第8章 主要组织相容性复合体 及其编码分子 (major histocompatibility complex, and MHS)

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1 第8章 主要组织相容性复合体 及其编码分子 (major histocompatibility complex, and MHS)

2 概述（introduction) §1.MHC结构及其多基因性** §2.MHC结构多态性** §3.MHC分子和抗原肽作用 §4.HLA与临床医学 §5.MHC的生物学功能

3 1.组织相容性抗原 （histocompatibility antigen)
代表个体特异性的引起移植排斥反应的同种异型抗原，叫组织相容性抗原/移植抗原（transplantation antigen）

4 HLA* 排斥 TCR,CD4 HLA HLA 容纳

5   Types of graft

6 2.MHS 组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，为主要组织相容性系统。（major histocompatibility system,MHS)

7 3.哺乳动物都拥有MHC 4.人类MHC称HLA(Dausset) 5.小鼠为H-2系统
(human leukocyte antigen,HLA) 5.小鼠为H-2系统

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9 HLA发现者 Jean Dausset 1916- Nobel Prize 1980

10 5.MHC在免疫应答中的作用 （4）参与T细胞发育分化 （3）引起排斥反应 （1）启动特异性免疫应答,参与向T细胞提呈抗原信息***

11 6.主要组织相容性复合体及其编码分子的表述方式
（1）MHC(HLA)复合体： 指编码基因群 （2）MHC分子/抗原： 指MHC编码的分子

12 §1.MHC结构及其多基因特性 1.多基因性（polygenic） 是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。

13 2.MHC的编码产物： MHC-I和MHC-II类分子具有抗原提呈功能，使T细胞激活，启动适应性免疫应答

14 重 点 讲 授 一.经典MHC基因组成 二.HLA分子结构 三.组织分布

15 四.免疫功能相关基因 (1)血清补体成分编码基因 (2)抗原提呈加工相关基因 (3)非经典Ⅰ类基因 (4)炎症相关基因

16 3600kb 第六对染色体 一、人MHC基因结构 HLA-Ⅱ基因 HLA-Ⅰ基因 Class II Class III Class I
DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H HLA-Ⅱ基因 HLA-Ⅰ基因 一、人MHC基因结构

17 HLA基因结构 B C A Ⅱ DQ DP DR Ⅲ Ⅰ

18 224个基因座,128功能基因

19

20 1.HLA-I类分子 15号染色体编码

21 Tc TCR CD8 α2 α1 α3 APC 肽结合区 Ig样区 跨膜区 胞浆区

22 α1 肽结合区 α2 Ig样区 α3 跨膜区 胞浆区

23 HLA-Ⅰ类分子空间结构 HLA-Ⅰ 类基因编码 肽沟 第15号染色体

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25 2.HLA-Ⅰ分子分区及功能 肽结合区：结合加工的抗原肽 同种异型表位 引起排斥反应 可被TCR识别

26 Figure 2  Most variability in amino acids at different positions along the alpha chain of class I MHC molecules occurs in the alpha 1 and alpha 2 regions. The greatest polymorphism is found for amino acids that line the wall and floor of the groove that binds the peptides

27 Ig样区 与Tc细胞的CD8结合，实现MHC-Ⅰ类分子限制

28 Tc TCR CD8 α2 α1 α3 APC 肽结合区 Ig样区 跨膜区 胞浆区

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30

31 LMP-2， LMP-7

32 跨膜区： 固定MHC-Ⅰ类分子于细胞膜 细胞浆区：信号传导

33 （2）表达于APC，如单核-巨噬细胞、B细胞、树突状细胞,活化T细胞
2.HLA-Ⅱ类分子 （1）由α链和β链组成 （2）表达于APC，如单核-巨噬细胞、B细胞、树突状细胞,活化T细胞

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35 抗原肽 肽结合区 α1 β1 Ig样区 α2 β2 跨膜区 胞浆区

36 The greatest polymorphism for the beta chain of class II MHC molecules is found for those amino acids in the beta I region that line the wall and floor of the groove that binds the peptide

37 完全由HLA-Ⅱ类基因编码

38 （3）HLA-Ⅱ分子分区及功能 肽结合区：结合加工的抗原肽 同种异型抗原决定基 引起排斥反应 可被TCR识别

39 Ig样区 与TH细胞的CD4结合，实现MHC-Ⅱ类分子限制

40

41 1、

42 MHC-II 抗原递呈途径 （class II antigen presentation pathway）

43 HLA结构 经典基因 结构 肽沟 表达 Ⅰ B,C,A α链 β2m α1+ α2 共 显 性 Ⅱ DP DQ DR α β α1+ β 1

44 HLA组织分布与功能 分布 功能 Ⅰ类 有核细 胞表面 提呈内源性Ag肽,与CD8分子结合,限制Tc细胞的杀伤 Ⅱ类 APC,活化T 细胞
提呈外源Ag肽,与CD4分子结合,限制TH作用

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46 (1)血清补体成分编码基因 类 型 归属 功 能 C4A/B Ⅱ 参与补体经典激活途径 C2 Bf 参与补体旁路途径

47 (2)抗原加工提呈相关基因 内源性Ag加工 转运 负调节HLA-DO 类 型 功 能 LMP TAP基因 TAP相关蛋白基因
类 型 功 能 LMP TAP基因 内源性Ag加工 转运 TAP相关蛋白基因 HLAⅠ类分子组装 HLA-DM 促加工的Ag与HLA-Ⅰ类分子结合 HLA-DO 负调节HLA-DO

48 HLA-DO TAP相关蛋白 HLA-DM LMP-2， LMP-7

49 (3)非经典类基因 HLA-E,G

50 TNF基因 Ⅲ 编码TNF-α／β (4)炎症相关基因 转录调节基因 编码I-κB，参与NF-κB的调节 热休克蛋白基因
类 型 归属 功 能 TNF基因 Ⅲ 编码TNF-α／β 转录调节基因 编码I-κB，参与NF-κB的调节 热休克蛋白基因 编码HSP-70,参与应激反应 MIC基因 NK细胞激活受体

51 (3)非经典类基因 HLA-E,G MIC

52 §2.MHC多态性(polymorphism)
一.单元型（haplotype） 二.共显性(codominance) 三.连锁不平衡 　（linkage disequilibrium） 四.多态性(polymorphism)

53 一、单元型（haplotype） A1 A2 B8 B35 单元型 A1、B8 / A2、B35
连锁在同一条染色体上的MHC各位点等位基因的特定组合——单体型、单倍型或单元型 两条同源染色体上各等位基因的组合—— 遗传型或基因型 A1 A2 B8 B35 单元型 A1、B8 / A2、B35

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56 二倍体（diploid） 父 母 a b c d a d b d c b ca × 1 2 3 4 A2 A10 B40 B16 A1 A2
a d b d c b ca

57 二、共显性表达(codominance)
HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。 A B A1 A2 B8 B35 A2 A10 B40 B16 个体A HLA 分子：A1， A2， B8，B35 个体B HLA 分子：A2， A10， B40，B16

58 理论： 实际： １１.３% 三、连锁不平衡 21.9% 15.6% 15.6% 21.9%=3.4% DQB1*0701
(1)基因频率:指群体中携带某一复等位基因者的比率 DQB1*0701 21.9% DRB1*0901 15.6% 理论： 15.6% 21.9%=3.4% 实际： １１.３%

59 四、MHC多态性(polymorphism)
（一）定义： 是指一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有多个等位基因，可编码多种产物。

60 （二）多态性解释 A1 A2 A10 B8 B35 B16 同源染色体 A2 等位基因 A （6#） B （6#） B40 复等位基因
(multiple alleles) 同源染色体

61 （三）HLA多态性的 产生及其意义

62 1.多态性产生机制 ①基因突变（gene mutation） ②基因重组（gene recombination）
③基因转换（gene conversion)

63 2.人类HLA分子多样性数字 (1)基因型数（2n） A B C DR DQ DP 478×805 ×256 × 530 ×107 ×148

64 MHC-Ⅱ类分子 MHC-Ⅰ类分子 527 805 478 125 256 73 23 34 3

65 C B A 256 478 805 (2)HLA-I类复等位基因数 基因座 复 等 位 基 因 Cw*
B* , , , , ,8201 A* 256 复 等 位 基 因 478 805

66 (3)II类HLA等位基因数 DRA:3 73 23 527 125 34 23 复 等 位 基 因 家族 基因座 DP DM DQ DR
B2A2B1A B A B2A2 B1 A1 B1 B2 B3 B B A 基因座 复 等 位 基 因 DPB1* DPA1* DQB1* DRB1* DRB4* N 73 23 527 125 DRB3* 23 DRB5* DQA1* 34

67 3.HLA多态性的意义

68 随机婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息
免疫应答反应有高、中、低之分 不同个体针对同一抗原应答水平相异 不同个体的对同一种病的抵抗力不同 保证了物种的延续和稳定

69 (2)应用意义 A.代表个体终生遗传标记 　a.细胞标记：HLA分子 　b.分子标记：HLA复合体 B.是器官移植的最大障碍

70 §3.MHC分子和抗原肽的相互作用 一、机制： MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别。

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72 1.原理 C00H NH2 抗原肽 凹槽 铆钉侧链 MHC-II分子

73 ２．HLA-Ⅰ类分子 p5 p4 p8 p3 p7 p6 p2 p9 8～10个氨基酸残基

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75 3.HLA-Ⅱ类分子 p5 p3 p2 p8 p7 p6 p1 p4 p9 13 ～ 17个氨基酸残基

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77 二、抗原肽和MHC分子作用特点 （1）不同MHC等位基因产物可提呈同一抗原分子的不同表位，MHC分子可选择性结合具有不同锚定位、锚定残基的肽段。 （2）不同MHC分子接纳的抗原肽，可拥有相同的共同基序。

78 §4.HLA与临床医学 1.HLA与器官移植 2.HLA分子的异常表达和疾病 3.HLA与疾病的关联性 4.HLA与亲子鉴定和法医学

79   Figure 3 Graft versus host disease

80 Graft versus host disease

81 Early, chronic graft-versus-host reaction with widespread, almost confluent hyperpigmented lichenoid papules and toxic epidermal necrosis-like appearance on knee 

82 Tc No killing 1.HLA-Ⅰ表达缺/无 Tc killing 1.HLA-Ⅱ表达缺/无

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84 B27 89.8 B27 10.4 Cw6 13.3 DR3 15.4 强直性脊柱炎 急性眼色素层炎 牛皮癣 疱疹性皮炎 10.8 DR3
Table 3. Examples of significant HLA and disease associations Associated Alleles Relative Risk(%) Disease B27 89.8 强直性脊柱炎 B27 10.4 急性眼色素层炎 牛皮癣 Cw6 13.3 DR3 15.4 疱疹性皮炎 10.8 DR3 小儿脂肪便病 25.0 胰岛素依赖糖尿病 DR3/4

85 强直性脊柱炎 ankylosing spondylitis (B27)

86 B27 （眼色素层炎、葡萄膜炎）

87 牛皮癣  (Cw6 )

88 疱疹性皮炎患者的口腔黏膜 (DR3)

89 × 亲子鉴定

90 §5.MHC的生物学功能 一.提呈抗原启动适应性免疫应答 二.参与固有性免疫应答

91 1.是T细胞对抗原双识别的保证

92 2.参与自身免疫 3.参与T细胞在胸腺的成熟 4.决定个体对疾病的易感性 5.推动生命的进化

93 APC TＨ MHC-Ⅱ TCR-b TCR-a TCR识别MHC/抗原肽的分子解剖 抗原肽 CDR3 CDR2 CDR1 CDR1

94 二.参与固有性免疫 1.编码补体成分:C2,C4,Bf 2.调节NK细胞活性：HLA-I 3.炎症相关基因：TNF,HSP等

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97 两种抗原处理与递呈途径的比较 II类MHC分子递呈途径 I类MHC分子递呈途径 吞噬的外来或自身抗原， 在循环的膜表面自身抗原
细胞内合成的自身抗原 或微生物抗原 抗原的主要来源 蛋白处理酶 溶酶体中的溶酶体酶 胞浆中的蛋白酶体 专业APC 所有的有核细胞 抗原处理细胞 MHC抗原肽结合部位 吞噬溶酶体 粗面内质网 MHC分子 II类 I类 递呈对象 CD4+T细胞 CD8+T细胞