国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室.

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1 国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室

2 抗抑郁药 Antidepressant drugs
抑郁症是一种情感病态变化的精神病，病人或情绪低下，寡言少语，有很强的自杀倾向，或狂噪不安，情绪高涨，活动异常增多。发病率至少超过5％。 抑郁症可简单分为三类 第一类为“继发性”，又称作“反应性”的抑郁症，多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发病。 第二类为“内源性”，主要受遗传基因的影响。 第三类是双相性。抑郁症的病因复杂， 其中一种机理认为与脑内单胺类的功能失调有关。脑内神经末梢突触前部的囊泡中释放出一些包括5-羟色胺及去甲肾上腺素类的神经介质，这些介质会被重摄取而含量降低

3 二苯二氮卓类及其衍生物 （Dibenzodiazepines and derivatives）
对吩噻嗪类的噻嗪环进行结构改造，将6元环扩为二氮 卓环得到氯氮平（Clozapine），于1966年开始在临床 上使用，为广谱的抗精神病药物。但发现其有严重的致粒细胞减少的副作用，受到美国FDA的严格限制。后来发现该药的外系副作用小，1990年又重新批准使用。

4 三、Antidepressant drugs （抗抑郁药）
抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落。 WHO估计全球3.4亿人患抑郁症, 预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。 原因：20% (Norepinephrine ,NE)缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明

5 抗抑郁药的作用靶点

6 抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）

7 Antidepressant drugs are used to restore mentally depressed patients to an improved mental status. Depression results from a deficiency of norepinephrine at receptors in the brain. Mechanisms that increase their effective concentration at the receptor sites should alleviate depression.

8 The majority of antidepressants in clinical use today act by enhancing the neurotransmission of monoamines, serotonin, norepinephrine (NE), dopamine, or all three, either directly or indirectly.

9 1. Norepinephrine reuptake inhibitors（NRIs，去甲肾上腺素重摄取抑制剂）
2. Serotonin reuptake inhibitors （SRIs, 5-羟色胺重摄取抑制剂） 3. Monoamine oxidase inhibitors （单胺氧化酶抑制剂） 4. Atypical antidepressants （非典型抗抑郁药）

10 单胺氧化酶抑制剂 （Monoamine oxidase inhibitors
单胺氧化酶抑制剂的发现 单胺氧化酶有两种亚型，分别是MAO- A 和MAO-B。MAO- A与去甲肾上腺素和5-HT的代谢有关所以如果特异性地与MAO- A作用，则能提高药物的选择性而增强抗抑郁作用

11 单胺氧化酶抑制剂 （Monoamine oxidase inhibitors
吗氯贝胺（Moclobemide），它在体内高度选择性和可逆性地抑制MAO-A，称为可逆性MAO-A抑制剂托洛沙酮（Toloxatone）是一种新型结构的抗抑郁药，可以选择性地抑制MAO-A活性，阻断5-HT和NA的代谢。与吗氯贝胺相同，也属于可逆性的酶抑制剂。由于其口服吸收迅速，30分钟即可达到血压浓度的高峰

12 5-羟色胺重摄取抑制剂 （Serotonin-reuptake inhibitors）
氟西汀是新一代的非三环类的抗抑郁药，临床上常用其盐酸盐。它是5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂，选择性强，安全性大。本品口服吸收好，生物利用度达100％。半衰期长达70小时，是长效的口服抗抑郁药。能明显改善抑郁症状，以及焦虑和睡眠障碍。由于其代谢物去甲氟西汀具有与氟西汀相同的药理活性，而且半衰期长达330小时，会产生药物积蓄及排泄缓慢的现象。因此肝病和肾病患者需要考虑用药安全问题。过去临床上使用氟西汀的消旋体，现已将R－氟西汀分离，降低了毒性和副作用，安全性更高。

13 5-羟色胺重摄取抑制剂 （Serotonin-reuptake inhibitors）
氯伏沙明（Clovoxamine）和氟伏沙明（Fluvoxamine）都能 强烈抑制5-羟色胺的再吸收，而对中枢的多巴胺的摄取无影响 。氟伏沙明的优点是没有兴奋和镇静作用，也不影响单胺氧化 酶的活性及NA的重摄取。氯伏沙明（Clovoxamine）和氟伏沙 明（Fluvoxamine）都能强烈抑制5-羟色胺的再吸收，而对中枢 的多巴胺的摄取无影响。氟伏沙明的优点是没有兴奋和镇静作 用，也不影响单胺氧化酶的活性及NA的重摄取。

14 5-羟色胺重摄取抑制剂 （Serotonin-reuptake inhibitors）
舍曲林是近年发现的新型抗抑郁药，其1S-cis (＋) 异构体具有抗抑郁活性，为强效的特异性的5-HT吸收抑制剂。其 (－) 异构体的活性要比（＋）异构体小好几倍。与其他抗抑郁药相比，舍曲林的抑制程度强，通过干扰5-HT的重摄取，可预防抑郁症早期发作的复发。舍曲林由于不会改变心脏的传导的作用，所以适合老年人使用。其半衰期在22～36小时，它的代谢产物N- 去甲舍曲林的药理作用低于舍曲林，是其1/20，但半衰期长达62～104小时。舍曲林治疗抑郁症的效果显著，如果继续服用，可以预防抑郁症复发

15 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine-reuptake inhibitors）
脑内去甲肾上腺素功能亢进可表现为狂躁，而功能低下则表现为抑郁。神经突触对去甲肾上腺素的重摄入，可降低脑内去甲肾上腺素的含量.

16 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine-reuptake inhibitors）
丙米嗪（Imipramine），是通过抑制神经末梢对NA和5-HT的再摄取，减少NA和5-HT的氧化脱胺代谢，增加突触间隙的NA和5-HT的浓度，促进神经传递，而产生抗抑郁作用。但显效慢，使用一周以后才可观察到疗效。 地昔帕明（Desipramine去甲米嗪）也有明显的抗抑郁作用。 氯米帕明（Chlomipramine）是起效快的抗抑郁药，它同时还能抗焦虑。氯米帕明除了作去甲肾上腺素重摄取的抑制剂外，对5－羟色胺的重摄取作用也很强，是广谱的抗抑郁药。它在肝脏代谢生成活性的代谢产物去甲氯米帕明，其血药浓度是原药的2倍，亦具有抑制去甲肾上腺素重摄取的作用。

17 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine-reuptake inhibitors）
二苯并环庚二烯类抗抑郁药

18 阿米替林的代谢