抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用 黑龙江中医药大学 博学社 主讲：王海

Presentation on theme: "抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用 黑龙江中医药大学 博学社 主讲：王海"— Presentation transcript:

1 抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用 黑龙江中医药大学 博学社 主讲：王海
抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用 黑龙江中医药大学 博学社 主讲：王海

2 前 言

3 动脉粥样硬化血栓病 —世界上首位死亡原因*
动脉硬化血栓病 (血管性疾病) 感染性疾病 Slide 1 Worldwide, the incidence of cardiovascular disease is increasing, especially in developing countries. In one recent report, ischemic heart disease and cerebrovascular disease were the leading causes of death in a survey of eight major world regions: established market economies; formerly socialist economies of Europe; India; China; other Asia and Islands; sub-Saharan Africa; Latin America and the Caribbean; and middle eastern crescent.1 Of the estimated 50,467,000 people worldwide who died in 1990, the leading cause of death was atherothrombosis at 28%. Infectious diseases caused 18% of deaths globally, followed by pulmonary disease at 14%, cancer at 12%, violent deaths at 11%, and AIDS totaling 6%. 1. Murray CJL, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349: 肺部疾病 癌症 暴力死亡 爱滋病 2 4 6 8 10 12 14 16 死亡数 (x106) *世界8个发达和发展中地区 Murray et al. Lancet 1997;349: 1

4 动脉粥样硬化血栓形成 —具共同病理基础的进展性过程
不稳定性 心绞痛 斑块破溃/ 裂隙和血栓形成 }ACS 心肌梗死 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 缺血性中风/TIA 危重的 下肢缺血 临床无症状 Slide 3 Atherothrombosis: a Generalized and Progressive Process Atherothrombosis is the common underlying disease process for MI, ischemia and vascular death. ACS are classic examples of atherothrombosis (plaque rupture and thrombus formation). ACS (in common with ischemic stroke and critical leg ischemia) are typically caused by rupture or erosion of an atherosclerotic plaque followed by formation of a platelet-rich thrombus. Atherosclerosis is an ongoing process affecting mainly large and medium-sized arteries, which can begin in childhood and progress throughout a person’s lifetime. Stable atherosclerotic plaques may encroach on the lumen of the artery and cause chronic ischemia, resulting in (stable) angina pectoris or intermittent claudication, depending on the vascular bed affected. Unstable atherosclerotic plaques may rupture, leading to the formation of a platelet-rich thrombus that partially or completely occludes the artery and causes acute ischemic symptoms. 稳定性心绞痛 间歇性跛行 心血管死亡 年龄增长

5 动脉粥样硬化与血栓形成 脂质池 巨噬细胞 内部 张力 外部切变力 裂隙 大裂隙 小裂隙 阻塞性血栓(如 IS/MI) 动脉粥样硬化斑块
斑块破裂 血栓 Slide 4 Pathophysiology of ACS Various factors affect the risk that an atherosclerotic plaque will rupture, including the tensile strength of the fibrous cap and the shear stresses to which it is subjected. Unstable plaques at high risk of rupture typically have a large lipid core, a thin cap and contain large numbers of macrophages but relatively few smooth muscle cells. Rupture or fissure of the plaque exposes the thrombogenic core of the lesion and leads to adhesion and aggregation of platelets and thrombus formation. A large fissure typically results in the formation of a large thrombus that completely occludes the coronary artery, causing acute MI, characterized by persistent ST-segment elevation and subsequent development of new Q-waves on the electrocardiogram (ECG). A smaller fissure may result in a mural thrombus that partially or transiently occludes the artery, causing acute myocardial ischemia without persistent ST-segment elevation. The clinical diagnosis is unstable angina, or if there is biochemical evidence of myocardial damage, non-Q-wave MI. ACS is a classic example of atherothrombosis (plaque rupture and thrombus formation). 附壁血栓(如TIA/UA) Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46 References Fuster V, Badimon L, Badimon JJ et al. N Engl J Med 1992;326:310–318. Davies MJ. Circulation 1990;82(Suppl 3):II38–46.

6 动脉粥样硬化血栓形成和微循环 斑块破裂 栓子形成 微血管阻塞 冠脉微栓塞 脑血管微栓塞
Through the development of new imaging modalities and specific therapeutics that serve as probes, microvascular obstruction, owing to embolization, has become increasingly recognized as an important sequelae of atherosclerotic and atherothrombotic vascular disease.1 Thrombus formation on an atherosclerotic plaque is a dynamic process in which platelets aggregate but also spontaneously disaggregate, leading to embolization of platelet aggregates from an evolving thrombus, which can lead to inflammation or microvascular obstruction.2 Additionally, particulate matter may also shed from the ruptured atherosclerotic lesion.2 Altogether, the release of microemboli, which occurs while a plaque is active and can last for hours, days or weeks, leads to microvascular obstruction in the myocardium, brain or peripheral tissues, resulting for example in cardiac insufficiency or vascular dementia.2 冠脉微栓塞 斑块破裂 栓子形成 微血管阻塞 脑血管微栓塞 Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 570–80, and Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71. References: 1. Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 570–80. 2. Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6.

7 动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现 一过性缺血发作 缺血性中风 缺血性猝死 心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死 间歇性跛行
急性肢体缺血, 静息痛, 坏疽, 坏死 幻灯片3 这张幻灯片说明了动脉粥样硬化血栓形成在全身不同器官的不同临床表现。在脑血管，它引起一过性脑缺血发作或缺血性中风；冠状动脉粥样硬化血栓形成可以引起稳定性或不稳定性心绞痛、Q波或非Q波心梗甚至心源性猝死；在外周动脉，动脉粥样硬化基础上的血栓形成可以引起间歇性跛行（行走时患肢发生严重的疼痛，休息时缓解）、缺血性坏死甚至截肢。

8 血栓形成有三个主要因素： 血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱） 血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成） 血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）

9 血栓形成 动脉粥样硬化斑块及其表面损伤 血管内膜下基底胶原纤维暴露 血小板黏附、聚集、释放反应 激活凝血系统 血栓形成

10 一、抗血小板药物进展

11 日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用
抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。

12 （一）血小板在血栓形成中的作用： 第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集
1、 血小板聚集 第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集 第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块 血栓

13 2、血栓形成 粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂 血管内皮损伤 激活血小板 血栓形成

14 已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块破裂，使血管损伤，
激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上， 同时血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓。 血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成。

15 血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体
血管内皮损伤 激活 凝血酶系统 血小板 内源性 5-HT 多巴胺 肾上腺素 内源性 ADP释放 血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib） 血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体 血小板膜磷脂 VWF 磷脂酶 粘附于内皮下胶原纤维 阿司匹林 （–） 花生四烯酸 潘生丁 培达 （–） IIb/IIIa （–） 阿司匹林 （–） 纤维蛋白原 血管收缩 TXA2 血小板聚集 力抗栓 血栓形成

16 （二）抗血小板药物 血栓素 A2 抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 乙酰水杨酸 (ASA) 潘生丁 西洛他唑
ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得） 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等 目前的抗血小板药物包括： 血栓素 A2 抑制剂 乙酰水杨酸 (ASA) 磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂 胃肠外用药l: 阿昔单抗、eptifibatide, tirofiban 口服GPIIb/IIIa阻滞剂 (lotrafiban, orbofiban, sibrafiban, xemilofiban) 已经在大规模临床试验中进行了研究，但没能显示疗效优于ASA. ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷 噻氯匹定

17 1、血栓素 A2 抑制剂

18 阿司匹林 (Aspirin) 药理作用： 抑制血小板的第二相聚集。 用法：阿斯匹林：50mg~300mg q.d.
1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。 用法：阿斯匹林：50mg~300mg q.d.

19 2、磷酸二酯酶抑制剂

20 （1）双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁
药理作用： 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性 PGI2而起作用。 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚 集。 高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反 应。 用法：25—100g Tid

21 （2）培达（西洛他唑） 抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚 药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；
比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用

22 能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用
减少冠脉介入治疗后的再狭窄率 使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张 增加末梢动脉的血流量 用法：50mg Bid

23 3、ADP-受体拮抗剂

24 ① ADP诱导——血小板膜上GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋白结合部位的暴露——结合↓ ——血小板聚集↓
（1）、噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得 力抗栓) 药理作用： ① ADP诱导——血小板膜上GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋白结合部位的暴露——结合↓ ——血小板聚集↓ （一）

25 ADP介导 ②血小板诱导剂（凝血酶活化因子） 纤 （—） 维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合 ——血小板 聚集

26 ③降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力——血小板聚集
ADP亚型受体介导 (抑制) ④ ADP 腺苷环化酶（AC） cAMP 血小板聚集 用法：力抗栓 Bid

27 （2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）
噻吩吡啶类化合物 , 结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。 药理作用： 1.抑制ADP受体——纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 ——血小板聚集 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 3. 减少有功能的ADP受体的数量——对激活的 AC抑制作用——CAMP ——血小板聚集

28 血小板激活通道 ADP 纤维蛋白原 血小板激活 TxA2 血小板 凝血酶 纤维蛋白结合位点 幻灯片9
血小板上含有许多激活介质的受体，如血栓素A2、凝血酶原、ADP及其他等。这些介质通过许多内在反应激活血小板，其最终反应为激活纤维蛋白原结合位点，也就是糖蛋白Ⅱb/IIIa受体。通过激活糖蛋白Ⅱb/IIIa受体与纤维蛋白原结合并最终引起血小板的聚集和血栓形成。 血小板激活

29 波立维阻断ADP受体 ADP 波立维 波立维 ADP 血小板 纤维蛋白原 纤维蛋白原结合位点 纤维蛋白原结合减少
幻灯片12 氯吡格雷是一种新型的ADP受体拮抗剂，可阻断引起血小板激活和聚集的ADP通道。氯吡格雷的活性代谢产物与血小板上的低亲和力的ADP受体结合，从而抑制ADP与其结合。氯吡格雷能不可逆地阻断大部分ADP受体（75%）。因为血小板不能合成新的ADP受体，所以氯吡格雷的阻断作用可存在于整个血小板的生命周期（大约10天）。 通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程

30 波立维的药理学 吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢: 快速肝脏代谢
半衰期: 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为7–10 天) 排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便 标准剂量: 75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果 Clopidogrel undergoes rapid absorption after oral administration. Absorption is not affected by food or antacid consumption. The clopidogrel molecule needs to undergo extensive hepatic metabolism in order to be converted to an active metabolite (which is unstable and with a very short half-life). The pharmacokinetics of clopidogrel have been characterized by SR26334, the main but inactive metabolite in the plasma. The elimination half-life of SR26334 is approximately 8 hours but has an irreversible effect on platelets with a lifespan of approximately 7–10 days. After 5 days, 50% of the dose is eliminated in urine and 46% in the feces. The use of loading doses of clopidogrel significantly reduces the time required to achieve maximal inhibition of platelet aggregation in healthy volunteers and hastens platelet inhibition after coronary stent implantation. A 300 mg dose of clopidogrel provided significantly greater inhibition of ADP-induced platelet aggregation on the first day of treatment than either ticlopidine 500 mg/day or clopidogrel 75 mg/day. 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77. Reference: 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.

31 波立维的药理学 波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用;
在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持 当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意 No significant age and gender effects were noted during early clinical trials. There were no significant differences in platelet aggregation and bleeding time in elderly patients compared with young, healthy volunteers. After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day, plasma levels of the main circulating metabolite were lower in patients with severe renal impairment (creatinine clearance from 5 to 15 ml/min) compared with subjects with moderate renal impairment (creatinine clearance from 30 to 60 ml/min) or healthy subjects. Concomitant use of cardiovascular drugs, such as atenolol, nifedipine, and digoxin, with clopidogrel was well tolerated and did not affect therapeutic activities of the respective agents. The pharmacodynamic activity of clopidogrel was not influenced by the co-administration of phenobarbital or cimetidine. Clopidogrel did not alter theophylline pharmacokinetics, and there was no significant interaction with estrogen. However, care should be exercised when clopidogrel is used in combination with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), warfarin, or heparin. 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77. References: 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.

32 氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量 血小板聚集 平均I抑制 % 安慰剂 氯吡格雷 噻氯匹定 第7天 第28天 10 mg 25 mg
60 血小板聚集 50 40 30 平均I抑制 % 20 10 N=20 N=20 N=20 N=20 N=21 N=19 N=30 N=24 N=21 N=19 N=11 N=17 N=22 N=20 -10 -20 10 mg 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 250 mg b.i.d. 安慰剂 氯吡格雷 噻氯匹定 第7天 第28天

33 负荷量氯吡格雷在3Ｈ内提供快速和全部抗血小板效果1
健康志愿者 100 * * 80 * * * 60 * 40 氯吡格雷 平均抑制 (%) 75 mg 20 氯吡格雷 300 mg A loading dose of clopidogrel provides rapid and full effect by 3 hours and was very well tolerated. A study of healthy volunteers demonstrated that the rapid inhibition of platelet aggregation was achieved with a 300 mg dose of clopidogrel alone. The full antiplatelet affect (ADP platelet inhibition between 60–80%) was achieved within 3 hours and a significant effect was seen within the first 1.5 hours.* *At 24 hours, both groups received a second dose of 75 mg -20 (n = 20/组) 1.5 3 6 24 27 48 时间 (小时) 与氯吡格雷 75 mg比较，*p < 0.002 1. Data on file, Sanofi-Synthélabo, 1999, internal report PDY 3494. Reference: 1. Data on file, Sanofi-Synthélabo 1999, internal report PDY 3494.

34 4、 血小板纤维蛋白受体拮抗体 血小板 粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF） 血小板 桥联作用
诱导剂 血小板 激 活 血小板膜暴露纤维蛋白原受体 GPIIb/IIIa 血小板聚集

35 Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro）
（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体 Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro） 重组鼠—人嵌合抗体， 药理作用： 特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集， 延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵 塞时间。 对心率、血压及血小板没有明显影响。 可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要 再次血管再通手术发生率。

36 （2）RGD多肽 粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有精氨酸—甘氨酸—门冬氨酸（RGD）三肽序列。
血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体含有与RDG三肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa的结合 ，使血小板聚集减少。

37 （3）Integrelin 环状7肽，与血小板GPⅡb/Ⅲa的有特异性结合，抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa，从而抑制血小板聚集反应。 特点：
1.生物半衰期短（约10分）停药后作用消失快 2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少 患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。

38 （4）Eptifibatide 选择性地抑制GPIIb/IIIa受体 半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4小时消失

39 （5）Tirofiban（非肽类） 分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构， 无免疫原性，
静脉用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系。

40 （6） Lamifiban 合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体 拮抗剂，半衰期约4小时

41 抗血小板药物分类及作用的优缺点 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶 （PDE） 花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2）
损伤 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶 （PDE） 花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2） 噻氯匹啶（3） ATP CAMP ’AMP TXA2 腺苷酸环化酶 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP （+） GPⅡb/Ⅲa 激活 噻氯匹啶、 lloprost 抗凝血酶 GPⅡb/Ⅲa 抑制剂（Abcixmab)（4） 血小板聚集 血栓形成

42 常用几种抗血小板药物作用优缺点 阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑 抑制环氧化酶活性 抑制ADP诱导的 抑制磷酸二酯酶活性，
阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑 抑制环氧化酶活性 抑制ADP诱导的 抑制磷酸二酯酶活性， 血小板聚集能 使cAMP ，强力抑制血 TXA2 6GPF 激活腺苷酸环化酶 小板聚集，明确的血管 扩张作用，平滑肌细胞增 殖抑制作用 唯一证实能降低心脑 许多实验证实其 疗效优于ASA 血管病发生率和死亡率 疗效优于ASA 应用前景广泛的首选抗 阿司匹林不能耐受 周围血管病首选 时的选用药物 有消炎作用 激活纤溶活性，Fg 降TG 胃肠道反应，出血 中性粒细胞，血小板 头痛，心悸 血小板药，也是基础药

43 结论 所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗 广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件: 急性脑卒中和急性心肌梗死 (MI)
先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死 冠状动脉疾病 (如不稳定性心绞痛、心衰) 外周动脉疾病 (如间歇跛行) 栓塞高危 (如房颤) 其他高度危险因素 (如糖尿病)1 This most recent collaboration confirmed the conclusions of the original Antiplatelet Trialists’ Collaboration and, in addition, showed that ASA, or other antiplatelet drugs, reduce serious vascular events in those with intermittent claudication, stable angina and atrial fibrillation (if oral anticoagulants are unsuitable). In addition, the dosage of ASA was analyzed. Low-dose ASA was found to be as effective as higher doses for long-term treatment, and should be considered routinely for all patients at risk. 1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71– Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 970– Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 1406–32. Reference: 1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86.

44 结论 长期使用低剂量阿司匹林 (75–150 mg /天) 与较高剂量的阿司匹林一样有效1
ADP受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2 在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 (如氯吡格雷* 或一种 GPIIb/IIa 拮抗剂)带来额外的更多获益1 As a result of these analyses, the authors were able to add to current knowledge of antiplatelet therapy. They were able to conclude that where patients have a contraindication to ASA, the ADP-receptor antagonist clopidogrel is an appropriate alternative, and that in certain clinical circumstances, the addition of a second antiplatelet drug to ASA may produce additional benefits. They do, however, note that more research into this strategy is needed.1,2 It is important to note that the CURE trial publication was outside the time window of this meta-analysis, and we now know that clopidogrel plus ASA produces a 20% relative risk reduction in ischemic events* with long-term† use.3 *Cardiovascular death, MI and stroke †Up to 12 months 1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71– Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994; 308: 81– The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502. References: 1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86. 2. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994; 308: 81–106. 3. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502

45 二、 抗凝药物进展

46 （一）凝血酶间接抑制剂 1、肝素Heparin 改变抗凝血酶III的构造 抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa 抑制凝血酶的生成和活性
用法：500u或70u/kg，使APTT维持在正常值 倍

47 2、低分子肝素（ LMWH) （Low molecular weight haparins)
抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成 抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少 不必检测APTT

48 药 物 速避凝（速避林） 优点：1、从普通肝素中提取的精华成分，含 钙盐，首先应用于临床并获得临床 疗效验证
药 物 速避凝（速避林） 优点：1、从普通肝素中提取的精华成分，含 钙盐，首先应用于临床并获得临床 疗效验证 2、平均分子量4500道尔顿，窄谱 3、心功能不全时须限钠，对MI、UA (unstable angina)时钙盐有利

49 用法：0.1/10kg/次 ，Bid 或0.4ml/次，Bid
4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此速避凝更有利 5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈 6、不含防腐剂 7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2 ：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性 用法：0.1/10kg/次 ，Bid 或0.4ml/次，Bid

50 法安明 1985年在德国被批准使用作为全球第一个用于临床的低分子肝素
优点：1、独特的提纯工艺 2、最高的抗Xa因子活性，适宜的抗 Iia因子活性 3、最高的美国药典效价 4、最接近WHO推荐的抗Xa/IIa比 值 5、出血发生率低，疗效与安全性兼顾 用法：12u/kg/次， Bid

51 克 赛

52 低分子肝素比较 速避凝 法安明 克赛 特点 生产厂家 赛诺菲公司 法玛西亚 普强 罗纳普朗克-乐安 分子量愈大作用愈与肝素相似副作用愈小
钙质局部注射对皮肤无刺激 半衰期愈长,作用维持时间愈长 开发研究 首先研究开发 模仿速避凝 平均分 子量 4500 5000 抗Xa/IIa比较 3.2：1 2.0：1 2.7：1 盐的性质 钙盐 钠盐 血浆抗Xa活 性半衰期 分 FDA批准 中国卫生部批准 有

53 （二）凝血酶直接抑制剂 1、水蛭素 凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合形成复和物，使凝血酶失活。 用法：首剂0.1mg/kg，以后每小时

54 2、Argatrobam 合成的凝血酶抑制剂，具有抗血栓和纤溶活性再哟用，阻止血栓形成

55 3、抗凝血酶III 是一种丝氨酸蛋白酶的抑制剂，抑制以丝氨酸为活性中心的凝血因子、纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、抑制凝血酶诱导的血小板聚集

56 4、维生素K拮抗剂 凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化,华法林阻碍VitK代谢，使VitK缺乏，显著减少上述四种凝血因子的合成。 用法：5mg/d，连续5天，以后每天1-15mg/d,一凝血酶原时间延长 倍为维持量 1mg/d,连续5天后逐渐加量，使凝血酶原时间延长 倍为维持量。 不良反应：出血、皮肤坏死 长期应用于心房颤动的病人

57 谢谢！