三、科研成果与贡献 代表性成果 成果1：治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 （干预病原微生物持续感染的新策略和新技术）

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1 三、科研成果与贡献 代表性成果 成果1：治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 （干预病原微生物持续感染的新策略和新技术）
( ） 成果1：治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 （干预病原微生物持续感染的新策略和新技术） 成果2：乙肝病毒与宿主细胞固有免疫的相互作用 （病原微生物持续感染的免疫应答与致病机理） 成果3：结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究 （病原微生物持续感染形成和维持机制） 成果4：新现再现病原体的鉴定及致病机制和防治对策 （新现再现病原体的鉴定、致病机制和防治对策）

2 治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 慢乙肝仍严重危害着人民健康和社会安全 关键科学问题： 如何激活特异性CD8+T细胞免疫应答
突破乙肝治疗瓶颈并 清除病毒感染源的关键 关键科学问题： 如何激活特异性CD8+T细胞免疫应答 如何选择合适患者进行免疫治疗 研究内容： 研发慢性乙肝的创新性治疗性疫苗 筛选有效打破免疫耐受的新型佐剂 结合临床试验，建立临床免疫学检测平台，为乙肝治愈提供技术保障

3 国际上第一个治疗性乙肝疫苗“乙克”从基础研究进入临床验证 经20年基础研究，乙克进入临床II期验证阶段治疗乙肝患者
治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 国际上第一个治疗性乙肝疫苗“乙克”从基础研究进入临床验证 经20年基础研究，乙克进入临床II期验证阶段治疗乙肝患者 HBe抗原转阴率在21.8%左右 P=0.03 P=0.06 9.0% 12.3% 21.8% J Med Virol 2011 Vaccine 2010

4 三、科研成果与贡献 代表性成果 成果1：治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 （干预病原微生物持续感染的新策略和新技术）
( ） 成果1：治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 （干预病原微生物持续感染的新策略和新技术） 成果2：乙肝病毒与宿主固有免疫的相互作用 （病原微生物持续感染的免疫应答与致病机理） 成果3：结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究 （病原微生物持续感染形成和维持机制） 成果4：新现再现病原体的鉴定及致病机制和防治对策 （新现再现病原体的鉴定、致病机制和防治对策）

5 治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 2011年国家教育部自然一等奖： 治疗性乙肝疫苗“乙克”正在进行临床IIIb试验
抗原-抗体复合物免疫治疗乙肝病毒感染的机理研究 闻玉梅 袁正宏 瞿涤 赵铠 姚忻 汪萱怡 J Hepatol 2013 J Med Virol 2011 Vaccine 2010 Vaccine 2009 Expert Opin Biol Ther 2009

6 GM-CSF+乙肝疫苗的“老药”组合技术方案
治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 GM-CSF+乙肝疫苗的“老药”组合技术方案 打破乙肝病毒诱导的免疫耐受激活抗病毒CD8+ T细胞免疫反应 清除肝细胞的病毒感染 乙肝表面抗原减低> 90％ 抗病毒CD8+ T细胞 专利申请：一种病毒免疫治疗药物复合物及其用途 （申请号： ；申请日： ；PCT/CN2014/000717， ， 进入美国、欧洲、日本、韩国）。 Cell Mol Immunol 2015

7 治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 老药新用技术方案临床验证试验 乙肝表面抗原转阴率 超过现有国际水平！ 初治患者9.2% 经治患者15.38%
老药新用组合实验方案-国家十二五专项项目，进入临床验证阶段： 治疗效果和免疫学评价 Ethic approval registration enrollment trial evaluation 2015 2014 2013 8家医院参与720名乙肝患者入组 乙肝表面抗原转阴率 超过现有国际水平！ 初治患者9.2% 经治患者15.38%

8 建立了临床细胞免疫学平台——评价治疗性疫苗疗效
治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 建立了临床细胞免疫学平台——评价治疗性疫苗疗效 配合治疗性疫苗临床试验，利用流式细胞和液体芯片等技术，初步确定与疗效相关的关键免疫学标志物，为治疗性疫苗的临床试验替代终点和疗效预测奠定了基础 利用该平台进行了3项治疗性乙肝疫苗的临床试验和检测 入组病人 淋巴细胞分离和体外刺激培养 实验室检测和分析 冷链运回实验室

9 治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 2011年教育部自然科学一等奖 治疗性疫苗研究团队的学术影响力 代表性论文12篇（IF=38）
2项治疗性乙肝疫苗的临床试验正在进行中 3项治疗性乙肝疫苗临床试验在临床免疫学检测平台开展 4项授权专利，申请专利6项 2项发明专利进行了国际和国内的转让 治疗性疫苗研究团队的学术影响力 2015年第一届国际抗原抗体及治疗性抗体学术研讨会 2014年国际转化医学论坛-感染和疫苗 发表抗原抗体免疫复合物的综述，应邀做学术专题报告 鉴于在治疗性疫苗研发领域的领军地位，国家发改委于2013 年12月批准建设治疗性疫苗国家工程实验室，进一步推动治 疗性疫苗的研发和产业化。

10 三、科研成果与贡献 代表性成果 成果1：治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 （干预病原微生物持续感染的新策略和新技术）
( ） 成果1：治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 （干预病原微生物持续感染的新策略和新技术） 成果2 ：乙肝病毒与宿主固有免疫的相互作用 （病原微生物持续感染的免疫应答与致病机理） 成果3：结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究 （病原微生物持续感染形成和维持机制） 成果4：新现再现病原体的鉴定及致病机制和防治对策 （新现再现病原体的鉴定、致病机制和防治对策）

11 二、为何α干扰素治疗慢乙肝应答率低？如何预测？
乙肝病毒与宿主固有免疫的相互作用 关键科学问题： 二、为何α干扰素治疗慢乙肝应答率低？如何预测？ 一、为何HBV感染所致 固有免疫反应弱？ 三、阻断HBV感染或复制的新方法 研究内容： 干扰素抑制清除乙肝病毒的新机制 HBV拮抗宿主固有免疫反应及干扰素抗病 毒效应的机制 新型抗HBV策略及个体化诊疗策略 肝细胞 进入抑制剂 基因治疗 cccDNA

12 外泌体（Exosome）介导干扰素抗HBV的新机制
乙肝病毒与宿主固有免疫的相互作用 外泌体（Exosome）介导干扰素抗HBV的新机制 1.发现IFN-α诱导肝非实质细胞 分泌携带抗病毒蛋白、mRNA和 miRNA的外泌体，至肝细胞发挥 抗HBV效应； 2.证实外泌体介导的抗病毒效应 为宿主细胞抗病毒的共性机制 （也适用于抗HCV等） 3.提示携带抗病毒分子的外泌体 具有被开发为治疗慢乙肝和其它 病毒感染的潜在应用前景 Nat Immunol 2013

13 外泌体（Exosome）介导干扰素抗HBV的新机制
乙肝病毒与宿主固有免疫的相互作用 外泌体（Exosome）介导干扰素抗HBV的新机制 Nature Immunology审稿人认为该工作对整个细胞因子生物学领域都有重要启发作用：The overall concept proposed by the authors is very original and very significant as it suggests a new paradigm for the antiviral actions of type 1 IFNs. 被F1000多名专家重点推荐了三次；Nature Asia推荐为当月10大亮点论文之一 已被他引上百次，其中包括Annu Rev Immunol、Science、Cell等顶尖刊物 《2013年国内外免疫学研究重要进展》一文认为该工作为抗病毒治疗提供了有利的研究思路（中国免疫学杂志. 2013）。 Nature Reviews Immunology配发了专文评述 将IFN处理所诱生的外体比作 载满各式抗病毒武器的军用卡车

14 HBV拮抗固有免疫识别通路及干扰素效应的新机制
乙肝病毒与宿主固有免疫的相互作用 HBV拮抗固有免疫识别通路及干扰素效应的新机制 揭示了HBV多聚酶蛋白抑制RIG-I, TLR3, STING介导的模式识别通路及 IFN信号通路 阐明了乙肝表面抗原拮抗固有 免疫及T细胞功能的机制，及利 用了宿主自噬系统进行自我包装 Hepatology 2013 J Virol 2015 Sci Rep 2015 J Virol 2011 J Immunol 2013 J Immunol 2015 Nature Reviews Immunology，Gastroenterology，Gut等权威杂志评述： 本室研究成果部分解释乙肝病毒逃逸天然免疫及干扰素系统的分子机制

15 乙肝病毒与宿主固有免疫的相互作用 新型抗HBV及个体化诊疗策略研究
与临床PI合作，构建了一种源自自然突变HBV基因组、可供插入IFN基因等 抗病毒分子的抗HBV载体（J Virol 2013，国家发明专利），已提供国内外 十余研究组 靶向HBV基因组的工程核酶（Mol Ther 2014，当期Featured Article） 阻断HBV进入肝细胞的短肽抑制剂（国家发明专利） 预测IFN疗效相关的血清miRNA标志物及HBV剪接体拮抗IFN的作用 （Antivir Ther 2012, Sci Rep 2015,国家发明专利），合并ALT预测准确率超 80%

16 乙肝病毒与宿主固有免疫的相互作用 11篇代表性论文IF=89，引用>210次 授权专利2项
特邀综述3篇：Antivir Ther, Cell Microbiol, National Science Review (封面文章) 教育部自然科学奖一等奖 外泌体介导的IFN抗病毒新机制 HBV逃逸固有免疫识别及干扰素信号通路 的分子机制 抗HBV载体及新策略，鉴定了IFN治疗乙 肝疗效的分子标志物

17 三、科研成果与贡献 代表性成果 成果1：乙肝病毒与宿主细胞固有免疫的相互作用 （病原微生物持续感染的免疫应答与致病机理）
( ） 成果1：乙肝病毒与宿主细胞固有免疫的相互作用 （病原微生物持续感染的免疫应答与致病机理） 成果2：治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 （干预病原微生物持续感染的新策略和新技术） 成果3：结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究 （病原微生物持续感染形成和维持机制） 成果4：新现再现病原体的鉴定及致病机制和防治对策 （新现再现病原体的鉴定、致病机制和防治对策）

18 结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究
MTB 结核持续感染严重危害着人类健康和社会安全 关键科学问题与研究内容： 结核分枝杆菌的微进化及持续机制 结核菌如何起源、优势菌群如何产生？ 结核菌如何在病人体内的发生耐药进化？ 我国结核病的传播模式 近期传播对结核病疫情的贡献？ 结核病原发性耐药与我国高耐药率的关系？

19 结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究 揭示结核菌起源于非洲并伴随人类“走出非洲”
结核菌的微进化问题： 在中等时间尺度下(几千-几万年)：结核菌的起源及优势菌群的进化 揭示结核菌起源于非洲并伴随人类“走出非洲” 结核菌约在7万年前起源于非洲 结核菌伴随现代人类“走出非洲”而传播至全球 人类的非洲起源 (Science, 2011, 334：94-98) 结核菌伴随人类迁移传播至全球各地 Nat Genet 2013（共同通讯作者）

20 结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究
揭示结核菌在体内药物压力下的微进化模式 首次证实体内不同耐药突变菌群存在相互竞争，并最终筛选出优势 结核菌在肺部不同病灶进化出多个遗传差异较大的亚群，亚群之间耐药谱差异可能导致不同病灶的异质性反应 J Infect Dis 2012 Sci Rep 2015

21 结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究
结核菌微进化的新发现 评论：

22 结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究 证明耐药结核的传播是导致高疫情的重要原因
四川 广西 上海 河南 黑龙江 以人群为基础的前瞻性、小范围，全覆盖 的分子流行病学研究 选择5个省的5个区县，代表我国不同地理、 经济状况和结核病疫情 提示至少31%的结核病和41.2%的耐多药结核病是由近期传播导致；其 中1/3的近期传播由涂阴培阳患者导致 超过85%的耐多药结核病是因传播所致，而非治疗不当所致 改变了传统观念，提出在我国控制结核病的传播是当务之急，必须重 视快速诊断和阻断传播。在上海市耐多药结核病控制中得到采纳。 Clin Infect Dis 2012, 2015

23 结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究 为制定有效控制结核病特别是耐多药结核病的措施提供理论依据
7篇代表性论文总IF=77分，总他引>250次 研究成果在上海市耐多药结核病控制策略中得以体现 中华医学科技奖三等奖（第二单位） 上海医学科技奖三等奖 为制定有效控制结核病特别是耐多药结核病的措施提供理论依据 1,揭示了结核菌起源于非 洲并伴人类“走出非洲” 2.体内药物压力下微进化 模式 3.耐药结核传播是导致高 疫情重要原因

24 三、科研成果与贡献 代表性成果 成果1：乙肝病毒与宿主细胞固有免疫的相互作用 （病原微生物持续感染的免疫应答与致病机理）
( ） 成果1：乙肝病毒与宿主细胞固有免疫的相互作用 （病原微生物持续感染的免疫应答与致病机理） 成果2：治疗性乙肝疫苗研制及临床应用 （干预病原微生物持续感染的新策略和新技术） 成果3：结核分枝杆菌的微进化和结核病的分子流行病学研究 （病原微生物持续感染形成和维持机制） 成果4：新现再现病原体的鉴定及致病机制和防治对策 （新现再现病原体的鉴定、致病机制和防治对策）

25 新发与再现传染病病原体的鉴定及致病机制和防治对策
新现和再现病原体威胁国家安全和社会稳定 国家安全 人民健康 Yellow Fever MERS-Cov H5N1 Ebola H7N9 SARS-Cov ZIKA CHIKV 关键科学问题： 研究内容： 何种病原体引发？ 感染特性及致病机制？ 如何预防和治疗？ 快速发现及诊断技术 感染机制、致病机制、免疫特性 疫苗、药物等

26 新发与再现传染病病原体的鉴定及致病机制和防治对策 2013年3月，与国家流感中心联手鉴定全球首例人感染H7N9禽流感病毒
以重点实验室为核心 基础-临床紧密协作 多研究平台联动 发现和鉴定 2013年3月，与国家流感中心联手鉴定全球首例人感染H7N9禽流感病毒 N Engl J Med 2013 重症死亡的预警预测 致病及耐药机制 提出备选治疗策略 提出广谱疫苗策略 国际上首先发现NA基因292位R/K突变，与病人预后不良直接相关 Nat Commun 2015 PNAS 2014 Euro Surveill 2013 Emerg Infect Dis 2013 Clin Infect Dis 2013, 2012 H7N9禽流感病毒 Lancet 2013 Euro Surveill 2014 EMI 2014 EID 2014 有效的预防和治疗策略

27 新发与再现传染病病原体的鉴定及致病机制和防治对策
H7N9流感病毒的鉴定和研究 Lancet配发专题评述 Alan J Hay, Frederick G Hayden The Lancet 2015 Tamiflu tablets are already proving ineffective against some cases of the H7N9 virus. Photograph: Marianna Day Massey/ZUMA/Corbis 英国卫报专题报道 香港大学著名的 Marlik Peris 研究小组应用我们的检测方法开展H7N9 耐药毒株传播效率研究 建立耐药突变检测方法 EID 2014

28 新发与再现传染病病原体的鉴定及致病机制和防治对策
新发MERS-CoV感染的防治对策研究 发现国际上最高效的多肽类MERS-CoV进 入抑制剂 - HR2P-M2多肽抑制剂，已在 两个动物模型上验证了其体内有效性。 发现国际上最高效的、具有其独特作用 机制的抗MERS-CoV抗体– m336，已在 三个动物模型上验证了其体内有效性。 Nat Commun 2014, 2015 Proc Natl Acad Sci 2015 J Infect Dis 2015a, b AAC 2015 J Virol 2014, 2015 Emerg Microb Infect 2015 Virus Research 2014 Microb Infect 2013

29 新发与再现传染病病原体的鉴定及致病机制和防治对策

30 新发与再现传染病病原体的鉴定及致病机制和防治对策
9篇代表性论文IF=188，他引>1000次 特邀综述7篇: Expert Opin. Biol. Ther., EMI., Expert Rev. Vaccines, Virus Res., M&I. 中华医学会科技奖一等奖（第三单位） 鉴定了全球首例人感染H7N9禽流感病毒， 并阐明了H7N9流感病毒的耐药机制和致 病特征及研究了相应的防治对策 率先研发了高效抗MERS-CoV的多肽及抗 体，并在动物模型上验证其体内有效性， 在该类研究上处于国际“领跑”或“并 跑”地位