LTP与PTSD发生机制的相关性及研究进展

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1 LTP与PTSD发生机制的相关性及研究进展
93k6b 杨姝 中国医科大学 基础医学院组织胚胎学教研室 指导教师：石玉秀

2 引言 PTSD(Post Traumatic Stress Disorder) 创伤后应激障碍，指对创伤等严重应激因素的一种异常精神反应。（是指突发性、威胁性或灾难性生活事件导致个体延迟出现和长期持续存在的精神障碍,其临床表现以再度体验）又称延迟性心因性反应,是指由异乎寻常的威胁性或灾难引起的一系列病态。

3 综述大纲 LTP的形成机制及维持 （1）LTP相关受体 （2）LTP相关酶类及细胞因子 LTP与PTSD的相关性 LTP的影响因素
（1）慢性铝暴露对海马长时程增强的影响 （2）细胞内Ca2+浓度和CaMKII对长时程增强作用的影响 （3）运动对NMDA受体活性的影响及可能机制

4 1.LTP相关机制及维持

5 LTP(long term potentiation)——学习记忆的机制！！

6 什么是长时程增强？  人脑由近千亿神经元组成，每个神经元都与特定的一批神经元相连，这样组成为各种神经通路，从而完成信息处理和输出功能，支配机体正常运转。神经元连接的部位称为突触。1949年Hebb提出一条定律：使用频繁的突触联系会变得更紧密，可理解为突触的特点是用进废退。长时程增强是 H ebb学说的实验证据：高频刺激突触前神经元后，在突触后神经元上纪录到的电位会增大，而且会维持相当长的时间。

7 LTP的发现 1973年Bliss及其合作者，电刺激麻醉兔的内嗅皮层，使海马表层的穿通纤维兴奋，可在齿状回记录到场电位。先用高频电刺激几秒钟后，再用单个电刺激，记录到的部分场电位幅度大大超过原先记录的对照值，并可持续几小时，几天。这一现象称为长时程增强效应（LTP）。

8 杏仁核 紧邻海马的杏仁核，它是人脑“情感系统”的关键组成部分，它起着接收外部感觉信号和促使人体作出行为反应的双重作用。
尤其对恐惧、 憎恶情绪更为敏感。 因为它与海马非常之近，当人受到强烈情绪影响时，便能将相应记忆长时的保留。

9 （1）LTP相关受体 LTP的形成和维持是突触前和突触后机制联合作用，并且以突触后机制为主。兴奋性氨基酸受体可分为NMDA型和非NMDA型。关于LTP形成的突触后机制与N—甲基—D—门冬氨酸（NMDA）受体的特征及该受体激活后的细胞内级联反应密切相关。在近些年的研究中，随着“寂静突触”概念的提出，即脑内存在着只具有NMDA受体而不具有AMPA受体( α—氨基羟甲基恶唑丙酸，)的静寂突触【3】,使人们意识到AMPA受体在LTP表达的突触后机制中的重要作用。

10 AMPA受体与海人藻酸（kainic acid，KA）合称非NMDA受体。近年来的研究又发现，QA（使君子酸受体）实际激活了两型受体，即离子型的α—氨基羟甲基异恶唑丙酸（AMPA）受体和代谢型谷氨酸受体（mGluR）。随后又发现一种位于突触前膜上的新型受体，即L—2— 氨基—4— 磷酰基丁酸（L—AP4）受体，它属于突触前自身受体，与G蛋白耦联，激活磷脂酶A，催化磷脂酰肌醇水解为肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）作为第二信使，再引起一系列生化反应。

11 （2）LTP相关酶类及细胞因子 实验证实与神经元信息相关的酶在空间学习中起着很重要的特异性作用。比如Ca2+/CaMKII（钙／钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ calcium／calmodulin dependent protein kinase一Ⅱ．CaMKⅡ）参与形成早期记忆；而将短期记忆转换为长期记忆必需联合赖氨酸激酶和丝氨酸L/苏氨酸激酶（MAPK）；蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）也与LTP 密切相关【4】。CaMKII是突触后致密物质(postsynaptic density，PSD)的重要组成成分，在脑内分布的主要为α和β亚单位，被Ca2+激活的CaMK II主要通过磷酸化突触前后的靶蛋白，例如AMPA、突触素I(synapsin I)和微管相关蛋白(microtubule assoeiated protein2，MAP2)来参与LTP的诱导和维持。

12 关于神经营养因子在改善学习记忆方面的功效，Black［5］采用单通道—通道记录法证实，脑源性神经营养因子（BDNF）能增加NMDA通道的开放频率。同时他发现BDNF能特异性增强突触后致密物上的NMDA受体亚单位NR1 和NR2B 的磷酸化。根据这些结果，Black 提出了BDNF的作用模型：即行为依赖性经验激活特异性的BDNF基因启动子，导致转录增强，BDNF表达增加，突触后NMDA受体激活，进而产生LTP。Mu等人［6］向脑内注射BDNF抗体阻断了内源性BDNF的功能，导致大鼠的空间学习记忆能力下降，该实验也证实LTP时高表达的内源性BDNF是成年鼠空间学习记忆的必需。

13 2. LTP与PTSD 的相关性

14 电刺激杏仁核 病人可表现： 恐惧、记忆障碍等精神异常 呼吸节律、频率和幅度改变 以及血压、脉搏、瞳孔和唾液分泌变化。

15 在恐惧性条件反射的形成过程中，其神经网络内(如杏仁核，海马等)发生LTP，表明LTP是PTSD不可或缺的机制，或者说LTP是PTSD的一种“脑记忆痕迹”
2005年日本文部省PTSD科学研讨会发现，需要一周的时间，观察到杏仁核引发的恐惧增强现象，这种现象是一种恐惧反应的普遍增强。右侧杏仁核晚期升高，杏仁核恐惧增强。因此，LTP PTSD大鼠急性期杏仁核LTP受到抑制；PTSD大鼠后期杏仁核LTP增强，导致恐惧增强，揭示杏仁核功能异常是PTSD的部分发病机制。

16 创伤后应激障碍急性期，大鼠杏仁核神经元超微结构发生改变，故LTP抑制，恐惧反应减弱，SPS 7d时杏仁核LTP增强，恐惧反应增强，之后逐渐恢复至正常。
PTSD样大鼠海马神经元LTP抑制，提示可能与PTSD所致记忆失常机制相关。

17 3、LTP影响因素

18 由于LTP是导致PTSD发生的重要机制，因此研究LTP影响因素可对PTSD的治疗提供可行性方案，下面就近年来所研究的LTP影响因素的研究热点，分几大方面对LTP的影响因素进行综述。

19 3.1 慢性铝暴露对海马长时程增强的影响 既往研究表明【10-12】，铝作为较肯定的神经毒物，可通过慢性蓄积引起神经系统的慢性退行性病变，导致人类学习与记忆功能损害。海马长时程增强(LTP)是脑学习与记忆功能在突触水平的研究模型和细胞基础。有研究结果表明，铝可干扰谷氨酸能神经传递，可扰乱与NMDA受体相关的信号转导途径【13】；铝可降低小脑内CaM的含量【14】。

20 有实验表明，断乳后铝暴露可降低大鼠海马ERK(细胞外信号调节蛋白激酶)蛋白及mRNA【15】PKC(蛋白激酶C)、CaMKII (钙调蛋白激酶II)、Ng(神经颗粒素)表达【16】，MAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)【17】、α-CaMKⅡ(α-钙调蛋白激酶Ⅱ)【18】活性；母体期铝暴露可降低海马细胞内Ca2+浓度【19】；出生前后铝暴露可降低海马内nNOS表达和NO含量【20】。可见，铝损害了作为学习和记忆的细胞基础的LTP诱导与维持的众多环节，从而导致铝暴露组LTP发生率、总PS平均幅值增强率及各时点PS平均幅值增强率均下降，为铝导致学习与记忆能力降低提供了突触及蛋白分子水平的理论支持。

21 3.2 细胞内Ca2+浓度和CaMKII对长时程增强作用的影响
突触是记忆的贮存的部位。人类的神经系统中存在成千上万个突触可能存储大量信息。LTP的研究表明，突触前和突触后神经元内Ca2+浓度的高低均与LTP的诱导及维持有关。有些研究者设想是否可以通过蛋白质作用使每个突触局部的生理及生化过程都能促进长时程信息的存储，从而构成记忆的分子基础。

22 Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶-II（Ca2+/calmodulin-dependent kinase II），或简写成CaMKII，是一种信号分子，在诱导长时程增强(Long-term potentiation，LTP)的过程中起着关键的作用。之前的研究发现，长时程增强在一些类型的学习、记忆中可以增强神经元间的交流活动。杜克大学的Ryohei Yasuda研究小组开发出一种新的成像技术，能够在LTP过程中跟踪单一突触内CaMKII的激发。 单突触LTP过程中CaMKII的激发过程

23 Lisman设想存在一种作为“分子开关”的激酶在学习过程中通过磷酸化而被激活，活化的激酶还能够催化本身磷酸化，使其激酶分子在学习结束后仍能持久的保持活化状态【21】。大量研究发现钙／钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium／calmodulin dependent protein kinase一Ⅱ．CaMKⅡ)具有这一特性，当Ca2+内流时能够使CaMK II磷酸化而被激活，活化的CaMK II自身磷酸化，而且当Ca2+下降后CaMK II的活性仍能保持其状态，因此，人们认为CaMKⅡ可能是记忆的分子开关。

24 3.3 运动对NMDA受体活性的影响及可能机制 有研究表明，NMDA受体的激活是运动增强突触可塑性和学习记忆能力的必要过程【22】。Dietrich等【23】报道，一个月的自主跑轮运动可显著性上调大鼠大脑皮层中NMDA受体亚基NRl和NR2B的磷酸化水平，活化NMDA受体，同时发现运动增加了NMDA受体通道的开放率。近年的研究表明，脑源性神经营养因子(BDNF)可以对NMDA受体功能起到上调作用，而运动能增加脑内BDNF的表达量【24 25】，进而增加海马和大脑皮层NMDA受体NRl和NR2B亚基的磷酸化水平【26】，并且增加受体离子通道的开放和信息传递【27】。

25 综上所述，可知LTP既是PTSD重要的发生机制，又是学习和记忆的细胞学基础，并且受铝暴露、Ca2+浓度、运动等多方面因素的影响，因此研究影响LTP的因素可为解决PTSD的治疗方案提供线索，为其深入研究提供证据。

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