第五节 注射用无菌粉末 注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。 将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品， 而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。

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1 第五节 注射用无菌粉末 注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。 将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品， 而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。

2 注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。
注射用无菌粉末的质量要求与注射用水溶液基本一致。

3 二、注射用冷冻干燥制品 冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。

4 冷冻干燥的优点是： ①可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性； ②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性； ③含水量低，一般在1～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；

5 ④产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；
⑤产品剂量准确，外观优良。

6 (二)冷冻干燥制品的工艺 预先冻结 升华除去水分 水溶液 高温低压 再干燥 干燥

7 (二)冷冻干燥制品的工艺 1.     测定产品共熔点 新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。 低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。

8 图3-7 甘氨酸水溶液DSC

9 其低共熔温度为-3.5℃，故其升华干燥理论上允许的最高温度是共熔温度。
但实际产品温度应控制比这个温度低几度，以保证在冻干过程中不致于产生熔化现象。

10 2 冷冻干燥工艺过程 (1) 预冻：预冻温度应低于产品共熔点10～20℃。 预冻方法有速冻法和慢冻法，
速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。 慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。 预冻时间一般2～3小时，有些品种需要更长时间。

11 (2)升华干燥：升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。
一次升华法：此种升华法适用于共熔点-10℃～-20℃的制品，装量厚度在10～15mm的情况。 具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下10～20℃，同时将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。

12 (3)反复冷冻升华法：此方法适用于某些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等产品，某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右。
然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。 此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。

13 (4)再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。
再干燥温度，根据制品性质确定，如0℃、25℃等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束

14 (三) 冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法
1.含水量偏高 装入容器液层过厚，超过10～15mm； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高， 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。

15 2. 喷瓶 主要预冻温度过高，产品冻结不实， 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶， 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。

16 3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒 形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。 粘度较大的样品更易出现这类现象。 解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑， 可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。

17 三、注射用无菌分装产品 (一) 注射用无菌粉末物理化学性质的测定
为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。

18 1. 物料热稳定性的测定 测定物料稳定性的目的，是确定产品最后能否进行灭菌处理。

19 2. 临界相对湿度的测定 测定方法在散剂一章中已讨论， 生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。

20 3. 粉末晶形检查 粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制。 而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。 还应测定粉末的松密度(比容)，即单位体积内药物的重量，

21 (二)生产工艺 1. 原材料准备 安瓿或小瓶及胶塞均按本章第三节和第四节所述方法处理，但均需进行灭菌。
无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作，

22 2. 分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行。 用人工或机器分装，分装机宜有局部层流装置。

23 3. 灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。 对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。 异物检查一般在传送带上，用目检视。 4. 印字包装 目前生产上均已实现机械化。此外，青霉素类分装车间应与其它车间严格分隔并专用，

24 渗透压调节 (1)冰点降低数据法： 血浆的冰点为-52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗
W =( 0.52-a )/b 。 W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%, g/ml)。 a: 未经调整的药物溶液的冰点下降度。 b: 用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。

25 (2)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。
例如头孢噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9  0.242 = 0.42g氯化钠。 渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。

26 3)等渗溶液与等张溶液： 等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液， 所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。