回线 (clockwise hysteresis loop)

113 1) Curve A

114 2) Curve B -Counter-clockwise hysteresis loop
作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官 药效不是直接反应 药效来自于某一活性代谢产物 与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切

115 3) Curve C -Clockwise hysteresis loop
急性耐受性，去敏化负反馈调节 测定的是一没有活性的代谢产物 单剂量效应

116 Pharmacodynamic Model －Michaelis-Menten Equation

117 Pharmacodynamic Model －Sigmoid model (Hill’s equation)

118 Pharmacodynamic Model －Sigmoid model (Hill’s equation)

119 Pharmacodynamic Model －Emax, EC50, and γ

120 Pharmacodynamic Model － Sigmoid model (Hill’s equation)
C<<EC50 CEC50 C>>EC50

121 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model －Biophase for time delay in PD effect

122 Basic Assumptions －Biophase model

123 Basic Assumptions -Equations

124 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - IDR: Four possible PD models

125 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - IDR: Expected Responses For the four models

126 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - at Cellular level
Inducer Metabolite Hepatocyte Cytoplasm DME PXR + Degradation Nucleus Transcription RE CYP3A1 GENE mRNA Translation Degradation CYP3A1 protein DME: drug metabolizing enzyme [S]: substrate [P]: product [S] [P]

127 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - at Cellular level

128 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级反应（Categorical Response）

129 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级反应：Logist回归－概率

130 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级反应：概率拟合曲线

131 药物-药物间相互作用（Drug-Drug Interactions）的研究 – 瑞芬泰尼和七氟醚在中国成年病人人群中的PK/PD
Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model 响应曲面模型（Response Surface Model） 药物-药物间相互作用（Drug-Drug Interactions）的研究 – 瑞芬泰尼和七氟醚在中国成年病人人群中的PK/PD

132 观测结果 ─喉镜置入反应概率与两药物水平的关系

133 观测结果 ─喉镜置入反应概率与两药物水平的关系

134 Combination curve for 50% of maximum probability
观测结果 ─喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 Area with less information for modeling, but desired drug combination for desired effect Combination curve for 50% of maximum probability

135 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 响应曲面模型：不同药物间相互作用的响应曲面
Various response surfaces (A) Additive interaction between two agonists; (B) Supra-additive interaction between two agonists; (C) Infra-additive interaction between two agonists; (D) Partial agonist and full agonist; (E) Competitive agonist and full agonist; (F) Inverse agonist and full agonist.

136 定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科
核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S） You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

137 什么是模型化与仿真？ You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

138 在临床各期中模型化与仿真的应用 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

139 Software Tools For PK & PKPD Analysis
NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL … …

140 - Graphically Interpret NONMEM’s Output
NewSPLOT - Graphically Interpret NONMEM’s Output

141 - Original Output of NONMEM
NewSPLOT - Original Output of NONMEM

142 NewSPLOT - Diagnostic Plots
This slide shows the main profile of this study. The medical histories of 120 Chinese renal transplant patients were retrospectively analyzed, and a population PK study of CsA in the patients was performed using NONMEM. Consequently, after model validation, C-TDM, a therapeutic drug monitoring software was developed to individualize the clinical use of CsA.

143 - Explore the Fixed Effects
NewSPLOT - Explore the Fixed Effects This slide shows the main profile of this study. The medical histories of 120 Chinese renal transplant patients were retrospectively analyzed, and a population PK study of CsA in the patients was performed using NONMEM. Consequently, after model validation, C-TDM, a therapeutic drug monitoring software was developed to individualize the clinical use of CsA.

144 - Distribution of ETAs and Fixed Effects
NewSPLOT - Distribution of ETAs and Fixed Effects This slide shows the main profile of this study. The medical histories of 120 Chinese renal transplant patients were retrospectively analyzed, and a population PK study of CsA in the patients was performed using NONMEM. Consequently, after model validation, C-TDM, a therapeutic drug monitoring software was developed to individualize the clinical use of CsA.

145 Software Tools For PK & PKPD Analysis
NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL … …

146 Parameter Transformation
PK-TOOL Parameter Transformation This slide shows the main profile of this study. The medical histories of 120 Chinese renal transplant patients were retrospectively analyzed, and a population PK study of CsA in the patients was performed using NONMEM. Consequently, after model validation, C-TDM, a therapeutic drug monitoring software was developed to individualize the clinical use of CsA.

147 PK-TOOL Preliminary Modeling
This slide shows the main profile of this study. The medical histories of 120 Chinese renal transplant patients were retrospectively analyzed, and a population PK study of CsA in the patients was performed using NONMEM. Consequently, after model validation, C-TDM, a therapeutic drug monitoring software was developed to individualize the clinical use of CsA.

148 Software Tools For PK & PKPD Analysis
NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL … …

149 Teach/Research Tool for PK/PD Modeling and Simulation
WinBMUPK Teach/Research Tool for PK/PD Modeling and Simulation

150 Modeling or Simulation Output Window
WinBMUPK Modeling or Simulation Output Window

151 Software Tools For PK & PKPD Analysis
NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL … …

152 Simulation of Population Model

153 定量药理学与基于模型药物研发的国际研讨会
时间(初定): 10月20日, 2009 地址(初定): 北京大学医学部 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

154 模型化与仿真（M&S）在通过溶出法评估生物等效性中的作用
基于模型的药物研发 药物研发中收益/风险的评价 模型化与仿真（M&S）在通过溶出法评估生物等效性中的作用 --应用M&S以节省时间，经费与不必要人体试验的实例 群体药物动力学的基本原理 中国当前PKPD研究现状 （初定） You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

155 桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及其应用 模型化与仿真在优化临床研发中的应用
非临床数据在支持早期临床试验计划设计以及继续/不继续(GO/ NO GO)决策中的优化应用 模型化与仿真在抗癌药物研发中的应用 PKPD在新药研究与开发中的角色 You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

156 Richard Lalonde Peter Milligan Jack Cook Bradley Marchant
Piet Van Der Graaf Feng Guo Wei Lu Ruiyuan Sun Qingshan Zheng Bei Hu You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.

157 谢谢！ 北京大学药学院 北京大学定量药理学培训中心
You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult.