FTC推广知识点汇总 四川善诺生物医药有限公司 2015年7月.

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1 FTC推广知识点汇总 四川善诺生物医药有限公司 2015年7月

2 一、慢性乙肝基础知识 二、慢性乙肝治疗药物 三、FTC相关知识点汇总

3 一、慢性乙肝基础知识 乙型肝炎病毒感染--世界上威胁最大的感染性疾病之一
几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区，20 亿人具有HBV感染的证据 25%-40% 死于肝硬化和肝癌，每年100万人死于肝衰竭、肝硬化和HCC 世界人口60亿 3.5亿人患慢性HBV感染 WHO and CDC fact sheets, available at and

4 一、慢性乙肝基础知识 慢性HBV携带者： ～ 93,000,000 慢性乙肝患者： ～ 20,000,000
慢性乙肝抗病毒治疗： ～ 10% 余下患者：1、采用其他药物治疗 2、未发现自己患病 3、发现自己患病不采取治疗 版《慢性乙型肝炎防治指南》

5 一、慢性乙肝基础知识 乙肝病毒(HBV)：引起慢乙肝的罪魁祸首 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）侵袭肝脏而引起的一种传染性疾病。
一个完整的乙肝病毒颗粒，直径只有42纳米，大约是一个普通鸡蛋的百万分之一。 HBV虽然很小，但持续存在于体内会造成肝脏的严重损伤，如肝硬化、肝癌等。

6 一、慢性乙肝基础知识 血液传播 医源性传播 母婴传播 密切接触、性传播

7 一、慢性乙肝基础知识 感染HBV之后…… 意味着：HBV一直停留在肝脏和血液中 有相当部分的患者转为慢性乙肝 6个月 急性乙肝 HBV被清除
产生保护性抗体 机体知道如何保护自己不再感染HBV 6个月 慢乙肝或者乙肝病毒携带者 如果6个月后仍然没有清除HBV， 就成为慢乙肝或者是无症状乙肝病毒携带者 意味着：HBV一直停留在肝脏和血液中 乙肝病毒只对肝脏“情有独衷”

8 一、慢性乙肝基础知识 慢乙肝的诊断标准： 急性感染后超过6个月，HBV仍未被清除，转变为慢性乙肝。 HBsAg持续阳性6个月以上
HBV-DNA高于105拷贝/毫升 ALT持续升高或反复升高 慢性乙肝的特点为： 一般没有明显症状 HBV仍在不断复制 肝脏仍在不断受损

9 一、慢性乙肝基础知识 成为慢乙肝之后…… 肝硬化 HBV悄悄地、不断地攻击肝细胞 肝衰竭，肝细胞停止工作 肝癌
肝细胞“结痂”(纤维组织形成) 肝硬化 肝衰竭，肝细胞停止工作 肝癌 HBV悄悄地、不断地攻击肝细胞 ALT ↑

10 一、慢性乙肝基础知识 死亡 慢性HBV 感染 慢性乙型肝炎 无活动携带状态 代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化 肝细胞癌
0.6/100 person year 慢性乙型肝炎 无活动携带状态 /100 person year for HBeAg(+) /100 person year for HBeAg(- ) 3.7/100 person year 代偿性肝硬化 0.2/100 person year /100 patient year 3-4 /100 person year 失代偿性肝硬化 肝细胞癌 5yr: 70-85% 死亡 Fattovich et al. J Hepatol 2008; 48:

11 一、慢性乙肝基础知识 乙肝表面抗原（HBsAg）：乙肝病毒外壳，阳性--体内感染了乙型肝炎病毒
乙肝e抗原（HBeAg）：e抗原是乙肝病毒复制的标志。它可以判定传染性的大小。如果检查时有e抗原阳性，就表示乙肝病毒在人体内复制活跃，血中带毒量大，传染性强 乙肝e抗体（抗HBe）：阳性，标志着乙肝病毒的复制已经从活跃转为相对静止，血中带毒量减少，传染性也相对降低了 乙肝核心抗体（HBcAb）：曾经感染过或正在感染者都会出现的标志

12 一、慢性乙肝基础知识 乙肝“两对半” 意义如何？ + ＋ － HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 临床意义
现症感染者，传染性强，大三阳 现症感染者，传染性低，小三阳 现症感染者，传染性低 + 乙肝恢复期，必要时查HBV DNA 既往感染过，不需再注射疫苗 既往感染过，需再接种疫苗 接种疫苗获得免疫力

13 二、慢性乙肝治疗药物 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 对因治疗：把病毒控制在理想范围 最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化
延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间

14 二、慢性乙肝治疗药物 抗病毒治疗的一般适应症 HBV DNA≥ 拷贝/ml
ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应在<2×ULN (超过10倍以后，用干扰素，容易诱发肝衰竭，死亡率60~70%） 如ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI≥24，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2 具有上述1并有2或3的患者应进行抗病毒治疗

15 全球权威指南一致认为： 乙肝治疗的根本目的在于“持续抑制病毒复制，减轻肝脏炎症、坏死，从而延缓和阻断肝硬化和肝癌的发生”
二、慢性乙肝治疗药物 全球权威指南一致认为： 乙肝治疗的根本目的在于“持续抑制病毒复制，减轻肝脏炎症、坏死，从而延缓和阻断肝硬化和肝癌的发生”

16 二、慢性乙肝治疗药物 抗病毒治疗是关键 抗病毒药物 免疫调节剂 中药 只要有适应症且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗
1、干扰素（α 、 β 、 γ） 其中用于病毒性肝炎治疗 的干扰素主要是干扰素α ， 它是目前国内外公认治病 毒性肝炎有效的药物。 代表药物：派罗欣、佩乐能 2、核苷类药物 核苷类似物是近年来抗病毒药 物研究的热点，进展很快。 代表药物： 拉米夫定( LAM) 阿德福韦酯(ADV) 恩替卡韦(ETV) 替比夫定(LdT) 替诺福韦酯(TDF) 恩曲他滨（FTC） 免疫调节剂可以提高人体 的免疫功能，尤其是针对 HBV的特异性免疫。它可 以识别并且破坏HBV感染 的靶细胞，最终清除HBV。 胸腺肽、乙肝免疫球蛋白 中药在抗乙型肝炎病毒作 用、调节免疫作用、抗肝 纤维化和保护恢复肝功能 有 一定疗效。 代表药物：苦参、丹参、 甘草、五味子等。 抗病毒治疗是关键 只要有适应症且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗

17 二、慢性乙肝治疗药物 双重机制 免疫调节作用 抗病毒作用 单一机制 有效的抗病毒作用 （聚乙二醇） 干扰素-ɑ 核苷（酸）类似物

18 二、慢性乙肝治疗药物 慢性乙型肝炎是我国常见的多发病，公认有效的抗病毒药物有两类，即干扰素类及核苷类似物。
9种药物在我国批准用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，包括： 干扰素：普通干扰素α（2a ，2b和1b） 聚乙二醇干扰素α（ 2a 和2b ） 核苷类：拉米夫定——（LAM） 阿德福韦酯——（ADV） 恩替卡韦——(ETV) 替比夫定——(LdT) 恩曲他滨—— FTC 替诺福韦——TDF（韦瑞德） 恩曲他滨+替诺福韦（舒发泰Truvada ） 克拉夫定 (clevudine) 2006年仅在韩国上市，用于抗HBV。

19 二、慢性乙肝治疗药物 FTC 国产FTC ETV6 LAM2 ADV3 LdT9 TDF PegIFN5 国产ADV 国产ETV 1992
1998 2003 2005 2007 2010 2014 FTC 国产FTC IFN 被批准 CHB 治疗1 ETV6 LAM2 ADV3 LdT9 TDF ETV在2005年3月29日在美国获FDA批准上市，2005年11月获SFDA批准，2006年2月在中国正式上市。 PegIFN5 国产ADV 国产ETV *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521– Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65– Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678– Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.

20 二、慢性乙肝治疗药物 FDA妊娠用药分级 A级：在对妊娠妇女对照研究中，未发现药物对妊娠初期、中期和后期胎儿有危险，对胎儿伤害可能性很小。
B级：在对妊娠妇女对照研究中，药物对妊娠初期、中期和后期胎儿的危险性证据不足或无证据。 C级：动物实验显示能引起胚胎畸形或死亡的药物，但未对妊娠妇女进行对照研究。此类药必须谨慎应用，用前要权衡药物对胎儿的利弊。 D级：药物对人胚胎有肯定危险，孕妇应用时必须权衡利弊，通畅仅在孕妇生命受到疾病威胁时方可使用。 X级：经动物或人体研究证明，此类药物可导致胎儿畸形。禁用于可能怀孕妇女或妊娠妇女。

21 干扰素与核苷类药物对比 干扰素 核苷类药物 有免疫调节和抗病毒作用 抑制病毒作用强而快 不良反应少而轻 HBeAg血清学转换率较高
疗效相对固定（1-1.5年） 无耐药变异 疗程相对持久 抑制病毒作用较弱、较慢 不良反应较多（贫血、血糖升高等）、较明显 需要注射给药，长效贵 适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者 核苷类药物 抑制病毒作用强而快 不良反应少而轻 可口服给药 适应证较广，可用于肝功能失代偿期患者 疗效不够持久，停药后易复发 HBeAg血清学转换率低，疗程相对不固定，须长期维持治疗 长期应用可产生病毒耐药突变，使病毒反弹及病情恶化 停药后可出现病情恶化

22 核苷类药物基本信息汇总 注：恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦国产厂家众多，价格各异 类别 恩替卡韦 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩曲他滨
替诺 福韦 物质基础 鸟嘌呤核苷类似物 胞嘧啶核苷 类似物 腺嘌呤核苷 类药物 胸腺嘧啶核苷 剂量 0.5mg 100mg 10mg 600mg 200mg 300mg 耐药率 最低，6年累计1.2% 最高，1年达14- 32%，4年累计达 70% 4年累计达18% 与拉米夫定有相同 的耐药位点，耐药 率1年4% 1年耐药率6-13%；+ADV联用2年无耐药 5年未发现耐药 儿童用药 16岁以上 16以上 12岁以上 0岁以上 12岁 以上 妊娠妇女用药 C级 B级 零售价 235/136/7片 194/117/14片 251/94/14片 148/7片 ~200/7片 ~1600/30片 备注 动物试验显示致畸性致癌性 由于长期使用容易 造成病毒变异，现 趋向于退出一线 长期大量使用会有肾损害；抗病毒力最差 主推用于妊娠妇女的抗病毒治疗 孕妇、儿童均可应用 孕妇可用 注：恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦国产厂家众多，价格各异

23 一、慢性乙肝基础知识 二、慢性乙肝治疗药物 三、FTC相关知识点汇总

24 恩曲他滨推广优势总结 序号 优势 备注 1 单药治疗对于病毒载量高的患者具有较好的疗效，治疗48周DNA转阴率54%，组织学应答率也比较高（62%） III期临床试验 2 单药治疗时E抗原血清学转换率较高(1年23%，2年33%)，与ETV、LdT媲美 II期临床试验 3 对其他药物耐药的患者，可加用FTC进行治疗 欧肝指南、美肝指南（如对LAM、ADV、ETV耐药，可FTC+TDF） 4 对其他药物治疗应答不佳的患者，可加用FTC进行治疗 文献（如对ADV应答不佳） 5 可用于肝硬化患者的治疗 亚太肝病指南 6 FTC+ADV疗效优于单用ETV、TDF（DNA转阴且ALT复常率78.6% VS 59%、74%），同时2年耐药率为0 黄金搭档一 7 FTC+TDF是目前疗效最好的治疗方案（应答率高达94%，均为B级，耐药率0） 黄金搭档二（亚太肝病指南） 8 目前唯一可用于0-17岁年龄段的NAs FDA说明书 9 对于HBV/HIV合并感染是一线推荐用药 美肝指南、欧肝指南（FTC+TDF） 10 可用于肝移植后预防HBV再感染，替代乙肝免疫球蛋白 欧肝指南（FTC+TDF） 11 妊娠B类药物，可用于妊娠期活动性慢乙肝治疗及母婴阻断 欧肝指南 12 FTC服用不受膳食的影响 ETV空腹服用，TDF与食物同服

25 美肝、欧肝、亚太肝病指南汇总 FTC亮点 备注 美肝 对其他药物耐药的患者，可加用FTC进行治疗
如对LAM、ADV、ETV耐药，可FTC+TDF 对于HBV/HIV合并感染是一线推荐用药 FTC+TDF 欧肝 如对ADV耐药，可FTC+TDF；对TDF耐药，可+FTC 可用于肝移植后预防HBV再感染，替代乙肝免疫球蛋白 妊娠B类药物，可用于妊娠期活动性慢乙肝治疗及母婴阻断 亚太 可用于肝硬化患者的治疗 FTC+TDF是目前疗效最好的治疗方案（应答率高达94%，均为B级，耐药率0） 注：1.AASLD，美国肝病学会；EASL，欧洲肝病学会；APASLD，亚太肝病学会 2.FTC在指南里不是初治一线推荐用药

26 恩曲他滨临床问题汇总 序号 问题 解答 1 FTC耐药率多少？ 文献数据比较有限：1年6~13%，2年18% 2 FTC耐药后怎么应对？
处理（优先顺序）：1.加或换用TDF；2.加用ADV；3.换用ETV 3 怎么预防耐药产生？ 1.采用应答指导方法：服用FTC后定期检测HBV-DNA是否转阴，如6月后仍能检出，即加用ADV；2.加强对患者教育，提高依从性，杜绝漏服、断药；3.如特别担心耐药发生，可建议一开始治疗即加用ADV 4 核苷类药物抗病毒活力大小？ 阿德福韦抗病毒力最差；FTC是拉米夫定的升级产品，抗病毒活力是其10倍；临床效果显示FTC单用与ETV、LdT差不多 5 儿童患者如何用药？ 根据体重计算：1.0~3月，3mg/kg体重；2.3月~17岁，6mg/kg体重。课题要求：体重>33kg，能吞咽胶囊，服用1粒200mg（临床案例：市十医院，体重仅一半，与家属沟通并征得同意，每次服用半粒） 6 孕妇更愿意用LdT？ LdT 2007年即上市，妊娠B级，主推孕妇，已有一定市场认可度；FTC更安全，为患者提供新的选择，对于LdT 不适用的患者可考虑（LdT致横纹肌症发生已见CFDA不良反应信息通报第30期（2010年7月22日）） 7 患者觉得入组检查项目太多，流失 可简化，医生酌情删减 8 知情同意书要求 成人不要求，儿童患者必须签